專利名稱：一種新的硫普羅寧凍干粉制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的硫普羅寧凍干粉制劑及制備方法，目的在于提供一種穩(wěn)定的凍干粉制劑及其簡便的制備方法，以克服現(xiàn)有的凍干粉制劑的制備工藝煩瑣、生產(chǎn)成本較高和水針制劑中硫普羅寧不穩(wěn)定的缺點。該凍干粉制劑制備方法是將藥物溶解后，加適當?shù)谋Ｗo劑，將藥液的pH值調節(jié)至人體可接受的范圍，然后經(jīng)冷凍干燥后制成的疏松塊狀物。該制劑在供臨床使用時，直接用生理鹽水溶解并稀釋即可，不需要專有溶媒。
背景技術：
硫普羅寧是一種代謝改善調節(jié)劑，主要用于改善慢性肝病的肝功能。該產(chǎn)品的口服制劑及水針劑已經(jīng)上市，但普遍存在穩(wěn)定性較差的問題。國外已上市的有日本參天制藥株式會社5％的硫普羅寧鈉水針劑(規(guī)格2ml、5ml)。靜脈注射液制劑具有起效快，生物利用度高，療效好的特點，但由于硫普羅寧在水中穩(wěn)定性差，易發(fā)生氧化反應，故水溶液注射液存在儲存時間短的弊端，使用有效期短，影響了該產(chǎn)品的安全和有效使用。
凍干粉制劑可以解決上述硫普羅寧的穩(wěn)定性問題，中國專利“硫普羅寧凍干粉針注射液”(公開號CN 1488343A)和“硫普羅寧制劑”(公開號CN 1404827A)中雖然都提供了硫普羅寧凍干粉的制備方法，但這種方法制成的制劑pH在1.5～2.5，酸性較強，因此對包裝材料和制劑的使用提出了特殊的要求a、管制西林瓶先經(jīng)過酸處理，以提高管制西林瓶的穩(wěn)定性和耐酸性，對包裝材料提出了更高的要求，增加了生產(chǎn)成本；b、制劑在臨床使用時先用2ml 5％的碳酸氫鈉注射液(專用溶媒)溶解后，再加入到輸液器中靜脈滴注，這為臨床使用帶來不便，同時易造成污染。
本發(fā)明所提供的凍干粉制劑既不需要用專用溶媒溶解，臨床應用方便，又解決了現(xiàn)有硫普羅寧水針劑不穩(wěn)定的難題；本發(fā)明所提供的凍干粉制劑的制備方法簡單易行，降低了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種穩(wěn)定的硫普羅寧凍干粉制劑；本發(fā)明的另一個目的在于提供制備硫普羅寧凍干粉制劑的制備方法。本發(fā)明所涉及的硫普羅寧凍干粉制劑是由活性化合物硫普羅寧和人體可接受的非活性載體及適當?shù)谋Ｗo劑組成。其中硫普羅寧的含量規(guī)格為1mg～1000mg，優(yōu)選為50mg～500mg，更優(yōu)選為100mg～200mg。其人體可接受非活性載體可以是下述中的任一種或它們混合物中的任一種右旋糖苷、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、乳糖、氨基酸類中的任一種或混合物中的任一種、山梨醇、果糖、羧甲基纖維素鈉。其保護劑可以是下述中的任意一種或它們混合物中任意一種枸櫞酸、枸櫞酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C，保護劑的用量為0～5.0％(w/v)。
本發(fā)明的凍干粉制劑是經(jīng)過適當?shù)闹苽浼夹g制備而成的疏松凍干粉末，其制備過程包括如下步驟①取注射用水置配料桶中，稱取人體可接受的非活性藥用載體和適當?shù)谋Ｗo劑，溶解，取原料藥加入上述溶液中，溶解。
②將上述溶液用堿性物質調節(jié)pH值至3.0～8.0，加注射用水至全量。
③取針用活性炭加入上述溶液中，攪拌，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
本發(fā)明溶液的pH范圍為2.0～8.0，優(yōu)選為3.5～6.0，更優(yōu)選為4.0～5.0。藥液的pH值調節(jié)劑為人體可接受的堿性物質，這些堿性物質可以是下述中的任意一種或它們混合物中的任意一種氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、葡甲胺、枸櫞酸鈉、醋酸鈉；其保護劑可以是下述中的任意一種或它們混合物中的任意一種枸櫞酸、枸櫞酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C，保護劑的用量為0～5.0％(w/v)。
本發(fā)明涉及的硫普羅寧凍干粉制劑不僅穩(wěn)定性好，安全可靠，療效好，而且比水針劑具有較好的穩(wěn)定性，比已公開的中國專利“硫普羅寧凍干粉針注射液”(公開號CN 1488343A)和“硫普羅寧制劑”(公開號CN 1404827A)中提供的凍干粉制劑在臨床使用時更方便，生產(chǎn)成本低。
我們將通過以下試驗進一步說明本發(fā)明的特點。
一、硫普羅寧凍干粉、硫普羅寧水針及硫普羅寧鈉水針的初步穩(wěn)定性試驗硫普羅寧是治療慢性遷延性肝炎的有效藥物，臨床應用廣泛，在國外已經(jīng)上市的水針劑有日本參天制藥株式會社的5％硫普羅寧鈉水針劑(規(guī)格2ml、5ml)。參照《醫(yī)療藥日本醫(yī)藥品集》第9版(1985)P558(硫普羅寧鈉水針劑)方法制備了規(guī)格2ml的“5％硫普羅寧水針劑”和“5％硫普羅寧鈉水針劑”，并與本發(fā)明的“硫普羅寧凍干粉”同時在高溫40℃、60℃及強光照射下(4500±500Lx)放置10天，進行初步影響因素試驗。
有關物質檢測采用HPLC法。
取內容物少量，精密稱定，用蒸餾水稀釋成1mg/ml的供試液。HPLC色譜條件如下柱子C18柱250×4.6mm 5μm流動相甲醇∶水＝3∶7用磷酸調節(jié)pH2.5檢測波長205nm進樣量5μl硫普羅寧的保留時間4分鐘，雜質的保留時間6分鐘，歸一化法測定雜質的含量。
試驗結果見表1-7表1 0天試驗結果

