專利名稱：新魚腥草素鈉和黃芩苷的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽及黃芩苷制成的用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物，及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)魚腥草為三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb的帶根全草，味辛、性涼，具有清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋等功效，用于肺癰吐膿，痰熱喘咳，熱淋，癰腫瘡毒。新魚腥草素鈉(Sodium New Houttuyfonat)是從魚腥草全草中提取的一種醛類單一有效成分的化學(xué)合成物，化學(xué)名為亞硫酸氫鈉十二酰乙醛，具有抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、促進(jìn)免疫、提高機(jī)體免疫功能的作用；對肺炎雙球菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及孢子絲菌等有明顯抑制作用，可提高機(jī)體免疫力增強(qiáng)患者白細(xì)胞的吞噬功能，提高血清備解素水平，提高機(jī)體非特異性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宮頸炎等婦科各類炎癥，并可用于上呼吸道感染，慢性支氣管肺炎、病毒性肺炎等呼吸系統(tǒng)感染。同時，新魚腥草素鈉具有很好的安全性，無明顯的毒副作用或過敏反應(yīng)，是魚腥草素鈉的替代產(chǎn)品。新魚腥草素鈉結(jié)構(gòu)式如下圖所示，其中Na可替換為任一藥學(xué)上可接受的鹽。
新魚腥草素鈉結(jié)構(gòu)式黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，性苦、寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，用于濕溫、暑溫胸悶嘔惡，肺熱咳嗽，高熱煩渴等癥。黃芩苷為黃芩中提取的有效活性成分，為β-D-葡萄糖酸-5，6-二羥基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃-7，已收載入國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第10冊239頁(國家藥典委員會編)，其中規(guī)定含黃芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。黃芩苷為抗菌藥，具有抑菌抗炎、清熱解毒、螯合金屬離子、鎮(zhèn)靜、降壓、神經(jīng)保護(hù)作用等藥理作用，主要用于感染、肺炎、肝炎、高血壓等疾病。目前黃芩苷原料國內(nèi)已有5家上市。黃芩苷的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。
黃芩苷結(jié)構(gòu)式大量的藥理和臨床研究表明，新魚腥草素鈉和黃芩苷在抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛等方面有良好的療效。目前用于治療細(xì)菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物雖有不少，但它們大多作用單一，或只有抗菌作用，或只有抗病毒作用。所以需要有一種同時具有抗菌、抗病毒感染、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物，其有效成分含量高，顯效快，毒副作用小。而新魚腥草素鈉和黃芩苷配伍正具備以上特點(diǎn)。而且，利用新魚腥草素鈉與黃芩苷的相互作用，配伍組方，用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛等方面的藥物，尚未見報道。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物及其制備方法和用途，其特征在于它是由新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽和黃芩苷制成的，其重量比為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽1～20份、黃芩苷30～500份；優(yōu)選為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽2～8份、黃芩苷60～250份；最優(yōu)為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽4份、黃芩苷125份。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發(fā)明藥物組分的用量是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在上述重量份范圍內(nèi)都具有較好療效。
上文所述的新魚腥草素藥學(xué)上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽等，優(yōu)選為鈉鹽。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于制備治療抗菌、抗病毒感染、抗炎以及解熱鎮(zhèn)痛等方面疾病的藥物。本發(fā)明藥物組合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳化痰、解熱、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。主要用于急、慢性肝炎，上呼吸道感染、支氣管肺炎、病毒性肺炎、發(fā)熱等疾病。
該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等；還可以將其制成滴眼劑。本組合物的優(yōu)選的形式是注射劑或口服制劑。
本發(fā)明的藥物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入吐溫-80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明經(jīng)過藥理學(xué)研究和藥效動物實(shí)驗研究結(jié)果證明，由新魚腥草素鈉與黃芩苷為主要成分制成的藥物，可以降低體外抑菌的最小抑菌濃度，對被細(xì)菌感染的小鼠有明顯的保護(hù)作用，對由松節(jié)油所致的耳腫脹的小鼠有明顯的抗炎作用，對病毒感染小鼠引起的肺炎有明顯的抑制作用，還可以對菌苗引起的家兔體溫升高有明顯的抑制作用。本發(fā)明實(shí)驗研究結(jié)果證明，新魚腥草素鈉與黃芩苷合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)。
