專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途，具體地涉及由丹參總酚酸和黃芪總皂苷組成的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療或預(yù)防急、慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參總酚酸是從丹參中提取獲得的，為丹參的有效成分。丹參酚酸B具有改善血液流變性的作用孫莉莎，吳航宇，徐江平，等.丹酚酸B對(duì)家兔血液流變性的影響。微循環(huán)學(xué)雜志，2003，13(1)19～20。陳永紅等研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸B對(duì)腦缺血再灌注腦損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與減輕脂質(zhì)過(guò)氧化、促進(jìn)自由基的清除以及改善能量代謝有關(guān)CHEN Yong-Hong，DU Guan-Hua，ZHANG Jun-Tian.Salvianolic acid B protects brain against injuries caused byischemia-reperfusion in rats.ACTA PHARMACOLOGICA SINICA，2000，21(5)463-466。郭利平認(rèn)為丹參酚酸B可通過(guò)保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮其抗心肌缺血損傷的作用郭利平，高秀梅，張萌，等.丹酚酸B預(yù)處理的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞延遲保護(hù)作用研究。天津中醫(yī)，2002，19(1)41。
黃芪總皂苷是從中藥黃芪中提取獲得的活性成分，文獻(xiàn)報(bào)道黃芪甲苷對(duì)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用與拮抗鈣通道有關(guān)Li ZP，Gao Q.Effects ofastragaloside IV on myocardial calciumtransport and cardiac function in ischemic rats.Acta Pharmacol Sin.2002；23(10)898-904，同時(shí)黃芪甲苷對(duì)大鼠局部腦缺血損傷也有顯著的保護(hù)作用Luo Y，Qin Z，Hong Z，et al.Astragaloside IV protects against ischemic brain injury in a murine model of transient focalischemia.Neurosci Lett.2004，17；363(3)218-23.。
本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了一種由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成的藥物組合物，并提出了其在制備治療或預(yù)防急、慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用；該藥物組合物在用于制備治療和預(yù)防急、慢性腎功能衰竭時(shí)具有協(xié)同作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成的組合物，其中丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物的比例為1∶9～9∶1，優(yōu)選為1∶4～4∶1；組合物中丹參總酚酸和黃芪總皂苷含量均大于等于50％小于100％。丹參總酚酸中丹參酚酸B含量大于等于50％小于100％。黃芪總皂苷中黃芪甲苷含量大于等于20％小于100％。丹參總酚酸還可以以金屬鹽的形式存在，優(yōu)選為鈉鹽。
本發(fā)明提供了由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成的藥物組合物在制備治療或預(yù)防急、慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了該藥物組合物在制備治療或預(yù)防急性腎衰竭的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了該藥物組合物在制備治療或預(yù)防慢性腎衰竭的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的藥物組合物在用于急慢性腎衰時(shí)，其使用劑量范圍是100mg～1000mg/天，優(yōu)選100～500mg/天。
本發(fā)明提供的藥物組合物，以制劑形式存在時(shí)，其有效成分的含量為100～500mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物可以根據(jù)制劑需要，加入相應(yīng)輔料，以注射劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、糖漿等形式存在，優(yōu)選為凍干粉針。本發(fā)明提供的各種劑型均可以采用藥學(xué)常規(guī)方法制備而成。
