專(zhuān)利名稱(chēng)：黃芪在制備擴(kuò)血管藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥黃芪的應(yīng)用，主要涉及中藥黃芪在制備擴(kuò)血管藥物中的應(yīng)用，適合制備降低血壓藥物的場(chǎng)合，也適合制備抗心絞痛藥物的場(chǎng)合。
背景技術(shù)：
在我國(guó)，高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，患病率高，而其心、腦、腎、四肢等血管的并發(fā)癥和/或合并癥導(dǎo)致的死亡率和病殘率又位列各類(lèi)疾病之首，對(duì)人類(lèi)健康危害極大。據(jù)91年全國(guó)普查結(jié)果顯示，我國(guó)高血壓患病率為11.88％；03年浙江省第三次抽樣調(diào)查顯示，浙江省高血壓患病率13年內(nèi)增長(zhǎng)了275％。目前，高血壓及其相關(guān)的血管并發(fā)癥和/或合并癥的治療主要依賴(lài)西藥，而在利用中藥為主進(jìn)行高血壓治療方面，尚未有突破性進(jìn)展。因此，如何發(fā)展祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，利用我國(guó)特有資源，開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥進(jìn)行高血壓等心腦血管疾病的治療，已經(jīng)勢(shì)在必行。
傳統(tǒng)中藥——黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今已有2000多年歷史。據(jù)《本草綱目》中記載，黃芪味甘性溫，入脾、肺經(jīng)，因具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫、益氣固表、養(yǎng)血生肌托毒之功效，而歸屬“補(bǔ)氣”之藥，列為上品。既往臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芪主要有下列作用1)作為免疫補(bǔ)藥增進(jìn)機(jī)體抗病能力，主治感冒、流行性傳染病、病毒性心肌炎、肝炎、發(fā)燒和熱病及因免疫力低下導(dǎo)致的虛汗病癥等，近年來(lái)還被用于有抗腫瘤、輔助化療等治療；2)作為補(bǔ)氣藥增進(jìn)脾等臟器的陽(yáng)氣，主治血?dú)獠蛔闼缕７?、虛弱、胃口不好、貧血癥、子宮失血；另外，中醫(yī)認(rèn)為黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫之功效，對(duì)治療老年人脾腎氣虛型高血壓可能具有一定療效[1]，因而采用含有黃芪的復(fù)方制劑(血壓寧、防己黃芪膠囊等)[2，3，4]、或者是黃芪不同劑型(煎劑、水浸劑、醇浸劑等)輔助降壓[5，6，7]。但是，迄今為止，并不清楚黃芪是否可以作為一種血管調(diào)節(jié)藥物單獨(dú)用于心、腦、腎、四肢等血管性并發(fā)癥和/或合并癥的治療。因此，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，有待對(duì)傳統(tǒng)中藥黃芪進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供黃芪在制備治療血管性疾病的藥物中的應(yīng)用。
為觀(guān)察單藥黃芪直接對(duì)血管的調(diào)節(jié)作用，本發(fā)明采用血管離體灌流技術(shù)，以排除活體實(shí)驗(yàn)中各種神經(jīng)、體液因素對(duì)黃芪擴(kuò)張血管作用的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪對(duì)離體血管具有濃度依賴(lài)性舒張作用，且該作用與黃芪激活血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶途徑，拮抗α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，及阻斷血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的三磷酸肌醇敏感的鈣離子通道有關(guān)。
根據(jù)上述研究結(jié)果，黃芪的藥理作用類(lèi)似于臨床上目前應(yīng)用的硝酸類(lèi)、α-腎上腺素受體阻斷劑藥物，并具有部分鈣拮抗劑的藥理作用特點(diǎn)。因此，可松弛平滑肌，特別是血管的平滑肌，適用于降低血壓、抗心絞痛等血管性疾病。
本發(fā)明所述的黃芪可與藥效學(xué)允許的藥用賦形劑組合制備成制劑。
本發(fā)明所述的黃芪與藥用賦形劑制備的制劑形式主要包括液體制劑和固體制劑。固體制劑主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑(含軟膠囊)、滴丸劑。液體制劑主要包括口服液體制劑和注射液體制劑。
所述制劑的給藥形式主要包括口服給藥或非腸道給藥，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的有益效果是(1)對(duì)傳統(tǒng)中藥黃芪的藥理作用進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，拓展了黃芪的藥用范圍；(2)利用黃芪的直接擴(kuò)張血管作用，將黃芪用于各類(lèi)相關(guān)血管性疾病的治療。


圖1是黃芪對(duì)內(nèi)皮完整的基礎(chǔ)狀態(tài)主動(dòng)脈環(huán)張力的影響。
圖2是黃芪對(duì)內(nèi)皮去除的基礎(chǔ)狀態(tài)主動(dòng)脈環(huán)張力的影響。
圖3是黃芪對(duì)氯化鉀預(yù)收縮的內(nèi)皮完整的主動(dòng)脈環(huán)張力的影響。
圖4是黃芪對(duì)氯化鉀預(yù)收縮的內(nèi)皮去除的主動(dòng)脈環(huán)張力的影響。