本發(fā)明組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)提供了一種用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物及其制備方法和用途，滿足了臨床急需；(2)對本發(fā)明組合物各配比進(jìn)行了藥效學(xué)研究，得出了本發(fā)明組合物的最優(yōu)配比；(3)對新魚腥草素鈉和黃芩苷的相互作用和配伍組方進(jìn)行了藥理學(xué)研究，證明兩藥協(xié)同增效，療效顯著，明顯優(yōu)于單用新魚腥草素鈉或黃芩苷；(4)進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗證明本發(fā)明藥物組合物注射液各項指標(biāo)均比較穩(wěn)定，保證了臨床用藥的安全。
(5)新魚腥草素鈉和黃芩苷結(jié)構(gòu)明確、療效確切，以新魚腥草素鈉和黃芩苷直接投料，制備工藝簡單，避免了提取時造成的藥物損失和由于原藥材質(zhì)量差異造成的不同產(chǎn)品質(zhì)量差異較大的缺點(diǎn)，使藥品純度更高，雜質(zhì)少，安全性更高，且不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定；(6)新魚腥草素鈉和黃芩苷療效確切，且減小了相對用藥劑量，具有廣泛的應(yīng)用前景。
以下通過實(shí)驗例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些實(shí)驗例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)實(shí)驗，新魚腥草素鈉和黃芩苷的組合物以下簡稱新魚黃組合物。
實(shí)驗例1 新魚黃組合物合并用藥藥效研究供試品陰性對照組氯化鈉注射液，自制；陽性對照組左氧氟沙星注射液，自制；新魚腥草素鈉組新魚腥草素鈉注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；新魚黃組合物注射液(不同劑量配比)組9組(魚+黃＝4mg+125mg；魚+黃＝4mg+250mg；魚+黃＝4mg+500mg；魚+黃＝8mg+125mg；魚+黃＝8mg+250mg；魚+黃＝8mg+500mg；魚+黃＝16mg+125mg；魚+黃＝16mg+250mg；魚+黃＝16mg+500mg)，自制。
供試菌種金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、甲型鏈球菌、肺炎雙球菌、青霉菌、黑曲霉、酵母菌。
供試液的制備取陰性對照組、陽性對照組、新魚腥草素鈉組、黃芩苷組、新魚黃組合物注射液(不同劑量配比)組(魚+黃＝4mg+125mg；魚+黃＝4mg+250mg；魚+黃＝4mg+500mg；魚+黃＝8mg+125mg；魚+黃＝8mg+250mg；魚+黃＝8mg+500mg；魚+黃＝16mg+125mg；魚+黃＝16mg+250mg；魚+黃＝16mg+500mg)，分別配制成濃度為8mg/ml的供試液，系列稀釋為4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml的供試液。
菌懸液的制備將上述供試菌種用適宜的斜面活化后，以無菌水制成含菌數(shù)約為108個/ml菌懸液。
最低抑菌濃度(MIC)的測定配制細(xì)菌和霉菌液體培養(yǎng)基，按每管準(zhǔn)確量取8ml，分裝試管，細(xì)菌每個菌種分裝21支，霉菌每個菌種分裝21支，于121.3℃溫?zé)釡缇?0分鐘，然后準(zhǔn)確量取8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml系列濃度的藥物1ml，注入已滅菌的液體培養(yǎng)基中，每一個濃度重復(fù)3次，每一系列接種一種菌，每支試管準(zhǔn)確注入0.1ml菌懸液，細(xì)菌置培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)1～2d，霉菌30℃以下培養(yǎng)3～5d，觀察生長現(xiàn)象。另一系列不接種任何菌種作為空白對照。
最低抑菌濃度，細(xì)菌用OD值表示，霉菌用目視觀察法表示。在550nm波長下用721型分光光度計測定細(xì)菌培養(yǎng)液的OD值，培養(yǎng)液OD值與培養(yǎng)液內(nèi)細(xì)菌繁殖速度成正相關(guān)；培養(yǎng)后的培養(yǎng)物與空白對照在721分光光度計上進(jìn)行比色測定，以二者吸收完全相同，培養(yǎng)基中沒有菌生長的最低濃度作為新魚黃注射液的最低抑菌濃度。觀察霉菌培養(yǎng)物，計算抑菌表面積(dr)確定最低抑菌濃度。結(jié)果見表1。
實(shí)驗結(jié)果新魚黃組合物對各供試菌種的最低抑菌濃度分別與陰性對照組、陽性對照組、新魚腥草素鈉組、黃芩苷組的最低抑菌濃度相比較，前者對每一供試菌種的最低抑菌濃度均明顯小于后面四者的。新魚黃組合物各個劑量配比組都對供試的細(xì)菌和霉菌均有明顯的抑菌作用，對金黃色葡萄球菌的MIC值小于0.125mg/ml，對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌的均為0.125mg/ml，對甲型鏈球菌、肺炎雙球菌的均小于0.125mg/ml，對青霉菌的為1mg/ml，對黑曲霉的為4mg/ml，對酵母菌的為2mg/ml。其中以魚+黃＝8mg+250mg的劑量配比抑菌作用最強(qiáng)。提示新魚腥草素鈉與黃芩苷配伍有協(xié)同增效作用。
表1新魚黃組合物注射液對供試菌的最低抑菌濃度(MIC)
注表中最低抑菌濃度為平均值。
實(shí)驗例2 新魚黃組合物小鼠體內(nèi)抑菌實(shí)驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制；新魚腥草素鈉組新魚腥草素鈉注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；新魚黃組合物注射液(不同劑量配比)組3組(魚+黃＝8mg+125mg；魚+黃＝8mg+250mg；魚+黃＝8mg+500mg)，自制。
受試動物健康小鼠60只，體重23～29g，雌雄兼用，隨機(jī)分為對照組、新魚腥草素鈉組、黃芩苷組、新魚黃組合物注射液組(魚+黃＝8mg+125mg；魚+黃＝8mg+250mg；魚+黃＝8mg+500mg)，共6組，每組10只。
菌液用5％胃膜素稀釋金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌混懸液，含菌量均為1010個/ml。
實(shí)驗方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小時分別腹腔注射氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、黃芩苷注射液、新魚黃組合物注射液(魚+黃＝8mg+125mg；魚+黃＝8mg+250mg；魚+黃＝8mg+500mg)，給藥劑量均為15mg/kg。感染后觀察24小時動物生存數(shù)，判斷藥品保護(hù)作用。結(jié)果見表2。
實(shí)驗結(jié)果金黃色葡萄球菌感染小鼠各治療組中，新魚黃組合物注射液組(不同劑量配比)對感染小鼠的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于新魚腥草素鈉注射液、黃芩苷和對照組。大腸桿菌感染小鼠各治療組的結(jié)果，與金黃色葡萄球菌實(shí)驗組相似。肺炎雙球菌感染小鼠各治療組中，新魚黃組合物注射液組(不同劑量配比)的作用明顯高于其它三組的，尤其是與黃芩苷組相比較，作用差異顯著。其中以魚+黃＝8mg+250mg的劑量配比的作用最強(qiáng)。
