專利名稱：含有磺?；交蚁蚧衔锛捌渲品ê退幬飸?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有磺?；交囊蚁蚧衔铮貏e是涉及通式(I)的化合物及其制備方法，和含有一個(gè)或多個(gè)這些化合物的組合物，以及該化合物在制備抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)非甾體抗炎藥(NSAIDs)藥物由于其具有確定的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)損傷的治療，另外還用于心血管疾病及腫瘤的預(yù)防。腸胃并發(fā)癥是長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物最常見的副作用。新開發(fā)的環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑在治療炎癥、疼痛的同時(shí)，可以明顯降低腸胃并發(fā)癥的發(fā)生。
NSAIDs藥物的藥理作用是阻礙前列腺素(PGs)形成的結(jié)果。研究者假定NSAIDs藥物抑制了這一生化過(guò)程所必要的酶。這個(gè)酶被稱為環(huán)氧合酶(COX)它可以經(jīng)過(guò)一個(gè)環(huán)氧合酶反應(yīng)把花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎谿，然后經(jīng)過(guò)過(guò)氧化酶反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎豀，前列腺素H做為生產(chǎn)其它各種組織內(nèi)的環(huán)狀前列腺素類化合物的前體而存在。
花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)氧合酶作用生成PGH2；PGH2經(jīng)過(guò)異構(gòu)酶作用產(chǎn)生PGD2、PGE2在進(jìn)一步生成PGF2x；PGH2經(jīng)過(guò)血栓烷合酶作用產(chǎn)生TXA2和TXB2；PGH2經(jīng)過(guò)前列環(huán)素合酶作用產(chǎn)生PGI2，這種酶是一種帶有長(zhǎng)的疏水管道的球狀蛋白質(zhì)，而長(zhǎng)的疏水管道正是它的活性位置所在。被酶作用的主要物質(zhì)，為花生四烯酸，它是一種脂肪酸，正好填充在這個(gè)管道中，象鑰匙插入一把鎖。如果這個(gè)管道被扭曲或者堵塞，被酶作用物不能到達(dá)活性位置，那么酶就失去了活性，當(dāng)阿司匹林給予時(shí)，由于特定的絲氨酸分子被乙?；鴮?dǎo)致管道被扭曲，從而使酶失去活性。其它NSAIDs藥物有著和阿司匹林相似的機(jī)理。
一般認(rèn)為環(huán)氧合酶有兩種異構(gòu)體，即COX-1和COX-2。這兩種異構(gòu)酶的基因有不同的染色體，但它們的結(jié)構(gòu)有70％是相似的，在活性位置它們具有完全相同的同源性。COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，稱為基礎(chǔ)酶；COX-2主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激其表達(dá)量就會(huì)數(shù)十倍增長(zhǎng)，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)，因而又稱為誘導(dǎo)酶。
研究者研究了25種非甾體抗炎藥對(duì)COX-1和COX-2的抑制性，發(fā)現(xiàn)胃中的COX酶主要是COX-1，而阿司匹林和吲哚美辛等一些引起較嚴(yán)重胃潰瘍的藥物，對(duì)COX-2抑制作用較弱，相反對(duì)COX-1抑制作用很強(qiáng)。
環(huán)氧合酶選擇性抑制劑是一類能夠選擇性地抑制COX-2，但對(duì)COX-1卻較少抑制的NSAIDs藥物，理論上，這類藥物能夠不影響體內(nèi)合成生理所必須的環(huán)狀前列腺化合物，但能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛和抗炎效果。
迄今，開發(fā)上市的環(huán)氧合酶抑制劑主要為二芳基雜環(huán)類化合物，如吡唑環(huán)類的化合物如塞來(lái)昔布(celecoxib，WO9641625)，呋喃環(huán)類的化合物如羅非昔布(rofecoxib，WO9613483)，異噁唑環(huán)類的化合物如戊地昔布(valdecoxib，EP 0912518，US 5861419)和帕瑞昔布(Parecoxib，us 6828456)，這一類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)都是中心環(huán)為雜環(huán)的二芳基雜環(huán)化合物，而且在其中1個(gè)芳環(huán)的對(duì)位帶有-SO2CH3基或-SO2NH2基。而氯美昔布(lumiracoxib)以N原子為中間橋連接。
近年來(lái)數(shù)項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究都對(duì)COX-2抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)效益比提出了質(zhì)疑，2004年9月30日默克公司全球主動(dòng)撤回羅非昔布事件更是引發(fā)了激烈的COX-2抑制劑安全性之爭(zhēng)COX-2抑制劑的心血管危險(xiǎn)究竟有多大？從事COX-2抑制劑藥物研究的一些專家認(rèn)為，萬(wàn)絡(luò)存在的心臟病風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，其它COX-2藥物可能也同樣存在，因?yàn)樗蠧OX-2抑制劑都會(huì)抑制前列腺素I2(PGI2，一種心臟保護(hù)物質(zhì))的產(chǎn)生，而萬(wàn)絡(luò)、塞來(lái)昔布和伐地昔布的生化性質(zhì)相似，因此，除非有特別的證據(jù)，這類藥物中都可能存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)。
其他專家則認(rèn)為，僅僅著眼于用一種作用機(jī)制來(lái)解釋COX-2抑制劑的心血管危險(xiǎn)是錯(cuò)誤的，同一類藥的所有成員不一定非擁有所有的作用機(jī)制不可，事實(shí)上，并沒(méi)有哪一類藥物的所有成員都擁有其全部作用機(jī)制。
另外幾項(xiàng)研究表明，COX-2抑制劑造成的心血管不良反應(yīng)的增加可能與其濫用有關(guān)，其中包括未必能從中獲益的病人。
長(zhǎng)期從事COX-2抑制劑研究的專家認(rèn)為，由于藥物的分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不同，不同的COX-2抑制劑對(duì)心血管危險(xiǎn)的影響不同。
塞來(lái)昔布顯著改善內(nèi)皮功能，降低氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)識(shí)物的水平，而羅非昔布和雙氯芬酸則未顯示這一有益作用。羅非昔布由于水溶性較好，表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞膜有破壞作用，推測(cè)羅非昔布引起的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞能讓更多的氧化自由基進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而增加氧化應(yīng)激水平，使脂蛋白更易被氧化，導(dǎo)致羅非昔布具有促低密度脂蛋白(LDL)氧化的不利作用。
最近出版的一份報(bào)告指出氧化形成馬來(lái)酐衍生物可能是導(dǎo)致羅非昔布具有長(zhǎng)期毒性的重要因素，而其他的COX-2抑制劑不具有這種新發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)性，如輝瑞公司的塞來(lái)昔布，伐地昔布和諾華公司的氯美昔布。這個(gè)假設(shè)如果被證實(shí)是正確的話，將成為說(shuō)明其他COX-2抑制劑無(wú)萬(wàn)絡(luò)類似之毒性的有利證據(jù)。
