專利名稱：安全高效復(fù)方降血脂藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種復(fù)方藥物，更確切地說屬于一種降血脂的復(fù)方藥物。
背景技術(shù)：
血脂是人體中一種重要的物質(zhì)，有許多非常重要的功能。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的變化，人群的血脂水平總體上在逐年升高，估計(jì)約30-40％的人患有不同程度的超過邊緣性標(biāo)準(zhǔn)的血脂代謝異常即高血脂。高血脂主要指指血清中膽固醇TC、甘油三酯TG和或低密度脂蛋白LDL三者過高和或血清高密度脂蛋白HDL過低。
大量研究資料表明，高血脂可導(dǎo)致心腦血管疾病及微循環(huán)障礙，直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死的危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥等。所以降低血脂和預(yù)防治療腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死，高血壓、糖耐量異常、糖尿病，脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、和高尿酸血癥等是相輔相成的統(tǒng)籌安排。
目前，根據(jù)主要治療作用的不同，血脂調(diào)整分為兩大類以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物首推他汀類藥物，如辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等；降低甘油三酯為主的藥物以貝特類為代表，如非諾貝特和諾衡等。它們是防治血脂異常的一線藥物，又都具有增高高密度脂蛋白的作用，已被廣泛應(yīng)用。
他汀類藥物的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有與羥甲基戊二酰輔酶A(HMC--CoA)相似的部分，能競爭性地抑制膽固醇的合成，因而能清除高血脂，對(duì)心血腦管疾病具有良好的的防治作用。
但是，在他汀類藥物許多正面的醫(yī)療作用的同時(shí)，它們也被報(bào)導(dǎo)了不少的負(fù)作用(Life Extension Magazine，November 2004，Cholesterol&StatinDrugs Separating Hype from Reality，By William Davis，MD)。近年來一系列的藥物使用跟蹤監(jiān)測和進(jìn)一步的研究成果發(fā)現(xiàn)，雖然只有大約2％的病人會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的肌肉損害和肝臟機(jī)能障礙，但是在許多醫(yī)生的用藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有將近30％的使用他汀類藥物的病人出現(xiàn)不同程度的肌肉疼痛和感覺虛弱。這是因?yàn)樗☆愃幬镅獫{濃度升高與肌痛、肌病，特別是橫紋肌溶解的危險(xiǎn)增加相關(guān)。同時(shí)，他汀類藥物也被發(fā)現(xiàn)會(huì)抑制輔酶Q10的合成，降低人體自身合成輔酶Q10的能力，使體內(nèi)血管、腎臟、肝臟、心臟等重要器官的輔酶Q10的濃度大為降低，可見http//www.cmt.com.cn/article/040401/a0404010601.htm報(bào)道，使它們易于產(chǎn)生病變，如心臟功能異常的病人在單獨(dú)服用洛伐他汀(40毫克，MEVACOR)時(shí)，心臟的射血分?jǐn)?shù)大為降低(在六個(gè)月內(nèi)從0.70降低到0.54)，而脂肪肝患者服用他汀類藥物時(shí)會(huì)加重脂肪肝的病情等，造成服用該藥的患者肝功能失調(diào)，等等。
所以他汀類藥物單獨(dú)使用不僅使體內(nèi)器官正常的三高病人(高血脂、高血壓、高膽固醇)產(chǎn)生肌痛、肌病等副作用，還增加橫紋肌溶解的危險(xiǎn)，并且他汀類藥物單獨(dú)使用不適合給血管、腎臟、肝臟、心臟等器官有問題的病人使用，而血管、腎臟、肝臟、心臟等器官有問題的病人因?yàn)檫@些疾病常常導(dǎo)致血中膽固醇濃度的升高，需要采取降低血中膽固醇濃度的治療手段。