圖5是黃芪對(duì)苯氧腎上腺素預(yù)收縮的內(nèi)皮完整的主動(dòng)脈環(huán)張力的影響與相應(yīng)的對(duì)照組比較。
圖6是黃芪對(duì)苯氧腎上腺素預(yù)收縮的內(nèi)皮去除的主動(dòng)脈環(huán)張力的影響與相應(yīng)的對(duì)照組比較。
圖7是L-NAME、亞甲藍(lán)預(yù)處理后對(duì)黃芪使苯氧腎上腺素預(yù)收縮內(nèi)皮完整主動(dòng)脈環(huán)產(chǎn)生的舒張效應(yīng)的影響。
圖8是無(wú)鈣液、無(wú)鈣液加肝素處理后對(duì)黃芪使苯氧腎上腺素預(yù)收縮內(nèi)皮去除主動(dòng)脈環(huán)產(chǎn)生的舒張效應(yīng)的影響。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1 大鼠離體主動(dòng)脈環(huán)的制備1.實(shí)驗(yàn)藥物黃芪注射液由成都地奧制藥有限公司生產(chǎn)，每毫升相當(dāng)于含黃芪原材料2g，含黃芪甲甙≥0.03mg。
2.實(shí)驗(yàn)步驟清潔級(jí)雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，體重240～260g。
迅速游離SD大鼠胸主動(dòng)脈，置于4℃含95％O2和5％CO2混合氣體預(yù)飽和的K-H液中，剔除周?chē)Y(jié)締組織，剪成3～4mm的血管環(huán)，期間注意保護(hù)血管環(huán)內(nèi)膜不受破壞。據(jù)實(shí)驗(yàn)需要，采用棉簽?zāi)ゲ裂墉h(huán)內(nèi)表面的方法，將部分血管環(huán)制備成去除內(nèi)皮的模型。而后將血管環(huán)懸掛于預(yù)置10mL K-H液的浴槽內(nèi)，一端固定，一端通過(guò)張力換能器連接Medlab生物信號(hào)采集系統(tǒng)。在持續(xù)通95％O2和5％CO2的混合氣體的狀態(tài)下，調(diào)節(jié)其基礎(chǔ)張力至2.0g，并在37℃下穩(wěn)定60min，期間每15min換液1次。用KCl(60mmol·L-1)重復(fù)刺激3次，以誘發(fā)血管的最大收縮幅度。待血管環(huán)重新穩(wěn)定后，用去氧腎上腺素(phenyle-phrine，PE)(1μmol·L-1)收縮血管環(huán)達(dá)峰值，加入乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)(10μmol·L-1)檢驗(yàn)血管內(nèi)皮完整性。若加ACh后使PE預(yù)收縮的血管環(huán)舒張80％以上，可認(rèn)為內(nèi)皮完整；反之，則認(rèn)為內(nèi)皮去除。以PE(1μmol·L-1)或KCl(60mmol·L-1)誘發(fā)最大收縮幅度為100％，以加入藥物后的血管張力幅度與PE或KCl誘發(fā)最大收縮幅度之間的比率反映血管張力的變化。
實(shí)施例2 黃芪對(duì)離體主動(dòng)脈環(huán)舒縮功能的作用(1)觀(guān)察黃芪對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)血管環(huán)張力的影響黃芪來(lái)源同實(shí)施例1。采用累積加藥法，每10min加入黃芪1次，觀(guān)察累積給予黃芪0.01～3.0g·L-1對(duì)內(nèi)皮完整和內(nèi)皮去除血管環(huán)的作用；對(duì)照組以K-H液代替黃芪等容加入。
(2)黃芪對(duì)PE或KCl預(yù)收縮血管環(huán)張力的影響以60mmol·L-1KCl或0.3μmol·L-1PE預(yù)收縮內(nèi)皮完整的血管環(huán)，每10min1次累積加入黃芪0.01～3.0g·L-1，觀(guān)察其對(duì)預(yù)收縮內(nèi)皮完整和內(nèi)皮去除血管環(huán)張力的作用；對(duì)照組以K-H液代替黃芪等容加入。
(3)結(jié)果參見(jiàn)圖1、圖2，累積給予黃芪0.01～3.0g·L-1對(duì)內(nèi)皮完整或去除的血管環(huán)的基礎(chǔ)張力均無(wú)顯著影響。同樣，參見(jiàn)圖3、圖4，各濃度黃芪均不能使KCl誘導(dǎo)收縮的內(nèi)皮完整或去除的血管環(huán)顯著舒張。但對(duì)PE預(yù)收縮的內(nèi)皮完整和去除的血管環(huán)，(0.1～3g·L-1)黃芪表現(xiàn)為濃度依賴(lài)性舒張作用，參見(jiàn)圖5、圖6，其中*P＜0.05，**P＜0.01，且對(duì)去除內(nèi)皮的血管環(huán)的舒張作用較內(nèi)皮完整時(shí)的作用更弱(參見(jiàn)圖5、圖6)。
實(shí)施例3 黃芪對(duì)不同預(yù)處理主動(dòng)脈環(huán)舒縮功能的作用根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)黃芪濃度累積到3.0g/L時(shí)，其作用已達(dá)到最大的穩(wěn)定程度，故選擇3.0g/L濃度進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)，黃芪來(lái)源同實(shí)施例1。
(1)黃芪對(duì)內(nèi)皮完整血管環(huán)的作用以一氧化氮合酶(NOS)抑制劑左旋硝基精氨酸甲酯(N(ω)-nitro-L-arginine-methyl-ester，L-NAME)(0.1mmol·L-1)或鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑亞甲藍(lán)(10μmol·L-1)預(yù)處理內(nèi)皮完整的血管環(huán)15min，而后用0.3μmol·L-1PE預(yù)收縮血管，觀(guān)察黃芪(3.0g·L-1)對(duì)收縮血管環(huán)張力的作用；對(duì)照組以K-H液代替黃芪等容加入。
