專利名稱：一種調(diào)血脂藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血中脂質(zhì)改善劑組合物，尤其涉及含有辛伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類的組合物，并在制備改善血中膽固醇含量等調(diào)血脂的藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
以低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白升高為特征的高脂血癥能引起動脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞障礙、血小板凝集亢進(jìn)、泡沫細(xì)胞形成等，是人類早發(fā)冠心病的主要危險因子之一，因此血液脂質(zhì)改善劑具有廣闊的市場前景。
辛伐他汀(Simvastatin)為一種全合成的新型羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。是目前最為有效的調(diào)血脂藥物之一。本品口服吸收良好，吸收后肝內(nèi)的濃度高于其他組織，在肝內(nèi)經(jīng)廣泛首關(guān)代謝，水解為代謝產(chǎn)物，以β-羥酸為主的三種代謝產(chǎn)物有活性。本品及β-羥酸代謝物的蛋白結(jié)合率高達(dá)95％，達(dá)峰時間為1.3～2.4小時，T1/2為3小時。60％從糞便排出，13％從尿排出。治療2周可見療效，4～6周達(dá)高峰，長期治療后停藥，作用持續(xù)4～6周。
它對甘油三脂也有一定的降低作用。對于低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂均升高的混合型高脂血癥，辛伐他汀的作用尤為明顯。但病人大劑量使用可引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肌痛和肌炎。若與其他降脂藥物如煙酸或貝特類合用需特別小心，以防肌炎和橫紋肌溶解而發(fā)生急性腎功能衰竭。另外，雖然辛伐他汀是安全閾高的藥物，但由于是長期服用的藥物，因而希望以更少的服用量降低血中總膽固醇量。
泛硫乙胺為泛酸的類似物，比泛酸更近似于輔酶A，可降低血中膽固醇，改善脂質(zhì)代謝，還可抑制血小板減少，促進(jìn)血小板恢復(fù)作用。臨床主要用于調(diào)血脂，效果不如它汀類，但副作用小，偶有胃腸不適反應(yīng)。
另一方面，從大豆、銀杏、葛根等為代表的植物中提取的黃酮類成分能通過多種途徑發(fā)揮降脂作用，對預(yù)防和治療高脂血癥具有一定的意義。
迄今尚無同類組合物藥上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種調(diào)血脂藥物組合物，主要含有辛伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類。辛伐他汀是指{15-[1α，3α，7β，8β(25*，45*)8α，β]}-1，2，3，7，8，8a-六氯-3，7-二甲基-8-[2-(四氯-4-羥基-6-氧代-2H-砒喃-2-基)乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯；泛硫乙胺是指2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類是指大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
本發(fā)明的組合物，與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。
本發(fā)明的血中脂質(zhì)改善劑的“改善”是指臨床上有意義的改善，即能降低膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白。
本發(fā)明組合物制備的藥物制劑的形式為固體制劑和液體制劑。
本發(fā)明的組合物在固體制劑的場合，含有的辛伐他汀的重量百分含量通常為0.005％～3％，優(yōu)選0.03～2％，泛硫乙胺的重量百分比通常為0.3～47％，優(yōu)選1.0～20％，黃酮類的重量百分比通常為0.3～50％，優(yōu)選1～25％。
本發(fā)明的組合物在液體制劑的場合，含有的辛伐他汀的重量百分含量通常為0.03％～0.1％(g/ml)，優(yōu)選0.05％～0.1％(g/ml)，泛硫乙胺通常為0.05％～2％(g/ml)，優(yōu)選0.1％～1％(g/ml)，黃酮類通常為0.1％～5％(g/ml)，優(yōu)選0.2％～3.5％(g/ml)。
作為本發(fā)明組合物的固體制劑包括片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等。
給予本發(fā)明的組合物時，可以采用同時分別給予組合物的各種成分，或者間隔一定時間分別給予組合物的各種成分的方式。
上述“同時”給藥，只要是能夠在幾乎同時的時間給藥的方式即可，沒有特別的限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
另外，上述“間隔一定時間分別”給藥，只要是能夠在不同的時間分別給藥的給藥方式即可，沒有特別的限定，例如給予1種成分，接著在經(jīng)過確定的時間后，給予其它成分的方法。包括同時給予所有這些成分的方法，分別間隔一定時間各自獨立給藥的方法，同時給予2種，間隔一定時間給予剩余藥物的方法。
本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)血脂作用的實驗研究，證實能夠顯著降低血中膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白含量。其效果比各組分單用效果更好，且由于辛伐他汀用量減少，從而可顯著降低服藥的不良反應(yīng)。
具體實施例方式
下面例舉實施案例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例1 片劑(1)成分