本發(fā)明人進(jìn)行了下列試驗(yàn)來(lái)證實(shí)由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成的藥物組合物在制備治療或預(yù)防急、慢性腎衰竭的藥物中的作用，組合物中丹參總酚酸和黃芪總皂苷在治療或預(yù)防急、慢性腎衰竭時(shí)具有協(xié)同作用。
具體實(shí)施例方式制備例1黃芪總皂苷提取物、丹參總酚酸提取物的制備取黃芪的干燥根50kg粉碎，過(guò)20目篩，加10倍水回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液過(guò)濾，濾液加到已經(jīng)前處理的DM-130大孔樹(shù)脂，上樣完畢后，用蒸餾水洗至流出液無(wú)色，再用0.1％NaOH洗滌5個(gè)柱體積，然后用30％乙醇洗滌8個(gè)柱體積，80％乙醇洗脫，收集洗脫液至流出液無(wú)色為止，回收乙醇后加水溶解，水溶液用水飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，用2％NaOH溶液洗滌2次，再用水洗滌2次，回收正丁醇后干燥，得黃芪總皂苷提取物，經(jīng)HPLC檢測(cè)，黃芪總皂苷含量為81.2％。
丹參藥材5kg粉碎，過(guò)20目篩，加0.1mol/L鹽酸溶液至液面浸泡過(guò)夜后，將藥材連同浸泡液一起裝柱，以8～16倍量酸水(用鹽酸調(diào)至pH＝2)滲漉；合并滲漉液上大孔樹(shù)脂柱(提取液與樹(shù)脂的體積比3∶1)，用去離子水洗脫3-5柱體積，再用30％的乙醇溶液洗脫5個(gè)柱體積，收集洗脫液，調(diào)節(jié)pH值為2-5，濃縮乙醇，凍干，得丹參酚酸提取物，經(jīng)HPLC檢測(cè)，丹參酚酸含量為80.4％。
制備例2制備由黃芪總皂苷和丹參總酚酸組成的凍干粉針在潔凈條件下，取丹參總酚酸10g，黃芪總皂苷40g溶于1000ml注射用水，加入適量賦型劑，攪拌溶解，超濾，得到無(wú)熱源的澄清液，按凍干粉針工藝凍干，制成每支含丹參酚酸10mg和黃芪總皂苷40mg的凍干粉針。
制備例3制備由黃芪總皂苷和丹參總酚酸組成的凍干粉針在潔凈條件下，取丹參總酚酸40g，黃芪總皂苷10g溶于1000ml注射用水，加入適量賦型劑，攪拌溶解，超濾，得到無(wú)熱源的澄清液，按凍干粉針工藝凍干，制成每支含丹參酚酸40mg和黃芪總皂苷10mg的凍干粉針。
制備例4制備由黃芪總皂苷和丹參總酚酸組成的凍干粉針在潔凈條件下，取丹參酚酸25g，黃芪總皂苷25g溶于1000ml注射用水，加入適量賦型劑，攪拌溶解，超濾，得到無(wú)熱源的澄清液，按凍干粉針工藝凍干，制成每支含丹參酚酸25mg和黃芪總皂苷25mg的凍干粉針。
試驗(yàn)例1不同配比、不同劑量藥物組合物對(duì)大鼠急性腎衰的影響(1)材料丹參總酚酸、黃芪總皂苷按制備例1制備，組合物按要求配制。
氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重180g～220g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字200106005號(hào)。
(2)方法與結(jié)果將大鼠置于代謝籠中，禁水24h，取體重減輕、脫水的大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(生理鹽水)，模型對(duì)照組(生理鹽水)，組合物A丹參總酚酸(10mg/kg)+黃芪總皂苷(0mg/kg)，組合物B丹參總酚酸(9mg/kg)+黃芪總皂苷(1mg/kg)，組合物C丹參總酚酸(8mg/kg)+黃芪總皂苷(2mg/kg)，組合物D丹參總酚酸(5mg/kg)+黃芪總皂苷(5mg/kg)，組合物E丹參總酚酸(2mg/kg)+黃芪總皂苷(8mg/kg)，組合物F丹參總酚酸(1mg/kg)+黃芪總皂苷(9mg/kg)，組合物G丹參總酚酸(0mg/kg)+黃芪總皂苷(10mg/kg)，組合物H丹參總酚酸(25mg/kg)+黃芪總皂苷(25mg/kg)，組合物I丹參總酚酸(50mg/kg)+黃芪總皂苷(50mg/kg)，每組10只，除正常對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物均后肢肌注50％的甘油10ml/kg，48h即可造成急性腎衰模型，隨后連續(xù)尾靜脈給藥5天，大鼠眼眶采血，分離血清，測(cè)定尿素氮、肌酐。
數(shù)據(jù)用x±SD表示，以組間F檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果如表1所示，肌注甘油48小時(shí)后，大鼠腎功能明顯衰竭，血清肌酐和尿素氮水平顯著升高。不同配比、不同劑量的藥物組合物對(duì)大鼠急性腎衰均具有顯著的保護(hù)作用(P＜0.05或P＜0.01)。組合物C、D、E與組合物A或G比較均有顯著性差異(P＜0.05)，提示組合物中丹參總酚酸和黃芪總皂苷具有協(xié)同作用。