氯美昔布在結(jié)構(gòu)上與其它此類藥物并不相同，沒(méi)有含硫部位，但有羧基，因此呈弱酸性，它在滑液中持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)于在血漿中的，這可能對(duì)減少某些副作用有益。在一項(xiàng)TARGET試驗(yàn)中的研究表明，在骨關(guān)節(jié)炎治療時(shí)，服用氯美昔布的患者的心肌梗死發(fā)生率要比羅非昔布低，與服用兩種非甾體類抗炎藥萘普生和布洛芬相比沒(méi)有明顯差別。另一項(xiàng)研究表明與對(duì)照萘普生和布洛芬相比，可以明顯降低潰瘍的發(fā)生率，但心血管危險(xiǎn)并沒(méi)有增加。
我們推測(cè)，已上市COX-2抑制劑藥物的中間橋結(jié)構(gòu)也許和心血管副作用有關(guān)，環(huán)氧合酶抑制劑的開發(fā)建立在新化合物骨架基礎(chǔ)上也許對(duì)降低心血管副作用會(huì)有好處。
阿魏酸(Fendic Acid)是當(dāng)歸、川芍等中藥材水溶性提取物中主要單體活性成分。臨床常用其鈉鹽(Soditun Fenilete)治療高血壓、冠心病、腦動(dòng)脈硬化和血管閉塞性脈管炎?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阿魏酸至少具有以下功能抗菌消炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板凝集和血栓、抗腫瘤、抗突變；清除亞硝酸鹽、氧自由基、過(guò)氧化亞硝基；增加免疫功能、人體精于活力和運(yùn)動(dòng)性等。阿魏酸能為人體吸收并易于從尿中排出，不會(huì)在體內(nèi)累積，因此是一種安全性極高的藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中，人們?cè)谠O(shè)計(jì)非甾體抗炎藥物的新化合物時(shí)，希望其在降低其腸胃副作用的同時(shí)，也希望降低其心血管方面的副作用。但是，經(jīng)檢索以中藥活性成分阿魏酸的化合物骨架為基礎(chǔ)，根據(jù)環(huán)氧合酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)以乙烯橋連接的二芳環(huán)系列化合物，特別是含有磺?；交囊蚁蚧衔镆约袄闷渲苽湟种骗h(huán)氧合酶2的抗炎藥物的應(yīng)用，在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見到。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種磺?；交蚁蛐滦突衔铮槐景l(fā)明的另一目的在于提供一種制備含有磺?；交囊蚁蚧衔锏姆椒ǎ槐景l(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種含有該化合物在抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明提供的磺?；交蚁蛐滦突衔?，具有通式(I)的所示的結(jié)構(gòu) 阿魏酸其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下兩個(gè)芳環(huán)以乙烯橋連接，并且位于乙烯鍵的同一側(cè)(即反式的α-苯肉桂酸)。其中一個(gè)芳環(huán)的對(duì)位上有甲磺基或磺胺基，這是對(duì)COX-2產(chǎn)生選擇性抑制作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。在另一個(gè)芳環(huán)的對(duì)位上有羥基，乙烯橋上連接有羧酸基團(tuán)，4-羥基苯乙烯能與多種酶活性中心親水性基團(tuán)相作用，認(rèn)為其β-芳香環(huán)對(duì)位上的羥基是必需基團(tuán)且可干擾酶的活性，與芳環(huán)連接的側(cè)鏈α，β-不飽和共扼體系能與花生四烯酸相契合并增強(qiáng)藥效，這個(gè)結(jié)構(gòu)也是阿魏酸的核心結(jié)構(gòu)，希望其增強(qiáng)抑制劑的選擇性作用，同時(shí)降低心血管方面的副作用。對(duì)阿魏酸骨架的乙酸基和羥基以及羥基的鄰位引入了不同的基團(tuán)，考查對(duì)抗炎活性的影響。
其中，上述通式(I)中R1表示4-甲磺酰基；R2表示H、OH、OCOCH3、OCH3、OCOCH＝CHC6H5之一；R3、R4表示H、OCH3、Cl、Br之一；R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
上述的化合物中R1優(yōu)選表示4-甲磺?；?，R3優(yōu)選表示OH、OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4優(yōu)選表示H、OCH3之一，R5優(yōu)選表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
上述的化合物中R1最優(yōu)選表示4-甲磺?；?，R2最優(yōu)選表示OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4最優(yōu)選表示H、OCH3之一，R5最優(yōu)選表示H、Na、CH2CH3之一。
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸；上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸；上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯；上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯；上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯。
為制備本發(fā)明通式(I)所述的化合物，本發(fā)明采用的方法包括，將茴香硫醚通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)在硫醚的對(duì)位上去乙?；?，然后通過(guò)氧化反應(yīng)將硫醚氧化為砜，再通過(guò)Willgerodt反應(yīng)使苯乙酮類化合物變?yōu)楸揭宜犷惢衔?，最后苯乙酸類化合物和芳香醛通過(guò)克萊森縮合得到目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物；再與乙醇縮合得到目標(biāo)化合物酯化產(chǎn)物；酯化產(chǎn)物與乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)得到乙酰酯化產(chǎn)物；羧酸產(chǎn)物和金屬鈉或鉀的鹽或堿反應(yīng)得到有機(jī)鹽產(chǎn)物。
具體講，制備本發(fā)明通式(I)所述的化合物的方法，由如下步驟組成(A)茴香硫醚和乙酰氯在氯仿、二氯甲烷、苯等惰性溶劑中，在-10～10℃中，用AlCl3催化反應(yīng)，在硫醚的對(duì)位引入乙?；?；(B)將取代硫醚在乙酸中，以磷酸做催化劑，回流反應(yīng)得到產(chǎn)物氧化產(chǎn)物取代苯甲砜；(C)取代苯乙酮、硫和嗎啡林回流反應(yīng)，再用NaOH溶液進(jìn)行分解，得到取代苯乙酸；(D)取代苯乙酸和取代芳香醛，在乙酸酐溶劑當(dāng)中，用三乙胺做催化劑，在130～140℃下反應(yīng)得到目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物；(E)目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物與乙醇在60～90℃下，用濃硫酸催化，加熱回流2～6h，縮合得到目標(biāo)化合物酯化產(chǎn)物；(F)酯化產(chǎn)物和乙酸酐在100～140℃下，反應(yīng)得到乙酰酯化產(chǎn)物；或酯化產(chǎn)物和乙酰氯在0～60℃下反應(yīng)，得到乙酰酯化產(chǎn)物；(G)羧酸產(chǎn)物用NaOH或Na2CO3溶液等堿性溶液調(diào)節(jié)pH值8～10，反應(yīng)得到有機(jī)鹽產(chǎn)物。
上述通式(I)表述的化合物的制備過(guò)程，還可由反應(yīng)式表述如下
