專利名稱：含中藥環(huán)維黃楊星d的緩釋微丸、膠囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥劑型技術(shù)領(lǐng)域。特別涉及將現(xiàn)代制劑技術(shù)應(yīng)用于中藥單體環(huán)維黃楊星D所制得的緩釋制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)維黃楊星D(CVB-D)是從中藥黃楊中提取的生物堿，本藥對(duì)冠心病、心絞痛、心律失常等均具有較好的作用。近年來(lái)臨床用于缺血性腦病亦取得了滿意的療效。由于其副作用小，在我國(guó)使用量逐年上升。但該藥臨床給藥次數(shù)瀕繁每日3-4次，患者用藥不便，且血藥濃度有較大的波動(dòng)具有“峰谷”現(xiàn)象。峰濃度時(shí)可能會(huì)引起毒副作用，谷濃度時(shí)，不能起到有效治療作用。
緩控釋制劑是藥物制劑向理想制劑過(guò)渡的重要成果。緩釋、控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果的一類給藥劑型，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。
口服緩控釋制劑與普通口服制劑相比具有以下特點(diǎn)①對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
微丸(小丸，Pellets為英文名)是指直徑約為1mm，一般不超過(guò)2.5mm的小球狀口服劑型。采用不同處方，可將藥物制成速釋、緩釋或控釋的微丸，一般填充入空膠囊中、袋裝或壓成片劑使用。近年來(lái)隨著現(xiàn)代微丸工藝的進(jìn)步發(fā)展，微丸在長(zhǎng)效、控釋制劑方面運(yùn)用越來(lái)越多，由于其工藝及作用的特殊性，其主要特點(diǎn)為(1)微丸服用后可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，而減少或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激性；(2)微丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響，使吸收均勻，個(gè)體間生物利用度差異較??；(3)微丸的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性優(yōu)于片劑；(4)微丸載藥范圍很寬，可從1％至95％以上，單個(gè)膠囊的最大劑量可達(dá)600mg；(5)工藝學(xué)上有流動(dòng)性好，不易碎等特點(diǎn)。
目前微丸的制備方法大體上可歸為以下幾類擠出滾圓法、溶液/懸浮液層積法、粉末層積法、噴霧干燥法、壓制成球法、球形結(jié)晶技術(shù)、高速攪拌-包衣鍋制丸法。
自1930年報(bào)道薄膜包衣并于50年代應(yīng)用于制藥工業(yè)后，人們對(duì)包衣有了新的認(rèn)識(shí)。目前固體劑型包衣的目的除達(dá)到悅目、可口和改善藥物穩(wěn)定性外，更重要的是用于改善藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及彌補(bǔ)藥物本身存在物理化學(xué)缺陷。近年來(lái)一些藥劑學(xué)工作者對(duì)用包衣技術(shù)制備緩釋和控釋劑型的設(shè)計(jì)及生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行了量化控制的研究，科學(xué)地設(shè)計(jì)出定量化的處方和工藝過(guò)程，以確保包衣制劑的特定釋藥性能和批間的重現(xiàn)性。
目前，包衣技術(shù)已發(fā)展到將其應(yīng)用于微丸、細(xì)粒劑等微粒制劑，以提高藥物制劑的質(zhì)量。將這種包衣微粒灌裝于硬膠囊或壓片，口服后包衣微粒很快分散在胃腸道中，受消化道輸送食物節(jié)律的影響較小，而且與消化道表面的接觸面積較大，有利于藥物的吸收，提高藥物生物利用度；同時(shí)局部藥物濃度較低，可以減少或消除胃腸道的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸、膠囊及制備方法。以環(huán)維黃楊星D原料與適宜輔料制成的緩釋微丸，再裝入袋或膠囊.為黃楊星的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)新的、更合理的劑型。中藥的緩控釋制劑研究較少，黃楊星緩釋制劑的研究，從處方組成、結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制進(jìn)行研究，將藥物制成具有理想治療效果的緩釋微丸，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。將為中藥緩控釋制劑的研究和發(fā)展奠定良好的理論基礎(chǔ)，為黃楊星的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)技術(shù)先進(jìn)，方便患者，療效確切，新的、更合理的劑型。
本發(fā)明是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的微丸按釋放速度分，主要有速釋微丸、緩釋或控釋微丸。本發(fā)明提出應(yīng)用微丸制劑技術(shù)制備環(huán)維黃楊星D緩釋微丸及膠囊。是將藥物和適宜輔料，加入適宜的粘合劑，制成速釋微丸丸心，然后外包一層薄膜包衣材料，控制藥物釋放，填充入空膠囊，或直接供口服使用。
本發(fā)明所說(shuō)的輔料可包括微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、淀粉、糊精、蔗糖粉、無(wú)機(jī)鈣鹽等。該輔料有助于丸心成型，并促進(jìn)藥物溶出。
本發(fā)明所說(shuō)的粘合劑可包括羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮的等溶液。本發(fā)明采用了乙基纖維素(Aquacoat、Surelease、自配有機(jī)溶劑包衣液)、丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit系列產(chǎn)品)、醋酸纖維素等包衣材料以及脂質(zhì)材料ATO888等分別作為微丸包衣材料，為了調(diào)整包衣膜的透水性得到理想的釋藥速率，在其中加入PEG、PVP等作為致孔劑、加入鄰苯二甲酸二乙酯等為增塑劑。制備包衣微丸后填充入袋或空膠囊，即得。
本發(fā)明的微丸組成及用量如下主藥環(huán)維黃楊星D 2～8g輔料微晶纖維素 23～155g乳糖 20～150g可壓性淀粉 15～160g淀粉 22～156g糊精 35～88g
蔗糖粉 25～70g無(wú)機(jī)鈣鹽 26～150g粘合劑可包括羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮溶液含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸、膠囊制備方法，包括以下步驟稱取所需量的環(huán)維黃楊星D，稱取上述輔料一種或幾種，分別研磨，使過(guò)80目篩后，混合均勻；以聚維酮溶液將藥物和輔料制成軟材，然后將軟材制成高密度的顆粒，最后在離心式球形化機(jī)械中將顆粒滾圓，制成微丸?；蚍Q取所需量的環(huán)維黃楊星D，稱取上述輔料一種或幾種，分別研磨，使過(guò)80目篩后，混合均勻，以聚維酮溶液為粘合劑，置離心造粒機(jī)中制得微丸。用乙基纖維素(Aquacoat、Surelease、自配有機(jī)溶劑包衣液)、丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit系列產(chǎn)品)等包衣材料以及脂質(zhì)材料ATO888分別作為微丸包衣材料，對(duì)微丸進(jìn)行包衣。制備包衣微丸后填充入袋或空膠囊，即得。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是首先，將緩釋微丸制劑技術(shù)應(yīng)用于中藥單體環(huán)維黃楊星D，以避免普通制劑峰谷現(xiàn)象，使血液濃度平穩(wěn)，有利于降低藥物的毒副作用?？梢詼p少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便?？蓽p少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