比如，據(jù)Yamamoto Y，Yamashita S.Plasma ubiquinone to ubiquinol ratio inpatients with hepatitis，cirrhosis，and hepatoma，and in patients treated withpercutaneous transluminal coronary reperfusion.Biofactors 1999；9241-246.報(bào)道，(肝炎、肝硬化、和肝腫瘤病人在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈再灌注處理后血漿內(nèi)的輔酶Q10濃度.生物因子(雜志)，1999年，第九期，241-246頁)肝病患者的一種體內(nèi)表現(xiàn)是輔酶Q10嚴(yán)重缺乏。所以肝病患者不僅容易出現(xiàn)脂質(zhì)異常而導(dǎo)致心臟疾病，還易于患上腎病和癌癥等其它嚴(yán)重的疾病。
再如，糖尿病人最常見的脂質(zhì)代謝異常是甘油三酯的升高和高密度膽固醇的下降，另一個(gè)比較嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥是腎病。所以，為了避免心腦血管病的發(fā)生，糖尿病患者除了血糖控制良好外，高脂血癥的治療和腎臟的保護(hù)也更是不容忽視的。
血中膽固醇濃度的升高是由一系列原因造成的，包括心臟病變、腎臟病變、肝臟病變等等，要真正治好血中膽固醇濃度升高，必須確保這些病因全部得到解除。所以開發(fā)出能徹底有效的降低血脂、保護(hù)和營養(yǎng)心腦血管、又能對(duì)其它造成血脂升高的相關(guān)病因進(jìn)行一定程度的保護(hù)與修復(fù)，如腎臟和肝臟等，同時(shí)還有很少或沒有明顯的負(fù)作用的治療用藥物，對(duì)人類的健康和確保高質(zhì)量的生活，具有極其重要的意義。因此，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)中的君臣相輔、陰陽調(diào)和的哲學(xué)思想，我們利用現(xiàn)有的、已證明非常有效的小分子化學(xué)藥為基礎(chǔ)，以較低的成本開發(fā)生產(chǎn)了全新的復(fù)方制劑藥。

發(fā)明內(nèi)容
(一)發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的就是安全可靠地降低血中膽固醇濃度，使腎臟病、肝臟病等患者也能使用他汀類藥物，并降低甚至于免除他汀類藥物對(duì)肌肉和肝臟的損害等副作用。
(二)復(fù)方藥物的有效成份本發(fā)明中所描述的新藥有效成分包含有降血脂的藥物，保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物，保護(hù)腎臟、心臟、血管和肌肉的藥物等三種有效成分的兩種或兩種以上。
所述的降血脂的藥物是他汀類藥物。
他汀類藥物即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑止劑(HMG-CoA-RI)是二十世紀(jì)末期人類的重大發(fā)現(xiàn)之一，可使血總膽固醇降低25％至35％，低密度脂蛋白減少30％至40％，對(duì)心血腦管疾病具有良好的的防治作用。本發(fā)明中所指的他汀類藥物包括洛伐他汀(lovastatin，Mevacor)，辛伐他汀(simvastatin，Zocor)，普伐他汀(Pravastatin，Mevalotin)，阿托伐他汀(atorvastatin，Lipitor)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin，CRESTOR)，氟伐他汀(fluvastatin，Lescol)，匹伐他汀(pitavastatin，Livalo)，以及正在開發(fā)的輝伐他汀(huivastatin)等。
所述的保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物水飛薊素(Silymarin)是從小飛雉的種子中提取的Milk Thistle(中文名乳荊)的主要有效成份。早于兩千多年前，歐洲就發(fā)現(xiàn)乳荊有保肝、強(qiáng)肝的功能，在民間甚為盛行。1949年首次在德國臨床試驗(yàn)中證實(shí)乳荊對(duì)被四氯化碳侵害的患者有保肝作用，以及具有治療肝炎的功能。1968年，在德國從種子中提取出其主要有效成份水飛薊素(Silymarin)，經(jīng)過進(jìn)一步的研究后，發(fā)現(xiàn)水飛薊素含有三種不同的成份，其中最具藥效的是水飛薊賓(Silybin)。
經(jīng)過將近三十多年來的試管試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)及研究，已經(jīng)比較全面地證實(shí)了水飛薊素確實(shí)具有保肝，強(qiáng)肝及解毒的功能。比如在以下情況中一是毒菇(Amanita)的中毒。通常毒菇中毒的死亡率約30-40％。一個(gè)有60名毒菇中毒患者的臨床試驗(yàn)證實(shí)，用水飛薊素治療后，全部生存。二是急性肝炎(Acute Viral Hepatitis)77人中42人用空白對(duì)比物(Placebo)，35人用水飛薊素。對(duì)照組平均復(fù)元期為43天，而用水飛薊素的患者復(fù)元期僅29天。迄今為止Milk Thistle已被證明確實(shí)具有如下重要的功能防治酒精，藥物，化學(xué)物(如四氯化碳等)，殺蟲劑，空氣中的污染及放射性等對(duì)肝臟功能的破壞；治療及防止肝硬化，促進(jìn)肝細(xì)胞之再生；防治各種不同的肝炎，降低肝酵素的指數(shù)；促進(jìn)膽汁的流通性，進(jìn)而防止膽結(jié)石；治療及預(yù)防野生毒菇之中毒；其他如對(duì)于消炎，降低膽固醇，降低血壓，血糖等亦有一些效果。