(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備片劑。
實施例2 顆粒劑(1)成分


(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備顆粒劑。
實施例3 膠囊劑(1)成分

(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“膠囊劑”一項制備膠囊劑。
實施例4 液體制劑(口服液)(1)成分

汁分布較多，且能與癌組織結(jié)合。藥物經(jīng)代謝后，大部分呈分解產(chǎn)物形式由尿排出，而僅有一小部分以原形排泄。
4、本發(fā)明對原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察病例選擇標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為原發(fā)性肝癌，均為II、III期。
治療方法病人分為四組5-氟尿嘧啶(5-Fu)組，15例，靜脈滴注5-Fu 250mg一天一次或500mg隔日一次，至出現(xiàn)毒性反應(yīng)為止，不合用其他抗癌藥物；甲基斑蝥胺片組，31例，甲基斑蝥胺90mg/天，分三次口服，不合用其他抗癌藥物；本發(fā)明注射液小劑量組，37例，甲基斑蝥胺90mg/天，靜脈注射一天一次，不合用其他抗癌藥物；本發(fā)明注射液大劑量組，35例，甲基斑蝥胺400mg/天，靜脈注射一天一次，不合用其他抗癌藥物。
統(tǒng)計結(jié)果表3本發(fā)明對原發(fā)性肝癌的臨床療效比較

結(jié)論本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液較5-Fu對治療原發(fā)性肝癌的作用有明顯提高，同劑量的注射液作用優(yōu)于甲基斑蝥胺片，在大劑量時的治療效果有顯著提高。
5、本發(fā)明對慢性乙型肝炎的影響病例選擇標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)全國第六屆病毒性肝炎上海會議制訂的方案進(jìn)行診斷及分型，確診為慢性乙型肝炎，包括慢性活動型肝炎(CAH)、慢性遷延型肝炎(CPH)，所有病例HbsAg與HbeAg及抗-HBC皆陽性。病例在性別、年齡、肝炎臨床類型及入院時ALT與AST等方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。
治療方法病人分為治療組及對照組，其中治療組74例，男69例，女5例，年齡18-53歲，CAH計55例，CPH計19例；對照組72例，男68例，女4例，年齡18-53歲，CAH計58例，CPH計14例。兩組基礎(chǔ)治療相同，治療組加用本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液90mg/天，靜脈滴注，對照組加甲基斑蝥胺片90mg/天，分3次口服，療程2-3個月。
自正式實驗開始，各組動物換用高脂飼料喂養(yǎng)，分別給藥。給藥容量1ml/100g，給藥周期一個月。給藥末同上法取血測定。
(5)實驗結(jié)果連續(xù)30天高脂飼料喂養(yǎng)，各組大鼠血清的脂質(zhì)水平顯著升高，與溶劑組相比，辛伐他汀3mg/kg+泛硫乙胺45mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg組方可預(yù)防總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平的升高，有顯著性差異(P＜0.05)。同時，與辛伐他汀組比較總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平、總膽固醇和高密度脂蛋白比值也有顯著性差異(P＜0.05)，并對抗辛伐他汀的肝毒性，結(jié)果見表1。
表1 辛伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或銀杏總黃酮對大鼠血脂水平及毒性的影響(n＝10)