在上述反應(yīng)式中，a.b.c.d.e.f.g.分別表述如下內(nèi)容a.AlCl3、CH3COCl、CHCl3b.H2O2、H3PO4、CH3COOH c.①S、嗎啡林②NaOH溶液d.Ac2O、三乙胺、120～140℃ e.C2H5OH、濃H2SO4、90℃ f.Ac2O、120～140℃ g.NaOH溶液本發(fā)明涉及的化合物在制備抑制環(huán)氧合酶2的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及的化合物在制備治療哺乳動(dòng)物炎癥或疼痛的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及的化合物還可進(jìn)一步用于治療哺乳動(dòng)物炎癥或疼痛的藥物組合物，其中含有治療有效劑量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
藥理學(xué)研究表明本發(fā)明的通式(I)所述的化合物具有良好的抗炎活性，對(duì)于二甲苯引起的小鼠耳腫脹，有明顯的抑制作用。
本發(fā)明化合物是一類具有選擇性抑制作用的非甾體抗炎藥物，也是一種環(huán)氧合酶2抑制劑，它可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，各種炎癥和發(fā)熱等疾病和癥狀，此外，由于環(huán)氧合酶2在結(jié)腸組織中￡高表達(dá)和高含量，也可用于治療結(jié)腸癌和直腸癌等癌癥。
選用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物載體可以制成含有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明化合物或其組合物可用口服方法或非腸道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒⒛z囊劑、包衣劑、非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠、硅石、聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如有水、乙醇、丙二醇，植物油類如玉米油、花生油、橄欖油等。
含本發(fā)明化合物的制劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、色素等。
在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑或栓劑中含有本發(fā)明通式(I)所述的化合物的劑量是以單元?jiǎng)┬椭写嬖诘幕衔锪坑?jì)算的。在單元?jiǎng)┬椭斜景l(fā)明通式(I)所述的化合物一般含量為10-200mg。
為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎癥、發(fā)熱、止痛，成人患者服用的本發(fā)明化合物每日為10-500mg，可一次服用或分2-3次服用；兒童服用的劑量按照每kg體重5-30mg。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。
本文中使用的測(cè)定儀器熔點(diǎn)用上海精密儀器儀表有限公司W(wǎng)RS-1B熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正；碳譜和氫譜，由瑞士Bruker公司AVANCE 600兆超導(dǎo)體超屏蔽傅立葉變換核磁共振波譜儀測(cè)定；紅外吸收譜圖，由美國(guó)Nicolet公司NEXUS 470型傅立葉變換紅外光譜儀，溴化鉀壓片法測(cè)定；質(zhì)譜，由美國(guó)Applied Biosystems公司API4000型質(zhì)譜儀測(cè)定。
〖中間體的制備〗實(shí)施例14-甲硫醚苯乙酮的制備
在1L的四口瓶中，加入AlCl3130.0g(0.97mol)和氯仿650mL，冰水浴冷卻至5℃左右，攪拌并滴加乙酰氯76g(0.97mo1)，滴加完畢，保持溫度在5℃，在1hr的時(shí)間里，攪拌下滴加茴香硫醚100g(0.81mol)，滴加完畢，移出冰水浴，在室溫下攪拌2hr，傾入1000mL水、250mL濃HCl和500g冰的混合物中，攪拌，分離氯仿層，再用100mL的氯仿提取水層，合并氯仿層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，在100℃的油浴中蒸去氯仿，再減壓蒸干，得到淺黃色的液體，移出油浴后，冷卻，變?yōu)楣腆w，重127.0g，收率95.0％。固體加入乙醇300mL重結(jié)晶得到白色針晶120.0g，總收率90.0％，m.p.79.5～81.2℃。(文獻(xiàn)熔點(diǎn)80.6～81.4℃)IR(KBr)(v/cm-1)3440.69，3323.88，2988.97，2971.21，3032.93，1668.85(υc＝o)，1589.79，1554.96，1490.56，1432.04，1397.01，1358.02，1287.67，1267.59，1100.99，958.42，817.01實(shí)施例24-甲砜苯乙酮的制備 在500mL的四口瓶中，加入4-甲硫醚苯乙酮83.1g(0.5mol)、乙酸180mL和85％磷酸1.0mL，放入110℃油浴中，加熱攪拌，在2hr的時(shí)間內(nèi)滴加30％H2O2130mL(1.1mol)和85％磷酸0.7mL的混合物，滴加完畢后，再在油浴中攪拌1hr，然后傾入600mL水和300g冰的混合物中，攪拌析出白色固體，冷卻過(guò)濾，得到白色固體，先用水洗兩次，再用乙醇洗滌兩次，烘干得到白色固體95.0g，收率96.0％。用乙醇重結(jié)晶得到白色棱狀晶體，m.p.126.2～126.5℃。(文獻(xiàn)熔點(diǎn)124～126℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)3356.33，3095.29，3072.47，3017.05，3004.23，2922.78，1687.69(υc＝o)，574.31，1395.36，1356.83，1310.57，1296.21，1258.55，1172.40，1148.46.1089.72實(shí)施例34-甲砜苯乙酸的制備 在1L的四口瓶中，加入4-甲砜苯乙酮80g(0.4mol)、升華硫12.8g(0.4mol)和嗎啡林56.0mL然后加熱到130℃下回流10hr，冷卻到50℃，然后加入80mL的乙酸乙酯，攪拌均勻，再加入40mL的石油醚，攪拌約20分鐘，變成固體，然后加入80g NaOH在800mL水中的溶液，置于85℃的油浴中攪拌過(guò)夜，移出油浴，冷卻到室溫，過(guò)濾，加入160mL的濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH大約4～5，析出淺黃色固體，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶43.0g，收率50.2％，m.p.134～136℃。(文獻(xiàn)熔點(diǎn)137℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)3095.17，3070.50，3030.96，3016.14，2930.92，2732.30，1699.96(υc＝o)，1409.51，1297.81，1240.15，1145.54，1090.27，965.89，779.03實(shí)施例43-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛的制備肉桂酸3.7g(0.025mol)和二氯亞砜3.0g(0.025mol)混合后，在70～80℃的油浴當(dāng)中加熱回流3hr，加入香蘭素3.8g(0.025mol)再加入5mL的吡啶，在70～80℃的油浴當(dāng)中加熱回流3.0hr，倒入200mL的冷水中，粘狀物逐漸固化，用乙醇重結(jié)晶，得到6.5g白色固體，收率85.0％，m.p.89～89.9℃。