其它可以用于本復(fù)方制劑發(fā)明中的保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物還可以包括L-肉堿(L-Camitine)當(dāng)體內(nèi)缺乏肉堿時(shí)，長鏈脂肪酸氧化發(fā)生障礙，導(dǎo)致脂肪在肝中過量存積而發(fā)生脂肪肝；以及天然交聯(lián)劑格尼泊素(Genipin)能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制，所以它有治療乙肝的功能(Korean Patent Laid-open No.94-1886)；還有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，黃芪提取物(Astragalus)(中藥通報(bào)(1986 Sep)11(9)47-9)，維生素C，葉酸，葡萄糖醛酸內(nèi)酯，肌苷(Inosine)，依他尼酸(Ethacrynic acid)，苯氧吡酸(Piretanide)，和布美他尼(Bumetanide)等。
所述的保護(hù)腎臟、心臟、血管和肌肉的藥物輔酶Q10主要存在于人體的心臟、肝臟、腎臟、和胰腺內(nèi)，重要功能包括調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長發(fā)育和細(xì)胞自身的維護(hù)，以及抗氧化作用。其抗氧化作用可以通過降低自由基對(duì)這些器官內(nèi)細(xì)胞的損害來保護(hù)心臟、肝臟、腎臟、和胰腺等重要器官。人體的肝臟可以用蛋白質(zhì)的酪胺酸(Tyrosine)及苯丙氨酸(Phenylalanine)及維生素E、B1、B6及葉酸等合成輔酶Q10，以供自身之需要。蘇格蘭愛丁堡大學(xué)米切爾博士(Peter D.Mitchell，Ph.D)發(fā)現(xiàn)人類的細(xì)胞在制造能量時(shí)，必須有輔酶Q10的參與，因而榮獲一九七八年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。輔酶Q10的各種其它作用包括最重要的保護(hù)心臟和血管等效果已經(jīng)或正在不斷被發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)八十年代，郎格斯爵恩醫(yī)師(Langsjoen，M.D.)第一次用輔酶Q10做臨床實(shí)驗(yàn)給十九名因心臟衰竭(Heart Failure)瀕于死亡邊緣的患者，服用輔酶Q10，結(jié)果他們都獲得令人震驚的改善，擴(kuò)大的心臟也都恢復(fù)原狀，搏動(dòng)(Beat)的機(jī)能提高，也能壓送更多的血液，流向末梢微細(xì)血管所保養(yǎng)的組織。美國德克薩斯大學(xué)的研究員們，經(jīng)過六年的研究，發(fā)現(xiàn)在心臟病的傳統(tǒng)療法之外，加上輔酶Q10時(shí)，可使百分之七十五的患者增加“三年存活率”。這與僅使用傳統(tǒng)的療法，只有百分之二十五的患者有三年存活率相比較，顯然輔酶Q10對(duì)治療心臟病有不可輕視的療效。
所以，人體內(nèi)如有充足的輔酶Q10，其免疫功能也能提高，消滅侵入體內(nèi)的病菌及病毒；對(duì)一些可怕的疾病如癌癥，慢性感染，念珠病菌，愛滋病(AIDS)等有預(yù)防作用。
其它可以用于本復(fù)方制劑發(fā)明中的保護(hù)心臟的藥物還可以包括硫辛酸(Alpha-Lipoic Acid)有降低血膽固醇的作用(Alpha Lipoic Acid BreakthroughTheSuperb Antioxidant That May Slow Aging，Repair Liver Damage，and Reduce theRisk of Cancer，Heart Disease，and Diabetes，BURT BERKSON，1998，Three RiverPress，New York，New York)；和維生素E等。
上述的水飛薊素、L-肉堿、格尼泊素、硫辛酸、葡萄糖醛酸內(nèi)酯、肌苷、維生素E、維生素C、葉酸、和輔酶Q10等均是天然產(chǎn)物，它們的安全性和本發(fā)明中需要的治療效能已經(jīng)被完全證明。單一組份在較高的使用量情況下，也沒有發(fā)現(xiàn)有任何的毒副作用，如水飛薊素使用量是200毫克/千克體重/每天，L-肉堿使用量是500毫克/千克體重/每天，硫辛酸使用量是每天300毫克，維生素E使用量是每天500毫克，輔酶Q10使用量是100毫克/千克體重/每天。在歐美的絕大多數(shù)國家和地區(qū)，這些物質(zhì)是以營養(yǎng)素或OTC藥物的形式銷售的。