*P＜0.05，vs溶劑組，t檢驗#P＜0.05，##P＜0.01，vs辛伐他汀組，t檢驗(6)實驗結(jié)論按每日3mg/kg辛伐他汀+45mg/kg泛硫乙胺+大豆異黃酮30mg/kg和每日3mg/kg辛伐他汀+45mg/kg泛硫乙胺+銀杏黃酮30mg/kg組方的藥物組合物口服給藥，預(yù)防大鼠血脂升高較本實驗中其它組更有效。
本發(fā)明辛伐他汀、泛硫乙胺與黃酮類組合而成的組合物(即0.03％的辛伐他汀(g/ml)+0.45％的泛硫乙胺(g/ml)+0.3％(g/ml)的大豆異黃酮)具有優(yōu)良的調(diào)血脂等作用，且可減輕長期用藥帶來的不良反應(yīng)，因此可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備作為血脂改善劑中應(yīng)用。
實施例6 辛伐他汀、泛硫乙胺和異黃酮組合物對脂代謝紊亂家兔的藥效學(xué)研究(1)實驗用藥物來源與批號同上。
(2)實驗動物家兔，60只，體重1.8～2.2kg，由浙江大學(xué)實驗動物中心提供，合格證浙醫(yī)動字20010014號。
(3)實驗方法家兔，60只，體重1.8～2.2kg，先在實驗的環(huán)境下給普通飼料，觀察5天，然后禁食不禁水12h，兔耳中央動脈取血1.0～1.5ml，離心5000rpm，10min，取血清0.3～0.5ml，分別測定其總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的正常值，并根據(jù)血脂水平，采用分層隨機(jī)法，將動物分成5組，每組12只。隨后飼以高脂食料30天形成脂代謝紊亂后，同上法測定血脂水平，并根據(jù)血脂水平采用分層隨機(jī)法，分組如下①溶劑組(0.8％CMC-Na)；②辛伐他汀5mg/kg；③泛硫乙胺組30mg/kg；④辛伐他汀組2.5mg/kg+22.5mg/kg泛硫乙胺+銀杏黃酮2.5mg/kg；⑤2.5mg/kg辛伐他汀+22.5mg/kg泛硫乙胺+大豆異黃酮2.5mg/kg。給藥容量1ml/kg，灌胃給藥周期一個月。給藥末同上法取血測定。
(4)實驗結(jié)果家兔高脂飼料喂養(yǎng)連續(xù)30天，各組血清的脂質(zhì)水平顯著升高。給藥30天后各治療組與溶劑組相比，辛伐他汀5mg/kg組可顯著降低總膽固醇(P＜0.05)，泛硫乙胺30mg/kg可升高高密度脂蛋白(P＜0.05)；辛伐他汀5mg/kg、泛硫乙胺30mg/kg及辛伐他汀2.5mg/kg+22.5mg/kg泛硫乙胺+大豆異黃酮/銀杏黃酮2.5mg/kg組方給藥，總膽固醇水平均有顯著下降(P＜0.05)。辛伐他汀2.5mg/kg+泛硫乙胺22.5mg/kg+大豆異黃酮/銀杏黃酮2.5mg/kg組方給藥，均可顯著降低低密度脂蛋白水平水平，升高高密度脂蛋白水平(P＜0.05)。辛伐他汀2.5mg/kg+泛硫乙胺22.5mg/kg+大豆異黃酮/銀杏黃酮2.5mg/kg組方給藥，均可顯著減輕由于全量辛伐他汀給藥引起的肝功能損傷(P＜0.05)。
表2 辛伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或銀杏黃酮治療家兔脂代謝紊亂的作用(n＝10)


*P＜0.05，vs溶劑組，t檢驗#P＜0.05，vs辛伐他汀組，t檢驗無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用。因此，前面的優(yōu)選具體實施方案應(yīng)被理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明涉及的參考文獻(xiàn)1.張旭東，李景龍，王振香幾種新型調(diào)脂藥物在臨床中的應(yīng)用 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2002；22(2)101-102。
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權(quán)利要求
1.一種調(diào)血脂藥物組合物，含有辛伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，辛伐他汀是指{15-[1α，3α，7β，8β(25*，45*)8α，β]}-1，2，3，7，8，8a-六氯-3，7-二甲基-8-[2-(四氯-4-羥基-6-氧代-2H-砒喃-2-基)乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯；泛硫乙胺是指2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類是指大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為固體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是制備固體制劑的組合物含有的辛伐他汀的重量百分含量為0.005％～3％，泛硫乙胺的重量百分比為0.3～47％，黃酮類的重量百分比為0.3～50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是制備固體制劑的組合物含有的辛伐他汀的重量百分含量為0.03％～2％，泛硫乙胺的重量百分比為1.0～20％，黃酮類的重量百分比為1.0～25％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為液體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是制備液體制劑的組合物含有的辛伐他汀的重量百分含量為0.03～0.1g/ml，泛硫乙胺的含量為0.05～2g/ml，黃酮類的重量百分比為0.1～5.0g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的調(diào)血脂藥物組合物，其特征是制備液體制劑的組合物含有的辛伐他汀的重量百分含量為0.05～0.1g/ml，泛硫乙胺的含量為0.1～1g/ml，黃酮類的重量百分比為0.2～3.5g/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的調(diào)血脂藥物組合物，在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的調(diào)血脂藥物組合物，在制備血中脂質(zhì)改善劑中的應(yīng)用。
全文摘要
一種調(diào)血脂藥物組合物，含有辛伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，加入藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。本發(fā)明組合物經(jīng)研究證實，能夠顯著降低血中膽固醇含量，其效果比各組分單用效果更好，且辛伐他汀的用量可減少，從而可大大降低因長期、大量服藥引起的不良反應(yīng)，為臨床提供療效確切的治療高血脂的藥物。
文檔編號A61P3/00GK1679547SQ20051004920
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者過鑫富, 樓宜嘉 申請人:杭州鑫富藥業(yè)有限公司