專利名稱：炔雌醇透皮吸收貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物透皮吸收貼片，尤其涉及炔雌醇透皮吸收貼片。
背景技術(shù)：
癌癥，是人類面臨的最大疾病。對(duì)于男性，特別是40多歲以上的男性，前列腺癌的發(fā)病率是排列各類惡性腫瘤之前。隨著人口老齡化和死亡率的下降，使得前列腺癌的發(fā)病率以平均8％的速率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2011年，前列腺癌的發(fā)病率將翻一番。僅美國(guó)將達(dá)290萬(wàn)人左右，中國(guó)也將在800萬(wàn)人左右。對(duì)于晚期的轉(zhuǎn)移的前列腺癌，可以通過激素治療減輕癥狀、改善生活質(zhì)量。前列腺癌的雄激素受體位于細(xì)胞漿內(nèi)，睪酮(T)及其代謝產(chǎn)物雙氫睪酮(DHT)是其生物活性最強(qiáng)的配體。睪酮來(lái)源于睪丸的Leydig細(xì)胞，其合成受垂體分泌的黃體生成素(LH)控制。雌激素是垂體黃體生成素(LH)釋放的最有力的抑制因子，通過降低血漿中睪酮的水平發(fā)揮作用。文獻(xiàn)報(bào)道，每日3mg的己烯雌酚即可使血中睪酮極度降低，如同睪酮切除術(shù)后的水平。而炔雌醇的生物活性比己烯雌酚強(qiáng)300倍。炔雌醇還能直接抑制睪酮類固醇激素的生成，并影響前列腺組織的代謝。目前市場(chǎng)上用于前列腺癌姑息治療只有口服片劑，并沒有其他劑型上市。炔雌醇分子量為296.41，脂溶性，是一種較為理想的經(jīng)皮給藥候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種炔雌醇透皮吸收貼片，本發(fā)明的炔雌醇透皮吸收貼片是由背襯層、藥物基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成的薄片狀透皮吸收制劑，藥物基質(zhì)層包含壓敏膠溶液、藥物炔雌醇和皮膚促透劑，具有藥物貯庫(kù)和粘附兩個(gè)功能?；|(zhì)層中包括(1)藥物炔雌醇，其含量占基質(zhì)層總重量的0.5-10％；(2)壓敏膠，要求對(duì)藥物炔雌醇惰性，采用的是聚丙烯酸壓敏膠，其含量占基質(zhì)層總重量的30-90％；(3)增塑劑，其作用是插入壓敏膠聚合物的分子鏈段間，削弱鏈間的相互作用力，增加鏈的柔性，使得鏈短運(yùn)動(dòng)相對(duì)容易。本發(fā)明用的是癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯，其含量占基質(zhì)層總重量的15-30％，最佳含量為19-25％；(4)交聯(lián)劑，其作用是提高聚合物單體間的親和力，降低貼片的遷移趨勢(shì)。本發(fā)明選用琥珀酸，其羧基與聚丙烯酸酯的叔氨基相互作用，使相鄰的兩個(gè)聚合物鏈段相連，從而改進(jìn)了體系的性質(zhì)。琥珀酸含量占基質(zhì)層總重量的1-7％，最佳含量為3-5％；(5)皮膚促透劑，其作用是提高炔雌醇的皮膚滲透性，本發(fā)明選用的是油酸、肉豆蔻酸異丙酯，促透效果好，其含量分別占基質(zhì)層總重量的10-40％、10-40％，最佳含量為13.9-32.3％、13.9-20.5％。常規(guī)的貼片分為貯庫(kù)型和骨架型兩種。貯庫(kù)型是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成貯庫(kù)，由控釋膜或控制材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。骨架型是藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。本貼片屬于膠粘劑骨架型，也是骨架型的一種。
本發(fā)明所述的炔雌醇具有下列結(jié)構(gòu)式 ethinyl estradiol本發(fā)明提供的炔雌醇透皮吸收貼片可作為前列腺癌姑息治療用藥物。
這類經(jīng)皮貼片在本領(lǐng)域是熟知的。它包括背襯層、含藥物的基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成?；|(zhì)層作為藥物庫(kù)并通過它把該貼片固定在皮膚上。背襯層要求柔韌，貼在皮膚上柔軟舒適，起覆蓋和保護(hù)藥物貯庫(kù)的作用。使用前，保護(hù)膜要被撕去。
基質(zhì)層包含壓敏膠、藥物炔雌醇和皮膚促透劑，具有藥物貯庫(kù)和粘附兩個(gè)功能。本發(fā)明的基質(zhì)層采用聚丙烯酸類，主要是采用以聚丙烯酸壓敏膠為控釋骨架材料，一定劑量的炔雌醇和油酸或肉豆蔻酸異丙酯溶解于聚丙烯酸酯的溶液，通過溶劑揮發(fā)法使以炔雌醇均勻分布于骨架中。通過改變基質(zhì)層中壓敏膠、藥物和促透劑的含量來(lái)調(diào)節(jié)貼片的炔雌醇釋放速度。
保護(hù)膜選用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚酯膜、硅化聚酯膜、鋁箔、硅化鋁箔、硅紙。
用經(jīng)皮貼片領(lǐng)域中已知的步驟可以制備本發(fā)明的貼片。該步驟一般包括配制基質(zhì)(即混合粘合劑、藥物、滲透促進(jìn)劑和添加劑)，把基質(zhì)涂布到保護(hù)膜或背襯上，接著干燥處理，從該基質(zhì)中除去溶劑冷卻后，每平方厘米的貼片中含有炔雌醇0.1-1mg。
本發(fā)明的有益效果是(1)將炔雌醇通過經(jīng)皮滲透途徑給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少藥物的副作用。每一貼片(20cm2)每日透過皮膚的炔雌醇量可達(dá)80-360μg左右。(2)使用油酸或肉豆蔻酸異丙酯等為促滲劑，增加了炔雌醇的透皮速率，使其滿足治療要求。(3)使用方便、安全、有效。


圖1為實(shí)施例1的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線圖2為實(shí)施例2的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線圖3為實(shí)施例3的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線圖4為實(shí)施例4的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線圖5為實(shí)施例5的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線圖6為本貼片的系統(tǒng)示意圖具體實(shí)施方式
本發(fā)明通過以下的實(shí)施例做進(jìn)一步闡述。除非另有說明，所述的百分比按總量計(jì)。