表2新魚黃組合物對感染小鼠的保護(hù)作用
*小鼠處于瀕死狀態(tài)而被處死。
實(shí)驗例3 新魚黃組合物對小鼠抗炎實(shí)驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制；新魚腥草素鈉組新魚腥草素鈉注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；新魚黃組合物注射液組魚+黃＝8mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物昆明種小鼠60只，雄性，體重18～22g，隨機(jī)分為6組。
實(shí)驗方法取昆明種小鼠60只，雄性，隨機(jī)分為6組，每組10只，各組小鼠分別腹腔給與對照藥及受試藥。實(shí)驗分為6組，分別給與新魚黃組合物注射液5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg，黃芩苷15mg/kg和新魚腥草素鈉15mg/kg，另設(shè)一組陰性對照給予同體積生理鹽水，間隔12h給藥3次。末次給藥后30min，以松節(jié)油接觸右耳5s，15min后脫頸處死小鼠，用直徑6mm的打孔器將雙耳同等部位切下，稱取左右耳片重量，計算致炎耳片增重。結(jié)果見表3。
實(shí)驗結(jié)果各給藥組都具有明顯的抗炎作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中新魚黃組合物的作用強(qiáng)于單用新魚腥草素鈉或黃芩苷(#P＜0.05)。證明新魚腥草素鈉和黃芩苷配伍有很好的抗炎作用，且與組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為15mg/kg時作用最好。
表3新魚黃組合物對松節(jié)油所致小鼠耳腫脹的作用
注*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組相比；#P＜0.05，與新魚腥草素鈉組或黃芩苷組相比實(shí)驗例4 新魚黃組合物的解熱實(shí)驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制；新魚腥草素鈉組新魚腥草素鈉注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；新魚黃組合物注射液組魚+黃＝8mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物健康大耳白家兔，雌雄兼用，體重2.4～2.8kg。于實(shí)驗前兩天，每天測家兔正常肛門溫度4次，選肛門溫每天波動不超過0.2℃的家兔48只，隨機(jī)分為6組。
致熱源傷寒、副傷寒三聯(lián)菌苗，市購。
實(shí)驗方法實(shí)驗當(dāng)日早晨先測動物的基礎(chǔ)體溫，以0.5ml/kg的傷寒、副傷寒三聯(lián)菌苗給家兔耳靜脈注射致熱，半小時后分別測肛溫，并靜脈注射相應(yīng)的藥物。給藥后每1小時測肛溫一次，共4次，以不同時間所測肛溫與基礎(chǔ)肛溫之差值，為體溫變化的指標(biāo)。結(jié)果見表4。
表4新魚黃組合物對菌苗致熱家兔的解熱作用(x±s；n＝8)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組相比；#P＜0.05，與新魚腥草素鈉組或黃芩苷組相比。
實(shí)驗結(jié)果各給藥組都具有明顯的解熱作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中新魚黃組合物對菌苗引起的家兔體溫升高有明顯的抑制作用，且較單獨(dú)使用新魚腥草素鈉或黃芩苷持續(xù)時間長，用藥4小時后仍有解熱效果。且與組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為15mg/kg時作用最好。
實(shí)驗例5 新魚黃組合物注射劑體內(nèi)抗病毒實(shí)驗供試品感染對照組流感病毒液(FM1)，自制；新魚腥草素鈉組新魚腥草素鈉注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；新魚黃組合物注射液組魚+黃＝8mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物昆明種小鼠70只，雌雄各半，體重14～15g，隨機(jī)分為7組。
實(shí)驗方法取昆明種小鼠70只，雌雄各半，隨機(jī)分為7組，分別為感染對照組、正常對照組、新魚腥草素鈉組、黃芩苷組、新魚黃組合物注射液組(魚+黃＝8mg+250mg)分為低、中、高三個劑量組，每組10只。除正常組外，將小鼠用乙醚輕度麻醉，以15個LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。從感染前一天開始腹腔注射給藥，每天2次，連續(xù)5天，其中感染組與正常對照組給予同體積生理鹽水。第6天稱取小鼠體重后解剖，摘取全肺稱重，逐個計算肺指數(shù)值，并求出肺指數(shù)抑制率。公式肺指數(shù)＝肺重(g)/體重(g)×100，肺指數(shù)抑制率％＝(病毒對照組肺指數(shù)均值-實(shí)驗組肺指數(shù)均值)/病毒對照組肺指數(shù)均值×100％。實(shí)驗結(jié)果見表5。(注肺指數(shù)大，表示肺重量大，肺病變程度嚴(yán)重。)表5新魚黃組合物對流感病毒感染小鼠肺部炎癥的影響(x±s；n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與感染對照組相比；#P＜0.05，與新魚腥草素鈉組或黃芩苷組相比。
實(shí)驗結(jié)果感染后小鼠肺指數(shù)值明顯增大。各給藥組都具有明顯的抗病毒感染作用(*P＜0.05，**P＜0.01)，其中新魚黃組合物的作用強(qiáng)于單用新魚腥草素鈉或黃芩苷(#P＜0.05)。證明新魚腥草素鈉和黃芩苷配伍對病毒感染小鼠引起的肺炎有明顯的抑制作用，肺指數(shù)值明顯降低，肺組織病變程度明顯減輕，且與組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為15mg/kg時作用最好。
實(shí)驗例6 小鼠注射給藥急性毒性實(shí)驗(1)實(shí)驗方法供試品新魚黃組合物注射液(自制，新魚腥草素鈉8mg，黃芩苷250mg)。
受試動物小鼠，每組雌雄各5只，雄性體重25～28g，雌性體重21～24g。
給藥途徑靜脈注射、腹腔注射。
給藥劑量尾靜脈注射50mg/kg，腹腔注射100mg/kg。
觀察項目死亡數(shù)、一般狀態(tài)、體重、剖檢、半數(shù)致死劑量。
(2)實(shí)驗結(jié)果死亡數(shù)未出現(xiàn)死亡。
一般狀態(tài)未見異常變化。
體重于給藥前1天，給藥日，給藥后1、3、7、14天測量；未見異常變化。
剖檢心、肝、肺、腎等組織未見異常變化。