IR(KBr)(v/cm-1)3440.44，3061.59，3014.16，2970.66，2836.89，2738.08，1732.27(υc＝o)，1702.66(υc＝o)，1635.17，1597.02，1502.75，1424.95，1268.43，1205.74，1140.18，1119.59，1031.37，763.94實(shí)施例53-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛的制備將香蘭素1.52g(0.01mol)溶于6mL的甲醇當(dāng)中，在冰鹽浴當(dāng)中冷卻，滴加1.76g(0.011mol)溴水在6mL的甲醇中的溶液，用10分鐘的時(shí)間滴加完畢以后，再攪拌0.5hr，然后移出冰鹽浴，再在室溫下攪拌3hr，然后滴加5mL的水，析出白色固體，過(guò)濾，干燥后重2.0g，收率86.5％，m.p.163～164℃。(文獻(xiàn)熔點(diǎn)163～164℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)3308.30，3102.58，1675.03(υc＝o)，1590.56，1501.31，1463.81，1430.65，1353.87，1291.51，1158.78，1046.68，680.26實(shí)施例63-溴-4-羥基苯甲醛的制備將4-羥基苯甲醛1.22g(0.01mol)和1.76g(0.011mol)溴水反應(yīng)，方法同mmx，得到白色固體1.3g，收率65.0％，m.p.123～124℃。(文獻(xiàn)熔點(diǎn)124℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)3091.42，2850.97，1679.39(υc＝o)，1592.46，1498.71，1422.00，1275.12，1173.28，1037.05，820.06，622.03實(shí)施例73，4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛的制備3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛0.93g(0.004mol)加入10mL水和5mL的甲醇，在100℃下加熱，先滴加幾滴NaOH溶液，然后同時(shí)滴加硫酸二甲酯1.5g(0.0088mol)和NaOH溶液(0.015mol)，0.5hr的時(shí)間滴加完畢，再在100℃下加熱1.5hr，室溫冷卻，加入2.0mL的濃氨水，然后，0℃冷藏，析出白色固體，過(guò)濾，固體用乙醚重結(jié)晶，得到白色細(xì)針晶0.8g，收率82.0％，m.p.59.5～61.0℃。
IR(KBr)(v/cm-1)3345.87，3071.82，2945.58，2860.22，2834.88，1691.80(υc＝o)，1565.79，1486.32，1312.15，1281.15，1133.26，1047.55，991.35，856.08，836.64，666.37實(shí)施例83-溴-4-甲氧基苯甲醛的制備將3-溴-4-羥基苯甲醛0.8g(0.004mol)加入10mL的水，在100℃下加熱，先滴加幾滴NaOH溶液，然后同時(shí)滴加硫酸二甲酯1.5g(0.0088mol)和NaOH溶液(0.015mol)，0.5hr的時(shí)間滴加完畢，再在100℃下加熱1.5hr，室溫冷卻，加入2.0mL的濃氨水，然后，0℃冷藏，析出白色固體，過(guò)濾，固體用乙醚重結(jié)晶，得到白色細(xì)針晶0.75g，收率94.0％，m.p.43～44℃。
IR(KBr)(v/cm-1)3339.61，3084.22，2948.79，2835.68，2822.38，2739.28，1687.79(υc＝o)，1593.33，1493.53，1284.02，1196.79，1048.39，1012.63，820.91，811.76，665.60，636.77〖目標(biāo)化合物的制備〗下述實(shí)施例中涉及的化合物代號(hào)與名稱對(duì)應(yīng)表(見表-1)表-1


實(shí)施例1(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)的制備

將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)，香蘭素0.76g(0.005mol)，乙酸酐5.0mL，三乙胺0.5mL混合后，移入130～140℃的油浴當(dāng)中，攪拌加熱3.0hr，然后移出油浴，降溫到100℃，加入5.0mL的水，在100℃的油浴當(dāng)中攪拌5分鐘，然后移出油浴，再加入20mL的水，在室溫中攪拌30分鐘，0℃下冷藏3h，析出淺黃色的固體約1.3g，在乙酸中加熱洗滌，室溫靜置，過(guò)濾，干燥，得到類白色固體1.1g，收率56.4％，m.p.225.7-226.2℃。
1H-NMR(DMS0)δ(ppm)2.0264(3H，s，-COCH3)，3.2490(3H，s，-SO2CH3)，3.3721(3H，s，-OCH3)，6.6248(1H，s，9-H)，6.7833(1H，dd，13-11)，6.9936(1H，d，12-H)，7.5152(2H，d，J＝8.21Hz，4-H)，7.9769(2H，d，J＝8.26Hz，3 H)，7.8503(1H，s，7-H)，12.9048(1H，s，-COOH)；13C-NMR(DMSO)δ(ppm)20.465(-COCH3)，43.558(-SO2CH3)，55.263(-OCH3)，114.030(9-C)，123.141(12-C)，123.823(13-C)，127.431(3-C)，130.897(4-C)，132.055(6-C)，132.705(8-C)，139.570(7-C)，140.195(2-C)，140.268(11-C)，142.169(5-C)，150.474(10-C)，167.679(-COOH)，168.387(-COCH3)；MS(m/z)391.3[M+H]+，408.5[M+NH4]+；IR(KBr)(v/cm-1)3434.61，2623.64(υ-OH，-COOH)；3025.15，2975.14，2941.93；1771.40(υC＝O，-COCH3)；1675.53(υC＝O，-CH＝CCOOH)；1611.50，1595.86(υC＝C-，-CH＝CCOOH)；1508.27；1465.43，1451.94；1416.83，1389.63；1296.78，1256.79；1195.40，1155.88，1090.74；1024.49(υC-O-C，Ar-O-CH3)；957.92(δ-OH，-CH＝CCOOH)；832.55(δ＝CH-，-CH＝CCOOH)。
實(shí)施例2(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，4-二甲氧基苯甲醛0.83g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)30分鐘，方法同hsmy，析出紅色固狀物，乙酸重結(jié)晶，過(guò)濾，為淺黃色的固體0.5g，收率27.3％，m.p.232.2-233.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)2.7749(3H，s，-OCH3)，3.2417(3H，s，-SO2CH3)，3.7147(3H，s，-OCH3)，6.3776(1H，s)，6.8082(1H，dd)，6.8594(1H，d)，7.4872(2H，d)，7.9690(2H，d)，7.7848(1H，s)，12.3386(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例3(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸(hsmr)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛1.4g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)3.0hr，方法同hsmy，析出淺黃色的固體，固體用乙酸加熱回流洗滌，得到淺黃色固體1.2g，收率50.2％m.p.250.1-250.9℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2505(3H，s，-SO2CH3)，3.3816(3H，s，-OCH3)，6.6633(1H，s)，6.8177(1H，d)，6.8333(1H，d)，7.0811(1H，d)，7.4481(3H，6)，7.5314(2H，d)，7.7913(3H，t)，7.8751(1H，s)，7.9848(2H，s)，12.8(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例4(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-羥基苯甲醛0.61g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)3.0hr，方法同上hsmy，得到黃色固體，加入乙酸重結(jié)晶，得到白色固體0.76g，收率42.2％，m.p.213.5～214.2℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)2.2218(3H，s，-COCH3)，3.2436(3H，s，-SO2CH3)，7.0122(2H，d)，7.0887(2H，d)，7.4770(2H，d)，7.4767(2H，d)，7.8646(1H，s)，12.9048(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例5(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(hsnj)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-甲氧基苯甲醛0.68g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)30分鐘，方法同hsmy，析出紅色固狀物，乙酸重結(jié)晶，為白色固體0.62g，收率37.3％，m.p.239.5～242.