迄今為止，本發(fā)明中以上所描述的這些有效成份和他汀類藥物沒有被發(fā)現(xiàn)存在有任何可能的不良相互交叉作用，這在www.drugdigest.org/DD/Interaction專門報(bào)導(dǎo)藥物相互交叉作用的網(wǎng)站上可得到證實(shí)。
本發(fā)明所說的有效成份包括上面所提到的所有有效成份。
本發(fā)明中涉及的他汀類有效成份的含量可以是每劑中介于0.0毫克(mg)到100毫克(mg)，輔酶Q10的含量可以是每劑中介于0.0毫克(mg)到500毫克(mg)，或者水飛薊素的含量是每劑中介于0.0毫克(mg)到1000毫克(mg)。
所述的有效成份的含量還可以是每劑中含有0.1mg到100mg的他汀類藥物、0.1mg到1000mg的水飛薊素、0.1mg到500mg的輔酶Q10。
當(dāng)三者共同組成復(fù)方藥物時(shí)，他汀類有效成份、輔酶Q10、和水飛薊素之間的比例一般是1∶1∶1到1∶20∶50之間重量比。一般每劑包含5mg到80mg的他汀類藥物，50mg到200mg的輔酶Q10，和80mg到500mg的水飛薊素。
為了更好的說明本發(fā)明，我們?cè)诤竺嬉孕练ニ?，輔酶Q10，和水飛薊素的組合作例樣，進(jìn)行相關(guān)的論述。
(三)動(dòng)物試驗(yàn)本發(fā)明中涉及的上述的兩種或三種有效成份合在一起使用也沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生破壞性的毒副作用。試驗(yàn)動(dòng)物采用平均體重250克的史地(SD，Sprague-Dawley)雄性大鼠。試驗(yàn)方法為口頭一次喂食最高量的復(fù)方組合，如洛伐他汀，水飛薊素，和輔酶Q10的復(fù)方組合為1.5∶200∶50毫克/千克體重/每天；辛伐他汀，水飛薊素，和輔酶Q10的復(fù)方組合為2.0∶200∶50毫克/千克體重/每天；辛伐他汀，L-肉堿，和輔酶Q10的復(fù)方組合為2.0∶500∶50毫克/千克體重/每天；辛伐他汀，維生素E，和輔酶Q10的復(fù)方組合為2.0∶8.0∶50毫克/千克體重/每天等；辛伐他汀，L-肉堿，和維生素E的復(fù)方組合為2.0∶500∶8.0毫克/千克體重/每天等。
所有的復(fù)方組合都沒有表現(xiàn)出毒副作用和不適現(xiàn)象。四個(gè)星期后，既沒有一例死亡也沒有影響大鼠的體重增長，表明這些復(fù)方組合長期使用時(shí)也是安全的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)用藥組和對(duì)照組的驗(yàn)血化驗(yàn)結(jié)果顯示兩組的血質(zhì)(haematiccrasis)、血糖濃度(serum glucose levels)、和尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)是一致的；同時(shí)主要器官解剖檢驗(yàn)結(jié)果也顯示，用藥組的器官都是正常的。
(四)給藥方式及劑型、配方本發(fā)明的給藥方式?jīng)]有特別顯示，所揭示的新藥適用于所有的制劑劑型如注射給藥劑型包括注射用微球、靜脈注射用脂質(zhì)體等；鼻腔與肺部吸入給藥系統(tǒng)包括滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、粉劑、凝膠劑、微球、微粒和毫微粒、脂質(zhì)體、和乳劑等；口服緩釋及控釋制劑型包括流體緩釋及控釋制劑技術(shù)、復(fù)方緩釋及控釋制劑技術(shù)、定速釋放技術(shù)、定位釋放技術(shù)、定時(shí)釋放技術(shù)等；透皮給藥系統(tǒng)包括膜滲透技術(shù)、骨架控釋技術(shù)、微小貯庫技術(shù)、粘合劑分散技術(shù)等。對(duì)于本行業(yè)內(nèi)熟練的技術(shù)人員而言，他們能夠使用本發(fā)明中所描述的新藥來生產(chǎn)市場需要的相關(guān)劑型。所以本發(fā)明包括所有上面所提到的所有有效成份和所有的劑型使用。
用本發(fā)明治療具體病癥時(shí)所用的治療活性成分的數(shù)量和給藥方案，取決于多種因素，包括體重、年齡、性別、必然的醫(yī)學(xué)癥狀、疾病輕重、給藥途徑及頻率。
但是為了更好的說明本發(fā)明，我們?cè)诖艘怨腆w辛伐他汀藥片和辛伐他汀軟膠囊兩種劑型作例樣，進(jìn)行相關(guān)的論述。