(2)黃芪對(duì)內(nèi)皮去除血管環(huán)的作用分別以無(wú)鈣液、無(wú)鈣液加(5×10-2g/L)肝素預(yù)處理內(nèi)皮去除的血管環(huán)20min，再加入3×10-7mol/L PE使血管收縮，觀(guān)察黃芪(3.0g·L-1)對(duì)收縮血管環(huán)張力的作用。對(duì)照組(n＝8)以K-H液代替黃芪孵浴內(nèi)皮去除的血管環(huán)。
(3)不同預(yù)處理血管環(huán)對(duì)黃芪作用的影響上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)黃芪濃度累積到3g·L-1時(shí)，其對(duì)PE預(yù)收縮血管環(huán)的舒張作用達(dá)到最大值。因此，將其作為最佳的舒張濃度來(lái)進(jìn)一步探討黃芪舒張血管的機(jī)制。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用一氧化氮合酶抑制劑L-NAME或鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑亞甲藍(lán)預(yù)處理內(nèi)皮完整的血管環(huán)，均可顯著地抑制3g·L-1黃芪誘導(dǎo)的舒張作用，參見(jiàn)圖7，圖中顯示與相應(yīng)的對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與未預(yù)處理的的黃芪組比較，+P＜0.05，++P＜0.01。
而經(jīng)無(wú)鈣液預(yù)處理后，黃芪對(duì)血管環(huán)的舒張作用未被阻斷；而經(jīng)無(wú)鈣液加肝素預(yù)處理后，該作用被顯著抑制。參見(jiàn)圖8，圖中顯示與相應(yīng)的對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與未預(yù)處理的的黃芪組比較，+P＜0.05，++P＜0.01。
無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用。因此，前面的優(yōu)選具體實(shí)施方案應(yīng)被理解為僅是舉例說(shuō)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明涉及的部分參考文獻(xiàn)1.Non-author.Astragalus membranaceus.Alternative Medicine Review 2003，8(1)72-27.
2.肖艷，文旺秀，程康林，張忠.中藥防己黃芪膠囊配合西藥治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓34例臨床觀(guān)察.中醫(yī)雜志2002，43(4)271-272.
3.熊上中，徐小周.辨證治療老年高血壓病120例.四川中醫(yī)2001，19(8)38.
4.宋文華，黃經(jīng)文.中西醫(yī)結(jié)合治療老年高血壓病58例.陜西中醫(yī)1998，19(1)9.
5.上海中醫(yī)藥雜志1956，(1)8.
6.福建中醫(yī)藥1963，8(3)27.
7.北京中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1960，(2)128.
權(quán)利要求
1.黃芪在制備擴(kuò)血管藥物中的應(yīng)用，其特征是所述的黃芪與藥用賦形劑組合制備成制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪在制備降低血壓藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪在制備抗心絞痛藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪與藥用賦形劑制備的制劑，其特征是制劑形式主要包括液體制劑和固體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的黃芪與藥用賦形劑制備的制劑，其特征是固體制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑中任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃芪與藥用賦形劑制備的制劑，其特征是固體制劑包括軟膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的黃芪與藥用賦形劑制備的制劑，其特征是液體制劑包括口服液體制劑和注射液體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供黃芪在制備擴(kuò)血管藥物中的應(yīng)用，所述的黃芪在制備降低血壓、抗心絞痛等血管性疾病藥物中的應(yīng)用。所述的黃芪可與藥效學(xué)允許的藥用賦形劑組合制備成制劑。制劑形式主要包括液體制劑和固體制劑。固體制劑主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑(含軟膠囊)、滴丸劑。液體制劑主要包括口服液體制劑和注射液體制劑。給藥形式主要包括口服給藥或非腸道給藥，優(yōu)選口服給藥。本發(fā)明對(duì)傳統(tǒng)中藥黃芪的藥理作用進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，拓展了黃芪的藥用范圍；可利用黃芪的直接擴(kuò)張血管作用，將黃芪用于各類(lèi)相關(guān)血管性疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1679855SQ200510048919
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月17日
發(fā)明者胡申江, 張必祺 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)