表1不同配比、不同劑量藥物組合物對(duì)大鼠急性腎衰的影響

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。與組合物A組比較#P＜0.05；與組合物G組比較ΔP＜0.05試驗(yàn)例2不同配比、不同劑量藥物組合物對(duì)大鼠慢性腎衰的影響(1)材料丹參總酚酸、黃芪總皂苷按制備例1制備，組合物按比例配制。
氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重180g～220g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字200106005號(hào)。
(2)方法與結(jié)果將大鼠置于代謝籠中，隨機(jī)分為正常對(duì)照組(生理鹽水)，模型對(duì)照組(生理鹽水)，組合物A丹參總酚酸(10mg/kg)+黃芪總皂苷(0mg/kg)，組合物B丹參總酚酸(9mg/kg)+黃芪總皂苷(1mg/kg)，組合物C丹參總酚酸(8mg/kg)+黃芪總皂苷(2mg/kg)，組合物D丹參總酚酸(5mg/kg)+黃芪總皂苷(5mg/kg)，組合物E丹參總酚酸(2mg/kg)+黃芪總皂苷(8mg/kg)，組合物F丹參總酚酸(1mg/kg)+黃芪總皂苷(9mg/kg)，組合物G丹參總酚酸(0mg/kg)+黃芪總皂苷(10mg/kg)，組合物H丹參總酚酸(25mg/kg)+黃芪總皂苷(25mg/kg)，組合物I丹參總酚酸(50mg/kg)+黃芪總皂苷(50mg/kg)，每組10只，正常飼養(yǎng)2d后，除正常對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物均一次性腹腔注射腺嘌呤150mg/kg，7d后制備成穩(wěn)定的慢性腎衰模型。隨后連續(xù)尾靜脈給藥14天，大鼠眼眶采血，分離血清，測(cè)定尿素氮、肌酐。
數(shù)據(jù)用x±SD表示，以組間F檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果如表2所示，大鼠腹腔注射腺嘌呤7d后，大鼠腎功能明顯衰竭，血清肌酐和尿素氮水平顯著升高。不同配比、不同劑量的藥物組合物對(duì)大鼠急性腎衰均具有顯著的保護(hù)作用(P＜0.05或P＜0.01)。組合物C、D、E與組合物A或G比較均有顯著性差異(P＜0.05)，提示組合物中丹參總酚酸和黃芪總皂苷具有協(xié)同作用。
表2不同配比、不同劑量藥物組合物對(duì)大鼠慢性腎衰的影響

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。與組合物A組比較#P＜0.05；與組合物G組比較ΔP＜0.0權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成，其重量比為1∶9～9∶1；提取物中100％＞丹參總酚酸含量、黃芪總皂苷含量均≥50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其優(yōu)選重量比為1∶4～4∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，丹參總酚酸中100％＞丹參酚酸B含量≥50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，黃芪總皂苷中100％＞黃芪甲苷含量≥20％。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的組合物在制備治療或預(yù)防急性腎衰的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-4任一所述的組合物在制備治療或預(yù)防慢性腎衰的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-4任一所述的組合物在制備治療或預(yù)防急慢性腎衰時(shí)，其使用劑量范圍是100mg～1000mg/天。
8.權(quán)利要求1-4任一所述的組合物在制備治療或預(yù)防急慢性腎衰時(shí)，其使用劑量范圍優(yōu)選100～500mg/天。
9.權(quán)利要求1-4任一所述的組合物，以制劑形式存在時(shí)，其有效成分的含量為100～500mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由丹參總酚酸提取物和黃芪總皂苷提取物組成的藥物組合物，其重量比為1∶9～9∶1；提取物中100％＞丹參總酚酸含量、黃芪總皂苷含量均≥50％。本發(fā)明提供了該組合物在制備治療或預(yù)防急性腎衰的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1919254SQ20051004442
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者田京偉, 張達(dá)磊, 李桂生 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司