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2577(3H，s，-SO2CH3)，3.7174(3H，s，-OCH3)，6.8030(2H，d)，7.0028(2H，d)，7.4656(2H，d)，7.8087(1H，s)，7.9428(2H，d)，12.6366(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例6(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸(hsnr)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛1.26g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)3.0hr，方法同hsmy，析出淺黃色的固體，固體用乙酸加熱回流洗滌，得到淺黃色固體1.1g，收率47.0％，m.p.257.1～256.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2638(3H，s，-SO2CH3)，6.8320(1H，d)，7.1210(4H，dd)，7.4497(3H，t)，7.4977(2H，d)，7.7792(2H，4)，7.8332(1H，d)，7.8932(1H，s)，7.9522(2H，d)，12.9159(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例7(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmyx)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛1.16g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)3.0hr，方法同hsmy，得到黃色固體，加入乙酸回流洗滌，得到白色固體1.2g，收率48.0％，m.p.223.8～225.8℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)2.2711(3H，s，-COCH3)，3.2309(3H，s，-SO2CH3)，3.4071(3H，s，-OCH3)，6.6509(1H，s，9-H)，7.0297(1H，d，13-H)，7.5247(2H，d，J＝8.18Hz，4-H)，7.9836(2H，d，J＝8.19Hz，3-H)，7.8204(1H，s，7-H)，12.8584(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例8(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmjx)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，4-二甲氧基-5-溴苯甲醛1.23g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)0.5hr，方法同hsmy，析出紅色固狀物，乙酸重結(jié)晶，為淺黃色的固體0.72g，收率32.5％，m.p.214.9～215.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2675(3H，s，-SO2CH3)，3.4308(3H，s，-OCH3)，3.7155(3H，s，-OCH3)，6.5677(1H，s)，6.9993(1H，s)，7.5252(2H，d)，7.8046(1H，s)，8.0108(2H，d)，12.8238(1H，s，-COOH)；實(shí)施例9(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsnyx)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-溴-4-羥基苯甲醛1.0g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)3.0hr，方法同hsmy，得到黃色固體，加入乙酸重結(jié)晶，得到白色固體1.0g，收率45.2％，m.p.209.6～212.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.9331(3H，s，-COCH3)，2.3039(3H，s，-SO2CH3)，7.0820(1H，dd)，7.1797(1H，d)，7.3785(1H，d)，7.5151(2H，d)，7.8659(1H，s)，7.9815(2H，d)，12.5662(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例10(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸(hsnjx)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-溴-4-甲氧基苯甲醛1.1g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)30分鐘，方法同hsmy，析出紅色固狀物，乙酸重結(jié)晶，為淺黃色的固體0.62g，收率30.3％，m.p.213.0～214.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2422(3H，s，-SO2CH3)，3.80968(3H，s，-OCH3)，6.5677(1H，s)，6.9857(1H，d)，7.0541(2H，dd)，7.1932(1H，d)，7.4739(2H，d)，7.7784(1H，s)，7.9615(2H，d)，12.3271(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例11(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmt)的制備將4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，5-二甲氧基苯甲醛0.83g(0.005mol)在乙酸酐溶劑中用三乙胺催化，反應(yīng)2.0hr，方法同hsmy，析出黃色固狀物，用乙酸重結(jié)晶，得到類白色的固體1.0g，收率54.2％，m.p.220.4～221.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2381(3H，s，-SO2CH3)，3.4911(6H，s，-OCH3)，6.2050(2H，d)，6.3937(1H，t)，7.4813(2H，d)，7.7875(2H，d)，7.9543(1H，s)，12.8652(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例12(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸(hsmm)的制備