本發(fā)明中揭示的固體藥片劑型是以黙克(Merck)公司的辛伐他汀銷售藥(Zocor)劑型為基礎(chǔ)，通過優(yōu)化組合開發(fā)成功的。默克(Merck)公司生產(chǎn)的Zocor片劑由片芯和外層包衣薄膜組成片芯包含活性成份辛伐他汀(simvastatin)，非活性成份無水乳糖(anhydrous lactose)，微晶纖維素(microcrystalline cellulose)，預(yù)膠化的玉米淀粉(pregellatinized maize starch)，硬脂酸鎂(magnesium stearate)，丁基甲基苯酚(BHA，butylated hydroxyanisol)，單水檸檬酸(citric acidmonohydrate)，和維他命C(ascorbic acid)等；片劑表面的水溶性包衣薄膜則包含水分散性羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)，甲基化羥丙纖維素(methylhydroxypropyl cellulose)，云母粉(talc)，鈦白粉(titanium dioxide)，氧化鐵紅(iron oxide red)，和氧化鐵黃(iron oxide yellow)等。乳糖和纖維素一般是用作填充劑和粘合劑，淀粉則被用作填充劑和崩解劑。因?yàn)樾练ニ≡谒芤褐兄挥兴嵝詶l件下才穩(wěn)定，所以檸檬酸和維他命C的功能很有可能是用來確保片劑內(nèi)處于酸性環(huán)境，使辛伐他汀保持處于穩(wěn)定的內(nèi)酯分子結(jié)構(gòu)，減少或避免辛伐他汀二聚物副產(chǎn)物的生成。當(dāng)我們把40毫克的Zocor片劑溶解于純水內(nèi)時(shí)，所測出的pH值為2.8，而高酸度的片劑在一般情況下易于吸水，在溫度高的情況下易于變形。所以在可能的情況下要盡量少用或不用較強(qiáng)的酸做賦型劑。另外因?yàn)槠瑒┲杏昧擞仓徭V作潤滑劑，而鎂等金屬離子具有催化氧化碳雙鍵的功能，所以檸檬酸的另一種作用可能是用來絡(luò)合鎂金屬離子，降低它的催化氧化作用。
辛伐他汀藥品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將Zocor片劑放置在攝氏四十度的條件下，觀測不同時(shí)間時(shí)的外觀和測量它的溶解速度。溶解速度采用USP(United States Pharmacopoeia)方法II(dissolutiontest，method II，paddle)在pH＝7.0的磷酸鈉水溶液緩沖劑內(nèi)進(jìn)行。(測試在實(shí)驗(yàn)儀器方法II內(nèi)進(jìn)行，攪拌速度是50rpm。實(shí)驗(yàn)溶劑是900毫升的0.01M pH＝7.0的磷酸鈉緩沖劑，并且溶劑中含有百分之零點(diǎn)五的硫酸十二酯鈉。標(biāo)準(zhǔn)化方法要求在30分鐘內(nèi)的溶解進(jìn)度不少于百分之七十五)。我們研究發(fā)現(xiàn)，沒有通過升溫處理的新Zocor片劑(40毫克)在三十分鐘內(nèi)有98％的固體溶解，而在攝氏40℃下原包裝放置六個(gè)月后的Zocor片劑，在三十分鐘內(nèi)只有18％的固體溶解。另外辛伐他汀固體在pH＝5-7之間時(shí)的穩(wěn)定性很好，在非水溶液里包括固體劑型，沒有外加酸的條件下，二聚物和其它降解物的含量沒有明顯增加，辛伐他汀在這種條件下是穩(wěn)定的。這說明減少或不用指檸檬酸和維他命C這兩種酸是可行的。另外，當(dāng)配方中以微晶纖維素取代乳糖作為主要填料和粘合劑，比如在固體劑型中的重量含量超過百分之二十，或者是超過百分之四十，甚至于超過百分之六十，而其它組份保持不變情況下，辛伐他汀片的穩(wěn)定性也增高。以微晶纖維素取代乳糖作為主要填料和粘合劑的另一個(gè)好處是，因?yàn)槲⒕Юw維素又可以是崩解劑，使新制劑的水溶解速度更快，同時(shí)又可以減少新制劑配方中其它崩解劑的用量。
辛伐他汀藥品的氧化穩(wěn)定性研究我們發(fā)現(xiàn)，在以微晶纖維素取代乳糖作為主要填料和粘合劑時(shí)，或者以硬脂酸鋅取代硬脂酸鎂作為潤滑劑時(shí)，可以不用加入抗氧化劑如丁基甲基苯酚、檸檬酸、和維他命C等，這時(shí)辛伐他汀新片劑的抗氧化性和黙克(Merck)公司的辛伐他汀銷售藥Zocor片劑類似。另外，當(dāng)辛伐他汀片劑中包括50毫克以上的輔酶Q10或80毫克以上的水飛薊素等有效成份時(shí)，其抗氧化性的能力優(yōu)于黙克(Merck)公司的辛伐他汀銷售藥Zocor片劑。抗氧化試驗(yàn)是將新片劑和Zocor片劑同置于攝氏60度溫度下，四個(gè)星期后用高壓液相色譜(HPLC)方法來檢測樣品中的氧化辛伐他汀的含量。根據(jù)我們的研究成果，在我們發(fā)明的新藥的新制劑劑型中，上面提到的幾種賦型劑，如檸檬酸、維他命C、乳糖、丁基甲基苯酚、和硬脂酸鎂等，其用量可以減少或者完全不用。
人體的腸胃部分是一個(gè)復(fù)雜的體系，既可以吸收水溶性物質(zhì)又可以吸收脂質(zhì)物質(zhì)。因?yàn)楸景l(fā)明中涉及的主要的三種有效成份，除普伐他汀和輝伐他汀外，其余的均是脂溶性物質(zhì)，它們?cè)谒橘|(zhì)中的溶解度很低，特別是水飛薊素和輔酶Q10，如果沒有合適的輔助性物質(zhì)，它們?cè)谙到y(tǒng)(Digestive System)內(nèi)重吸收的程度很低，相應(yīng)的生物學(xué)利用率也不理想。本發(fā)明中下面所揭示的制劑方法很好地解決了它們的重吸收問題，使這些有效成份在人體內(nèi)能達(dá)到或接近理想的生物學(xué)利用率(Bioavailability)。