(3)結(jié)論本實(shí)驗中未出現(xiàn)死亡，推測新魚黃組合物注射液對雌雄小鼠靜脈給藥的半數(shù)致死劑量(LD50)均大于50mg/kg，腹腔注射給藥的半數(shù)致死劑量(LD50)均大于100mg/kg。
實(shí)驗例7 新魚黃組合物注射液穩(wěn)定性實(shí)驗供試品新魚黃組合物注射液(自制，新魚腥草素鈉8mg，黃芩苷250mg)考察項目性狀、PH值、澄明度長期穩(wěn)定性實(shí)驗方法及結(jié)果將本品置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置6個月、12個月，各項指標(biāo)均無明顯變化，實(shí)驗結(jié)果表明組合物注射液長期放置基本穩(wěn)定。
綜上所述，本發(fā)明提供的新魚腥草素鈉與黃芩苷組合物具有協(xié)同增效作用，明顯優(yōu)于新魚腥草素鈉或黃芩苷單獨(dú)給藥的藥效。對新魚黃組合物注射液(自制，新魚腥草素鈉8mg，黃芩苷250mg)進(jìn)行的穩(wěn)定性實(shí)驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的新魚腥草素鈉與黃芩苷組合物制成的注射劑的各項指標(biāo)均比較穩(wěn)定，可以用于放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實(shí)施例1 新魚黃組合物粉針劑的制備1、處方
處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支2、具體步驟1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無菌處理。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的新魚腥草素鈉，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，加熱后用適量氫氧化鈉溶解。合并上述溶液，再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補(bǔ)加無菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例2 新魚黃組合物水針劑的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml共制備 1000支處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量注射用水加至2000ml共制備 1000支處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量注射用水加至3000ml共制備 1000支2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的新魚腥草素鈉，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，加熱后用適量氫氧化鈉溶解。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例3 新魚黃組合物氯化鈉輸液的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 900g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 900g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 900g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的新魚腥草素鈉，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，加熱后用適量氫氧化鈉溶解。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例4 新魚黃組合物葡萄糖輸液的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的新魚腥草素鈉，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，加熱后用適量氫氧化鈉溶解。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例5 新魚黃組合物片劑的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉 8g黃芩苷125g淀粉 120.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方2新魚腥草素鈉 8g黃芩苷250g淀粉 120.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方3新魚腥草素鈉 8g黃芩苷500g淀粉 120.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片2、具體步驟1)將新魚腥草素鈉和黃芩苷粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將新魚腥草素鈉、黃芩苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例6 新魚黃組合物膠囊劑的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g淀粉60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂1.0g共制備 1000粒處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g淀粉60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂1.0g共制備 1000粒處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g淀粉60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂1.0g共制備 1000粒2、具體步驟1)將新魚腥草素鈉和黃芩苷粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將新魚腥草素鈉、黃芩苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例7 新魚黃組合物軟膠囊劑的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g大豆油 500.0g大豆磷脂50g蜂蠟50g共制備 1000粒處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g大豆油 500.0g大豆磷脂50g蜂蠟50g共制備 1000粒處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g大豆油 500.0g大豆磷脂50g蜂蠟50g共制備 1000粒2、具體步驟將新魚腥草素鈉和黃芩苷分別粉碎過100目篩，將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入新魚腥草素鈉和黃芩苷研勻，壓制成軟膠囊即可。