將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)1.0g(2.56mmol)加入10mL的水，在攪拌下滴加10％的NaOH溶液，反應(yīng)液變成黃色透明溶液，調(diào)節(jié)pH值10左右，在80℃的油浴當(dāng)中加熱攪拌1.0小時(shí)，然后移出油浴，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.0左右，析出淺黃綠色的固體，過(guò)濾，干燥，在乙酸中重結(jié)晶，可以得到白色固體0.85g，收率86.4％，m.p.222.7～223.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2482(3H，s，-SO2CH3)，3.3043(3H，s，-OCH3)，6.3292(1H，d)，6.6640(1H，d)，6.7110(1H，dd)，7.4883(2H，d)，7.7453(1H，s)，7.9731(2H，d)，9.5555(1H，s，-OH)，12.9048(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例13(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸(hsnn)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)1.0g(2.77mmol)與NaOH溶液反應(yīng)，方法同hsmm，得到淺黃綠色固體，在乙酸中重結(jié)晶，可以得到白色固體0.75g，收率85.0％，m.p.218.9～219.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2557(3H，s，-SO2CH3)，6.6043(3H，s，-OCH3)，6.8034(2H，d)，7.4682(2H，dd)，7.7604(1H，s)，7.9346(2H，d)，9.8552(1H，s)，12.5672(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例14(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmmx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmyx)1.0g(2.01mmol)與NaOH溶液反應(yīng)，方法同hsmm，得到淺黃綠色固體，在乙酸中重結(jié)晶，可以得到白色固體0.76g，收率89.0％，m.p.225.2～227.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2275(3H，s，-SO2CH3)，3.3886(3H，s，-OCH3)，6.3980(1H，d)，6.9405(1H，d)，7.4880(2H，d)，7.7271(1H，s)，7.9763(2H，d)，9.9035(1H，s)，12.7214(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例15(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸(hsnnx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsnyx)1.0g(2.27mmol)與NaOH溶液反應(yīng)，方法同hsmm，得到淺黃綠色固體，在乙酸中重結(jié)晶，得到白色固體0.77g，收率85.6％，m.p.215.5～217.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2498(3H，s，-SO2CH3)，6.8009(1H，d)，6.9103(1H，dd)，7.1188(2H，d)，7.4846(2H，d)，7.7535(1H，s)，7.9785(2H，d)，10.6981(1H，s)，12.7240(1H，s，-COOH)。
實(shí)施例16(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)的制備 將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)1.0g(2.56mmol)加入10mL的無(wú)水乙醇，再加入0.5mL的98％的濃硫酸，在90℃的油浴中加熱回流5hr，冷卻到室溫，加入大約5mL的水，在0℃下冷藏，析出無(wú)色的針晶約0.7g，收率73.0％，m.p.178.1～178.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3236(3H，t，-CH2CH3)，3.1068(3H，s，-SO2CH3)，3.4752(3H，s，-OCH3)，4.2921(2H，q，-CH2CH3)，5.7906(1H，s，Ar-OH)，6.2933(1H，s，9-H)，6.7397(1H，d，13-H)，6.7862(1H，d，12-H)，7.5043(2H，d，J＝8.21Hz，4-H)，7.8586(1H，s，7-H)，7.9888(2H，d，J＝8.24Hz，3-H)。
實(shí)施例17(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4---甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmj)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)1.0g(2.76mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到無(wú)色針晶0.67g，收率62.5％，m.p.163.1～163.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3255(3H，t，-CH2CH3)，3.1024(3H，s，-SO2CH3)，3.4641(3H，s，-OCH3)，3.8604(3H，s，-OCH3)，4.2896(2H，q，-CH2CH3)，6.3901(1H，s)，6.7258(1H，d)，6.7483(1H，d)，7.5060(2H，d)，7.9900(2H，d)，7.8766(1H，s)。
實(shí)施例18(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)1.0g(2.77mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到白色固體0.54g，收率56.0％，m.p.149.1～150.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3182(3H，t，-CH2CH3)，3.1036(3H，s，-SO2CH3)，4.2871(2H，q，-CH2CH3)，6.6500(2H，d)，7.4600(2H，d)，7.8769(1H，s)，7.9473(2H，d)。
實(shí)施例19(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznj)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸(hsnj)1.0g(3.Ommol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，析出類白色絨狀晶體0.77g，收率71.2％，m.p.118.5～119.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3205(3H，t，-CH2CH3)，3.1116(3H，s，-SO2CH3)，3.7826(3H，s，-OCH3)，4.2883(2H，q，-CH2CH3)，6.7222(1H，s)，6.7967(1H，d)，7.4687(2H，d)，7.9611(2H，d)，7.8933(1H，s)。
實(shí)施例20(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmt)制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmt)1.0g(2.76mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到無(wú)色針晶0.8g，收率74.1％，m.p.134.0～135.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.2282(3H，t，-CH2CH3)，3.2490(3H，s，-SO2CH3)，3.4919(6H，s，-OCH3)，4.2146(2H，q，-CH2CH3)，6.2072(2H，d)，6.4028(1H，t)，7.5008(2H，d)，7.9900(2H，d，J＝8.28Hz，3-H)，7.8166(1H，s，7-H)，7.9664(2H，d)。