能夠提高脂溶性物質(zhì)在消化系統(tǒng)內(nèi)重吸收的程度和增高它們生物學(xué)利用率的方法有許多，比如在制劑配方中加入脂類或脂溶性的輔助性物質(zhì)，或者加入水?dāng)U散性的輔助性物質(zhì)，或者兩種輔助性物質(zhì)同時(shí)加入，等等。常用的脂類或脂溶性的輔助性物質(zhì)包括生育醇(維生素E，Tocopherol)、植物油、和卵磷脂(Lecithin)等。常用的水溶性和水?dāng)U散性的輔助性物質(zhì)包括卵磷脂、聚山梨酯80(Polysorbate-80)、和油乳酸等。脂類或脂溶性輔助性物質(zhì)的用量范圍是0％到98％的重量比含量，一般用量范圍是5％到60％的重量比含量，或者說更好的用量范圍是10％到40％的重量比含量，而最理想的用量范圍是20％左右的重量比含量。水溶性和水?dāng)U散性輔助性物質(zhì)用量范圍是0％到98％的重量比含量，一般用量范圍是10％到60％的重量比含量，或者說更好的用量范圍是3％到30％的重量比含量，而最理想的用量范圍是7％到30％的重量比含量。
因此，本發(fā)明的片劑配方中可以使用無水乳糖作為填料和粘合劑，當(dāng)使用微晶纖維素作為填料和粘合劑以及崩解劑時(shí)更好；用羧基乙酸淀粉鈉(sodium starchglycolate)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，和預(yù)膠化的玉米淀粉等作為崩解劑；用硬脂酸鋅和Sodium Stearyl Fumarate(硬脂酰富馬酸鈉)等作為潤滑劑；可用丁基甲基苯酚作為抗氧化劑，也可不用丁基甲基苯酚；使用生育醇和卵磷脂作為脂類或脂溶性輔助性物質(zhì)，或者選擇卵磷脂和聚山梨酯80作為水溶性和水?dāng)U散性輔助性物質(zhì)，或者兩者同時(shí)加入。
本發(fā)明中的片劑還可以包括表面包衣薄膜。包衣薄膜的組成部分可以包括羥丙纖維素、甲基化羥丙纖維素、滑石粉、二氧化鈦、和其它著色劑等。
(五)制備方法本發(fā)明中的片劑生產(chǎn)采用現(xiàn)有的各種生產(chǎn)技術(shù)。一般先將辛伐他汀、輔酶Q10、水飛薊素和一種或兩種賦形劑采用濕法生產(chǎn)工藝，或干法生產(chǎn)工藝混合成混合物?；旌线^程可以是制?；旌?granulating)、騰涌混合(slugging)、摻合混合(blend)等。如果制劑中包括丁基甲基苯酚，生產(chǎn)工藝一般需要先將丁基甲基苯酚溶解于一種溶劑中，然后再用丁基甲基苯酚溶液和其它賦形劑混合、干燥；或者丁基甲基苯酚先和其中一種主要賦形劑如微晶纖維素混勻，然后再和有效成份辛伐他汀、輔酶Q10、水飛薊素、和其它賦形劑混合?；靹虻幕旌衔锝?jīng)壓片而成片劑。
當(dāng)植物油作為脂類或脂溶性輔助性物質(zhì)時(shí)，如棕櫚油，椰籽油，棕櫚果油，棕櫚硬脂油，咖啡油，大豆油，紅花油，坎勞勒(Canola)油，葡萄子油，棉籽油，玉米油，葵花籽油，芝麻油，橄欖油，大麥油，奎藜籽油，蓖麻油，花生油，菜籽油，等等，片劑制劑就會(huì)比較困難一點(diǎn)。在這種情況下，采用軟膠囊制劑比較理想。
本發(fā)明中的軟膠囊生產(chǎn)采用現(xiàn)有的各種生產(chǎn)技術(shù)。一般先將辛伐他汀、輔酶Q10、水飛薊素、脂類或脂溶性輔助性物質(zhì)、和一種或多種賦形劑混合成混合物。如果制劑中包括丁基甲基苯酚，生產(chǎn)工藝一般需要先將丁基甲基苯酚溶解于一種溶劑中，然后再用丁基甲基苯酚溶液和其它賦形劑混合?；蛘叨』谆椒酉群推渲幸环N主要賦形劑如微晶纖維素混勻，然后再和有效成份辛伐他汀、輔酶Q10、水飛薊素、和其它賦形劑混合。混勻的混合物制劑成軟膠囊。
(六)有益效果本發(fā)明所揭示的新藥在降低病人膽固醇的同時(shí)，能夠確保病人體內(nèi)的輔酶Q10含量正常。對(duì)比單獨(dú)服用他汀類藥物的病人，他們基本上沒有出現(xiàn)肌肉疼痛的癥狀和感覺虛弱，更沒有病人出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉損害和肝機(jī)能障礙。特別是對(duì)糖尿病患者，比較嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥如腎病等，通過服該藥也能得到了明顯的改善。對(duì)于肝大、肝水腫、脂肪肝、和肝炎等病人，其肝功能得到明顯改善。
對(duì)比市場銷售的Zocor片劑，本發(fā)明的新藥和新制劑劑型減少了一些不必要的賦型劑，生產(chǎn)工藝相比之下更加簡化和方便，包括生產(chǎn)只含辛伐他汀單一有效成份的多種劑型藥品。