其次，以微丸制成的緩釋制劑和緩釋片劑相比，微丸服用后可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，而減少或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激性；微丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響，使吸收均勻，個(gè)體間生物利用度差異較??；微丸的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性優(yōu)于片劑；微丸載藥范圍很寬，可從1％至95％以上；工藝學(xué)上有流動(dòng)性好，不易碎等特點(diǎn)。
第三，本發(fā)明在包衣基本處方的基礎(chǔ)上，調(diào)整包衣處方，即可獲得12～24小時(shí)范圍內(nèi)藥物的緩慢釋放。
第四，本發(fā)明將現(xiàn)代制劑技術(shù)應(yīng)用于中藥單體環(huán)維黃楊星D所制得的緩釋制劑。對(duì)推動(dòng)中藥現(xiàn)代化有重要意義。


圖1為環(huán)維黃楊星D緩釋微丸體外釋放曲線。
圖2為環(huán)維黃楊星D緩釋微丸體內(nèi)生物利用度研究結(jié)果曲線。
圖中 為緩釋微丸， 為通常片劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1以乙基纖維素有機(jī)溶劑包衣液為微丸包衣材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以乙基纖維素有機(jī)溶劑包衣液進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重2～20％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例2以乙基纖維素水分散體為微丸包農(nóng)材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以乙基纖維素水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重2～20％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例3以Eudragit RS30D水分散體為微丸包衣材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以Eudragit RS30D水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重2～20％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例4以Eudragit NE30D水分散體為微丸包衣材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以Eudragit NE30D水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重2～20％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例5以Eudragit NE30D水分散體與Eudragit L30D混合物為微丸包衣材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以Eudragit NE30D水分散體與EudragitL30D混合物進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重3～20％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例6以ATO888為微丸包衣材料的環(huán)維黃楊星D緩釋制劑的制法稱取所需量的環(huán)維黃楊星D及輔料置擠出滾圓或離心造粒機(jī)中制得微丸。對(duì)微丸以ATO888為微丸包衣材料進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重3～20％后)，裝袋或裝膠囊。以上實(shí)施例均按前述藥物和輔料的比例稱取。
權(quán)利要求
1.含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于環(huán)維黃楊星D藥物和藥物輔料混勻加入粘和劑制備的微丸，外包隔離層包衣材料。
2.根據(jù)權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于所述隔離層包衣材料為控釋膜包衣材料或脂質(zhì)材料，乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、醋酸纖維素以及脂質(zhì)材料。
3.根據(jù)權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于所說(shuō)的輔料可包括微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、淀粉、糊精、蔗糖粉、無(wú)機(jī)鈣鹽。
4.根據(jù)權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于所說(shuō)的粘合劑可包括羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮的溶液。
5.根據(jù)權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于藥物微丸的直徑在0-10mm。
6.根據(jù)權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，其特征在于藥物與輔料按如下配方組成主藥 環(huán)維黃楊星D 2～8g輔料 微晶纖維素 23～155乳糖 20～150g可壓性淀粉 15～160g淀粉 22～156g糊精 35～88g蔗糖粉 25～70g無(wú)機(jī)鈣鹽 26～150g粘合劑適量
7.含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋膠囊，其特征在于將所述的環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸，填充入空膠囊，供口服使用。
8.一種如權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸的制備方法，其特征在于稱取所需量的環(huán)維黃楊星D，稱取上述輔料一種或幾種，加入粘合劑混合均勻以擠出滾圓法、攪拌-包衣鍋制丸法制成微丸。
9.一種如權(quán)力要求1所述的含環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸的制備方法，其特征在于稱取所需量的環(huán)維黃楊星D，稱取上述輔料一種或幾種，混合均勻，置離心造粒機(jī)中，噴入粘合劑制得微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸、膠囊及制備方法，屬于中藥劑型技術(shù)領(lǐng)域。由藥物和輔料混勻加入適宜粘合劑，以擠出滾圓法、攪拌－包衣鍋制丸法制成微丸，或置離心造粒機(jī)中，噴入粘合劑制得微丸，外包隔離層包衣材料控制藥物釋放。通過(guò)調(diào)整包衣液處方可有效調(diào)節(jié)藥物釋藥速率。本發(fā)明避免了普通制劑峰谷現(xiàn)象，使血液濃度平穩(wěn)，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1686144SQ20051004616
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日
發(fā)明者逄秀娟, 姚琳, 王曉麗 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)