實(shí)施例21(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmmx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmmx)1.0g(2.01mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到類白色固體，用75％乙醇重結(jié)晶得固體0.75g，收率82.0％，m.p.171.4～172.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3271(3H，t，-CH2CH3)，3.1022(3H，s，-SO2CH3)，3.4846(3H，s，-OCH3)，4.3022(2H，q，-CH2CH3)，6.0500(1H，s，Ar-OH)，6.2348(1H，s，9-H)，6.9458(1H，d，13-H)，7.4881(2H，d，J＝8.29Hz，4-H)，7.7785(111，s，7-H)，8.0023(2H，d，J＝8.28Hz，3-H)。
實(shí)施例22(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmjx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmjx)1.0g(2.26mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到黃色固體，用乙醇重結(jié)晶得固體0.81g，收率76.0％，m.p.120.3～121.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3500(3H，t，-CH2CH3)，3.1209(3H，s，-SO2CH3)，3.4722(3H，s，-OCH3)，3.8548(3H，s，-OCH3)，4.3282(2H，q，-CH2CH3)，6.3505(1H，d)，6.9405(1H，d)，7.5051(2H，d)，7.8084(1H，s)，8.0158(2H，d)。
實(shí)施例23(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(hznnx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸(hsnnx)1.0g(2.43mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到類白色固體，用75％乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物0.80g，收率76.2％，m.p.109.8～110.8℃。
1H-NMR(DMSO)6(ppm)1.3155(3H，t，-CH2CH3)，3.1101(3H，s，-SO2CH3)，4.2889(2H，q，-CH2CH3)，5.7635(1H，s，Ar-OH)，6.8150(1H，d)，6.8517(1H，dd)，7.1266(1H，d)，7.4512(2H，d)，7.8049(1H，s)，7.9789(2H，d)。
實(shí)施例24(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznjx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸(hsnjx)1.0g(2.43mmol)加入無(wú)水乙醇中用98％濃硫酸成酯，方法同hzmm，得到淺黃色固體，用乙醇回流洗滌，得到產(chǎn)物1.0g，收率92.5％，m.p.195.7～197.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3202(3H，t，-CH2CH3)，3.1079(3H，s，-SO2CH3)，3.8778(3H，s，-OCH3)，4.2950(2H，q，-CH2CH3)，6.6984(1H，d)，6.8965(1H，dd)，7.1970(1H，d)，7.4539(2H，d)，7.8132(1H，s)，7.9821(2H，d)。
實(shí)施例25(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmy)的制備 將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)0.5g(1.33mmol)加入3.0mL的乙酸酐，在120℃的油浴當(dāng)中回流3h，減壓除去乙酸酐，然后加入3mL的乙醇加熱溶解，0℃冷藏，析出白色針晶0.36g，收率65.2％，m.p.128.8～129.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3308(3H，t，-CH2CH3)，2.2844(3H，s，-COCH3)，3.1090(3H，s，-SO2CH3)，3.4641(3H，s，-OCH3)，4.3066(2H，q，-CH2CH3)，6.4804(1H，s)，6.7273(1H，dd)，6.9060(1H，d)，7.4957(2H，d)，7.9843(2H，d)，7.8852(1H，s)。
實(shí)施例26(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzny)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)0.5g(1.43mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固體0.3g，過(guò)濾，用乙醚洗滌，收率52.3％，m.p.142.4～143.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3403(3H，t，-CH2CH3)，2.2878(3H，s，-COCH3)，3.1182(3H，s，-SO2CH3)，4.3163(2H，q，-CH2CH3)，6.9645(2H，d)，7.0546(2H，d)，7.4717(2H，d，)，7.9278(2H，s)，7.9628(1H，d)。
實(shí)施例27(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmyx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmmx)0.5g(1.1mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固體，用乙醚洗滌0.36g，收率66.2％，m.p.148.3～149.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3269(3H，t，-CH2CH3)，2.3217(3H，s，-COCH3)，3.0901(3H.s，-SO2CH3)，3.4182(3H，s，-OCH3)，4.3070(2H，q，-CH2CH3)，6.3722(1H，s，9-H)，6.9380(1H，dd，13-H)，7.4815(2H，d，4-H)，7.7985(1H，s，7-H)，7.9975(2H，d，3-H)。
實(shí)施例28(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznyx)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hznnx)0.5g(1.16mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固體0.33g，過(guò)濾，用乙醚洗滌，收率61.3％，m.p.103.3～105.2℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3058(3H，t，-CH2CH3)，2.3078(3H，s，-COCH3)，3.0866(3H，s，-SO2CH3)，4.2878(2H，q，-CH2CH3)，6.9344(2H，d)，7.2559(2H，d)，7.4284(2H，d)，7.8146(1H，s)，7.8110(1H，d)。
實(shí)施例29(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmr)的制備向肉桂酸7.5g(0.05mol)中滴加二氯亞砜6.5g(0.055mol)，移入70℃的油浴當(dāng)中加熱3hr，有刺激性氣體放出，然后室溫冷卻得到略有黃色的固體，為肉桂酰氯，m.p.33～35℃；取(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)0.45g(1.2mmol)和肉桂酰氯0.2g(1.2mmol)加入二氯甲烷3.0mL和三乙胺1.0mL，在45℃的油浴當(dāng)中加熱回流3hr，然后減壓蒸干，加入5mL的水，滴加濃HCl，調(diào)節(jié)pH至3.0左右，室溫?cái)嚢?.5hr，然后過(guò)濾得到白色固體，固體加入乙醇10mL，加熱回流洗滌0.5hr，然后室溫靜置，過(guò)濾得到白色固體0.5g，收率83.0％，m.p.171.6～173.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3375(3H，t，-CH2CH3)，3.0892(3H，s，-SO2CH3)，3.4665(3H，s，-OCH3)，4.3157(2H，q，-CH2CH3)，6.5221(1H，d)，6.6165(1H，d)，6.7710(1H，dd)，7.0000(1H，d)，7.4200(3H，6)，7.5120(2H，d)，7.5819(2H，dd)，7.8500(1H，d)，7.9102(1H，s)，7.9900(2H，d)。