本發(fā)明中的新藥可以用來治療各種心臟病患包括血液循環(huán)病患，冠心病病患，心律不整病患，三高病患，糖尿病患，各種肝膽病患包括乙肝，肝硬化和脂肪肝等，老齡退化病病患，免疫系統(tǒng)病病患，牙周病病患，記憶力障礙病患，和疲勞癥等。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施實(shí)例僅僅是用來說明本發(fā)明，并不等于本發(fā)明僅限于以下這些實(shí)例。本發(fā)明的詳細(xì)內(nèi)容包括在以上的陳述中。
實(shí)施例一以下表格中的樣品是各種配方。這些樣品配方既可以用于片劑也可以用于軟膠囊。
片劑的一般生產(chǎn)方法如下所示1.丁基甲基苯酚先和其中主要賦形劑如微晶纖維素按比例1∶10混勻。
2.辛伐他汀，輔酶Q10，水飛薊素，和其它賦形劑包括步驟一所得的混合物在一起混合均勻。
3.步驟二得到的均勻物進(jìn)一步壓緊成小顆粒。
4.把潤滑劑硬脂酸鋅、滑石粉和上述步驟三所得的小顆?；旌蠋追昼姟?br> 5.步驟四的混勻物壓制成片劑。
6.需要的話，將包衣液噴成霧狀液滴覆蓋在步驟五得到的片劑上。
若采用軟膠囊制劑時(shí)，則把步驟二得到的均勻物直接進(jìn)行軟膠囊成型。
表一單位毫克(mg)

實(shí)施例二表二單位毫克(mg)

制備方法采用實(shí)施例一所述步驟。
實(shí)施例三表三單位毫克(mg)

制備方法采用實(shí)施例一所述步驟。
臨床病例總結(jié)1.病人B.C.，62歲，白人男性，使用辛伐他汀(20mg，ZOCOR，默克公司)前血中膽固醇濃度249毫克/升(mg/l)，缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy)，心臟功能(cardiac functional capacity)是三級(jí)(Class IIIminimal activity causesdistress，New York Heart Association)，心臟射血系數(shù)(ejection fraction)是0.59，中度肝纖維化，血氨濃度為72μg/l，血中輔酶Q10的濃度是1.84μg/ml，肝臟檢測采取超聲引導(dǎo)下的針刺肝活檢，肝活檢僅試驗(yàn)前和試驗(yàn)后兩次。
病人B.C.使用辛伐他汀(20mg)一個(gè)月后，感覺肌肉無力，酸痛，血中膽固醇濃度變?yōu)?02毫克/升。六個(gè)月后，肌肉無力感和酸痛進(jìn)一步加劇，血中膽固醇濃度變?yōu)?89毫克/升，心臟射血系數(shù)是0.61，血中輔酶Q10的濃度是1.12μg/ml，深度肝纖維化并出現(xiàn)肝硬化(liver cirrhosis)癥狀，血氨濃度為162μg/l，心臟功能還是三級(jí)。
這說明他汀類藥物有可能在降低血中輔酶Q10濃度的同時(shí)，對(duì)肝臟有損害作用，因此醫(yī)生不得不停止用藥。
病人B.C病例總結(jié) 2.病人H.G.，61歲，白人男性。使用復(fù)方藥物前血中膽固醇濃度255mg/l，缺血性心肌病，心臟功能是三級(jí)，心臟射血系數(shù)(ejection fraction)是0.60，中度肝纖維化，血氨濃度為79μg/l，血中輔酶Q10的濃度是2.32μg/ml。
病人H.G.用實(shí)施例1表格中實(shí)施3的復(fù)方藥物六個(gè)月后，血中膽固醇濃度變?yōu)?91mg/l，心臟射血系數(shù)是增高到0.73，血中輔酶Q10的濃度是2.24μg/ml，沒有出現(xiàn)任何程度的肌肉不適感覺，中度肝纖維化轉(zhuǎn)為輕度肝纖維化，血氨濃度為在用藥兩個(gè)星期后始終保持在50-81ug/l的正常范圍內(nèi)，心臟功能轉(zhuǎn)為一級(jí)(Class Iordinary activity causes no discomfort，New York Heart Association)。
這說明本發(fā)明中的復(fù)方制劑可以在降低血中膽固醇，提高心臟功能的同時(shí)，使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。
病人H.G病例總結(jié)

3.病人X.C.，39歲，亞洲人男性。使用復(fù)方藥物前血中膽固醇濃度259mg/l，中度非酒精性脂肪肝，血中輔酶Q10的濃度是2.62μg/ml。
病人X.C.用實(shí)施例1表格中實(shí)施5的復(fù)方藥物六個(gè)月后，血中膽固醇濃度變?yōu)?78mg/l，血中輔酶Q10的濃度是2.54μg/ml，沒有出現(xiàn)任何程度的肌肉不適感覺，脂肪肝癥狀消失。
這說明本發(fā)明中的復(fù)方制劑可以在降低血中膽固醇，避免因服用他汀類藥物而造成的肌肉無力感和酸痛的同時(shí)，能夠治療脂肪肝。
病人X.C病例總結(jié)

4.病人C.J.，46歲，亞洲人女性。使用復(fù)方藥物前血中膽固醇濃度256mg/l，中度非酒精性脂肪肝，使用復(fù)合制劑前血中輔酶Q10的濃度是2.60μg/ml。