實(shí)施例8 新魚黃組合物顆粒劑的制備1、處方
處方1新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 125g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方2新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 250g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方3新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 500g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包2、具體步驟1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將新魚腥草素鈉和黃芩苷粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將新魚腥草素鈉、黃芩苷與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例9 新魚黃組合物滴丸劑的制備1、處方處方1新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 125g聚乙二醇6000 600g處方2新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 250g聚乙二醇6000 600g
處方3新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 500g聚乙二醇6000 600g2、具體步驟將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入新魚腥草素鈉和黃芩苷，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實(shí)施例10 新魚黃組合物口服液制備1、處方處方1新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉 適量苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支處方2新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉 適量苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支處方3新魚腥草素鈉 8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉 適量苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支2、具體步驟1)先將聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再將新魚腥草素鈉加入加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量水加熱后加適量氫氧化鈉溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加水至全量。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例11 新魚黃組合物滴眼劑制備1、處方處方1新魚腥草素鈉8g黃芩苷 125g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml處方2新魚腥草素鈉8g黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml處方3新魚腥草素鈉8g黃芩苷 500g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml2、具體步驟1)先將聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再將新魚腥草素鈉加入加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量水加熱后加適量氫氧化鈉溶解完全。
2)氯化鈉和尼泊金乙酯用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加水至全量。測定并調(diào)節(jié)PH值。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物，其特征在于該組合物由新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽和黃芩苷制成，其重量比為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽1～20份、黃芩苷30～500份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽及黃芩苷的重量比為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽2～8份、黃芩苷60～250份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽及黃芩苷的重量比為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽4份、黃芩苷125份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的新魚腥草素藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中的新魚腥草素藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料結(jié)合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型為注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型為口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物由新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽和黃芩苷制成，其重量比為新魚腥草素或其藥學(xué)上可接受的鹽1～20份、黃芩苷30～500份。該組合物可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型；該組合物具有協(xié)同增效作用，穩(wěn)定性好，比單用同劑量的新魚腥草素鈉或黃芩苷的效果大大提高。
文檔編號A61P31/04GK1939325SQ20051004481
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