實(shí)施例30(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznr)的制備取(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)0.5g(1.43mmol)和肉桂酰氯0.2g加入二氯甲烷3.0mL和三乙胺1.0mL，反應(yīng)方法同hzmr，得到白色固體約0.55g，收率80.0％，m.p.159.1～162.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.3353(3H，t，-CH2CH3)，3.0828(3H，s，-SO2CH3)，4.3114(2H，q，-CH2CH3)，6.5921(1H，d)，7.0620(4H，d)，7.4362(3H，t)，7.4776(2H，d)，7.5871(2H，t)，7.8576(1H，d)，7.9394(1H，s)，7.9690(2H，d)；實(shí)施例31(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸鈉(hsmyn)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)0.5g(1.28mmol)加入3.0mL的水，在室溫下，滴加10％的NaOH溶液，大約0.4mL，調(diào)節(jié)pH為8～9，60℃下加熱攪拌0.5hr，變成草綠色的溶液，然后真空抽干，得到草綠色的固體，加入少量乙醇溶解，再加入乙醚析出固體，過(guò)濾后立即加入乙醚，并在真空中抽干得到類白色的固體0.43g，收率83.0％，m.p.197.4～199.0℃。
1H-NMR(DMSO)6(ppm)2.2772(3H，s，-COCH3)，3.2694(3H，s，-SO2CH3)，3.3796(3H，s，-OCH3)，6.5089(1H，s，9-H)，6.8142(1H，dd，13-H)，6.9509(1H，d，12-H)，7.4739(2H，d，4-H)，7.5186(2H，d，3-H)，7.5677(1H，s，7-H)。
實(shí)施例32(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸鈉(hsmjn)的制備將(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)0.5g(1.38mmol)與NaOH溶液反應(yīng)，方法同hsmyn，得到毛狀的白色固體0.46g，收率86.2％，m.p.251.2～253.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)3.2794(3H，s)，3.2997(3H，s)，3.7653(3H，s，-OCH3)，6.2303(1H，s)，6.8314(2H，dd)，7.4279(2H，d)，7.5212(2H，d)，7.9326(2H，d)。
〖化合物應(yīng)用實(shí)例〗實(shí)施例1由本發(fā)明化合物制備分散片劑a)按表-2所述重量配比稱取原料藥及輔料表-2原、輔料名稱1000片化合物hsmy 50g微晶纖維素 20g乳糖 20g羥丙纖維素 20g交聯(lián)聚維酮 10g硬脂酸鎂1.0gb)以常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例2本發(fā)明化合物在治療哺乳動(dòng)物炎癥或疼痛的中的應(yīng)用例。
試驗(yàn)方法昆明種小鼠隨機(jī)分組，每組10只，動(dòng)物體重(18～22)g。分別灌胃給予5‰CMC-Na配成混懸液的相應(yīng)受試化合物?？瞻捉M為等量的5‰CMC-Na配成混懸液，陽(yáng)性對(duì)照組為吲哚美辛。小鼠灌胃末次給藥1h后，于小鼠右耳二側(cè)均勻涂布50μl二甲苯，左耳不處理作對(duì)照。致炎1h后沿耳廓剪下兩耳，于兩耳同一部位用8mm打孔器取耳片并稱重，以兩耳片重量差計(jì)算腫脹度，以腫脹抑制率為指標(biāo)評(píng)價(jià)受試化合物的藥理活性。
試驗(yàn)結(jié)果腫脹度＝右耳片重-左耳片重

第一組動(dòng)物試驗(yàn)(見表-3)表-3


第二組動(dòng)物試驗(yàn)(見表-4)表-4

第三組動(dòng)物試驗(yàn)(見表-5)表-5


*與空白組比較*P＜0.05，**P＜0.01動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，部分受試化合物有顯著的抗炎效果，其抗炎活性相當(dāng)于陽(yáng)性對(duì)照藥吲哚美辛。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物 其中，R1表示4-甲磺?；籖2表示H、OH、OCOCH3、OCH3、OCOCH＝CHC6H5之一；R3、R4表示H、OCH3、Cl、Br之一；R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物中R1表示4-甲磺酰基，R2表示OH、OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4表示H、OCH3之一，R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物中R1表示4-甲磺?；琑2表示OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4表示H、OCH3之一，R5表示H、Na、CH2CH3之一。
4.權(quán)利要求1～3之一所述化合物的制備方法，由如下步驟組成(A)苯乙酸類化合物和芳香醛通過(guò)克萊森縮合得到目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物；(B)目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物與乙醇縮合得到目標(biāo)化合物酯化產(chǎn)物；(C)酯化產(chǎn)物與乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)得到乙酰酯化產(chǎn)物；(D)羧酸產(chǎn)物和金屬鈉或鉀的鹽或堿反應(yīng)得到有機(jī)鹽產(chǎn)物。
5.如權(quán)利要求5所述化合物的制備方法，其特征在于，(A)取代苯乙酸和取代芳香醛，在乙酸酐溶劑當(dāng)中，用三乙胺做催化劑，在130～140℃下反應(yīng)得到目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物；(B)目標(biāo)化合物羧酸產(chǎn)物與乙醇在60～90℃下，用濃硫酸催化，加熱回流2～6h，縮合得到目標(biāo)化合物酯化產(chǎn)物；(C)酯化產(chǎn)物和乙酸酐在100～140℃下，反應(yīng)得到乙酰酯化產(chǎn)物；或酯化產(chǎn)物和乙酰氯在0～60℃下反應(yīng)，得到乙酰酯化產(chǎn)物；(D)羧酸產(chǎn)物用NaOH或Na2CO3溶液調(diào)節(jié)pH值至8～10，反應(yīng)得到有機(jī)鹽產(chǎn)物。
6.權(quán)利要求1～3之一所述的化合物在制備抑制環(huán)氧合酶2的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1～3之一所述的化合物在制備治療哺乳動(dòng)物炎癥或疼痛的藥物中的應(yīng)用。
8.用于治療哺乳動(dòng)物炎癥或疼痛的藥物組合物，其中含有治療有效劑量的權(quán)利要求1～3之一所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的含磺?；交囊蚁蚧衔?，式中R
文檔編號(hào)A61K31/19GK1762994SQ200510044870
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者冉祥凱, 毛近隆, 龐華, 陳麗, 焦波 申請(qǐng)人:山東大學(xué)