實(shí)施例1聚丙烯酸酯壓敏膠(PSA)390mg，癸二酸二丁酯175mg，琥珀酸35mg，藥物炔雌醇20mg，油酸160mg，溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇＝21∶2.3∶11.7)2400mg，一起放入瓶中，瓶口封閉，至完全溶解后，涂布在40cm2的背襯層上，接著60℃干燥30min。干燥后的基質(zhì)層含聚丙烯酸酯50％，炔雌醇2.6％，油酸20.5％，冷卻后覆蓋上襯里層，采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液。用HPLC來(lái)測(cè)定炔雌醇，波長(zhǎng)為281nm，流動(dòng)相是70％的甲醇，30％的水，流速是1ml/min，對(duì)炔雌醇，保留時(shí)間為5.5min左右，滲透速率為0.76ug/cm2·h。圖1為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例2聚丙烯酸酯壓敏膠(PSA)390mg，癸二酸二丁酯175mg，琥珀酸35mg，藥物炔雌醇20mg，油酸100mg，溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇＝21∶2.3∶11.7)2400mg，如1操作，干燥后的基質(zhì)層含聚丙烯酸酯54％，炔雌醇2.8％，油酸13.9％，冷卻后覆蓋上襯里層，采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液，滲透速率為0.50ug/cm2·h。圖2為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例3聚丙烯酸酯壓敏膠(PSA)300mg，癸二酸二丁酯135mg，琥珀酸27mg，藥物炔雌醇20mg，油酸230mg，溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇＝21∶2.3∶11.7)1848mg，如1操作，干燥后的基質(zhì)層含聚丙烯酸酯42％，炔雌醇2.8％，油酸32.3％，冷卻后覆蓋上襯里層，采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液，滲透速率為0.43ug/cm2·h。圖3為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例4Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-2-甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2；1))390mg，癸二酸二丁酯175mg，琥珀酸35mg，藥物炔雌醇20mg，IPM 160mg，溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇＝21∶2.3∶11.7)2400mg，如1操作，干燥后的基質(zhì)層含聚丙烯酸酯54％，炔雌醇2.8％，IPM 20.5％，冷卻后覆蓋上襯里層，采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液，滲透速率為0.23ug/cm2·h。圖4為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例5聚丙烯酸酯壓敏膠(PSA)390mg，癸二酸二丁酯175mg，琥珀酸35mg，藥物炔雌醇20mg，IPM 100mg，溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇＝21∶2.3∶11.7)2400mg，如1操作，干燥后的基質(zhì)層含聚丙烯酸酯54％，炔雌醇2.8％，IPM 13.9％，冷卻后覆蓋上襯里層，采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液，滲透速率為0.17ug/cm2·h。圖5為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用。因此，前面的優(yōu)選具體實(shí)施方案應(yīng)被理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.炔雌醇透皮吸收貼片，由背襯層、含藥物的基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成，其特征是藥物基質(zhì)層包含壓敏膠、藥物炔雌醇、促透劑、增塑劑、交聯(lián)劑，其中炔雌醇具有下列結(jié)構(gòu)式 炔雌醇含量占基質(zhì)層總重量的0.5-10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是壓敏膠采用聚丙烯酸壓敏膠，其含量占基質(zhì)層總重量的30-90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是皮膚促透劑是飽和或不飽和脂肪酸及其酯、氮酮、醇類、硅酮、亞砜、萜烯、酰胺、內(nèi)酰胺、酚、吡咯烷酮、表面活性劑或它們的混合物組成，皮膚促透劑占基質(zhì)層總重量的5-40％。
4.如權(quán)利要求3所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是皮膚促透劑是選用肉豆蔻酸異丙酯或油酸，二者含量依次分別占基質(zhì)層總重量的10-40％、10-40％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是增塑劑為癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯，含量占基質(zhì)層總重量的15-30％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是交聯(lián)劑為琥珀酸，其含量占基質(zhì)層總重量的1-7％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是背襯層選用高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙稀、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酯、吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氨基甲酯、金屬鋁箔或前述高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是保護(hù)膜選用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚酯膜、硅化聚酯膜、鋁箔、硅化鋁箔、硅紙。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是背襯層選用高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述任一炔雌醇透皮吸收貼片，其特征是每平方厘米貼片中含炔雌醇0.1-1毫克。
全文摘要
本發(fā)明提供一種炔雌醇透皮吸收貼劑，是由背襯層、藥物基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成的薄片狀透皮吸收制劑?？捎糜谇傲邢侔┑墓孟⒅委煛１景l(fā)明提供的貼片增加了炔雌醇的透皮速率，滲透效果好，使其滿足治療要求。將炔雌醇通過經(jīng)皮滲透途徑給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少藥物的副作用。每一貼片(20cm
文檔編號(hào)A61K9/70GK1679589SQ200510048998
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者梁文權(quán), 劉曉昱, 饒躍峰 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)