病人C.J.用實(shí)施例2表格中實(shí)施1的復(fù)方藥物六個(gè)月后，血中膽固醇濃度變?yōu)?81mg/l，血中輔酶Q10的濃度是2.56μg/ml，沒有出現(xiàn)任何程度的肌肉不適感覺，脂肪肝癥狀消失。
這說明本發(fā)明中的復(fù)方制劑可以在降低血中膽固醇，避免因服用他汀類藥物而造成的肌肉無力感和酸痛的同時(shí)，治療脂肪肝的功能適用男女性。
病人C.J病例總結(jié)

5.病人L.S.，46歲，白人女性。使用復(fù)方藥物前血中膽固醇濃度251mg/l，糖尿病患者，糖尿病腎病初期，血中輔酶Q10的濃度是1.87μg/ml。
病人L.S.用實(shí)施例1表格中實(shí)施2的復(fù)方藥物六個(gè)月后，血中膽固醇濃度變?yōu)?81mg/l，血中輔酶Q10的濃度是2.36μg/ml，沒有出現(xiàn)任何程度的肌肉不適感覺，腎小球毛細(xì)血管球基底膜增厚癥狀消失。
這說明本發(fā)明中的復(fù)方制劑可以在降低血中膽固醇，避免因服用他汀類藥物而造成的肌肉無力感和酸痛的同時(shí)，同時(shí)對(duì)糖尿病的一些慢性并發(fā)癥有良好治療作用。
病人L.S.病例總結(jié)

權(quán)利要求
1.一種安全高效復(fù)方降血脂藥物，包含有降血脂的藥物，保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物，保護(hù)腎臟、心臟、血管和肌肉的藥物等三種有效成分的兩種或兩種以上。
2.如權(quán)利要求1所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，所述的降血脂的藥物是他汀類藥物；所述的保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物是水飛薊素、和或L-肉堿、和或格尼泊素、和或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、和或黃芪提取物、和或維生素C、和或葉酸、和或葡萄糖醛酸內(nèi)酯、和或肌苷、和或依他尼酸、和或苯氧吡酸、和或布美他尼等；所述的保護(hù)腎臟、心臟、血管和肌肉的藥物是輔酶Q10，和或硫辛酸，和或維生素E等。
3.如權(quán)利要求1或2所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，每劑中含有0.0mg到100mg的他汀類藥物，還含有0.0mg到1000mg的水飛薊素，或者含有0.0mg到500mg的輔酶Q10。
4.如權(quán)利要求1所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，有效成分是他汀類、輔酶Q10和水飛薊素。
5.如權(quán)利要求4所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，他汀類、輔酶Q10和水飛薊素之間的重量比是1∶1∶1到1∶20∶50之間。
6.如權(quán)利要求4所述的一種安全高效復(fù)方降血脂藥物，每劑中含有0.1mg到100mg的辛伐他汀、0.1mg到1000mg的水飛薊素、0.1mg到500mg的輔酶Q10。
7.如權(quán)利要求1所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，是任何藥物上可接受的劑型。
8.如權(quán)利要求7所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，是片劑或軟膠囊。
9.如權(quán)利要求1所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，還含有制備藥物所需要的賦型劑。
10.如權(quán)利要求9所述的安全高效復(fù)方降血脂藥物，所述的賦型劑包括脂類或脂溶性的輔助性物質(zhì)，或者水?dāng)U散性的輔助性物質(zhì)，或者這兩種輔助性物質(zhì)等。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種安全高效復(fù)方降血脂藥物，其有效成分含有降血脂的藥物如他汀類藥物，還含有保護(hù)與修復(fù)肝臟的藥物如水飛薊素等和保護(hù)腎臟、心臟、血管和肌肉的藥物如輔酶Q10等；還含有制備藥物所需要的各種賦型劑。本發(fā)明能安全可靠地降低血中膽固醇濃度，保護(hù)和營養(yǎng)心腦血管，又能對(duì)其它造成血脂升高的相關(guān)病因進(jìn)行一定程度的保護(hù)與修復(fù)，并降低甚至于免除他汀類藥物對(duì)肌肉和肝臟的損害等副作用。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1778391SQ200510054630
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月7日
發(fā)明者葉紅平, 朱作霖, 孫萌 申請(qǐng)人:淮北市輝克藥業(yè)有限公司