表2高溫(40℃)5天試驗結果

表3高溫(60℃)5天試驗結果

表4光照(4500±500Lx)5天試驗結果

表5高溫(40℃)10天試驗結果

表6高溫(60℃)10天試驗結果

結論硫普羅寧水針和硫普羅寧鈉水針高溫40℃、60℃下放置10天后，它們的含量和有關物質都發(fā)生了明顯的變化。而硫普羅寧凍干粉的含量和有關物質變化較小。試驗結果表明在高溫40℃、60℃下，硫普羅寧凍干粉比硫普羅寧水針和硫普羅寧鈉水針穩(wěn)定。
表7光照(4500±500Lx)10天試驗結果

結論硫普羅寧水針和硫普羅寧鈉水針強光照射(4500±500Lx)下放置10天后，它們的含量和有關物質都發(fā)生了明顯的變化。而硫普羅寧凍干粉的含量和有關物質變化較小。試驗結果表明在強光照射(4500±500Lx)下，硫普羅寧凍干粉比硫普羅寧水針和硫普羅寧鈉水針穩(wěn)定，但從測定結果看，硫普羅寧凍干粉的含量也有下降的趨勢，有關物質也有升高的趨勢，因此，本發(fā)明的凍干粉應避光保存。
二、硫普羅寧凍干粉的藥理藥效學試驗動物試驗表明，硫普羅寧對硫代乙酰胺、四氯化碳所造成小鼠急性肝損傷模型中血清AST/ALT的升高有顯著的降低作用，對慢性肝損傷模型甘油三酯的蓄積有顯著的抑制作用，可以促進肝糖元合成、抑制膽固醇升高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升，明顯減輕肝組織的損傷程度。
我們用以下試驗說明本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉對肝損傷的保護作用。
1、材料和方法1.1藥品 硫普羅寧凍干粉，規(guī)格100mg/瓶，批號040524-2，臨用前以生理鹽水配制；四氯化碳(CCl4)，淮南市化學試劑廠產(chǎn)品，批號030219，實驗前用花生油配成0.15％的溶液；還原型谷胱甘肽，產(chǎn)品，批號031128。
1.2動物 昆明種小鼠，體重18-22g，由安徽醫(yī)科大學動物中心提供。
1.3儀器 日立7060C全自動生化分析儀，日本產(chǎn)品。
1.4方法1.4.1硫普羅寧凍干粉對CCl4引起小鼠急性肝損傷的作用取60只小鼠，♀♂各半，隨機分為6組，每組10只，即對照組、CCl4病理模型組、硫普羅寧凍干粉小、中、大劑量組(37.5、75、150mg·kg-1·d-1)和陽性藥物對照組(還原型谷胱甘肽150mg·kg-1·d-1)。對照組和CCl4病理模型組小鼠給予生理鹽水im，硫普羅寧組和陽性藥物對照組給予受試藥im，共7天。末次給藥后1h，除對照組外，各組小鼠均ip0.15％CCl410ml·kg-1以造成小鼠實驗性急性肝損傷模型。24h后各小鼠眼眶取血，測定血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)。同時處死小鼠，取同一部位適量肝組織，福爾馬林固定，石蠟包埋切片后做HE染色，光鏡下觀察肝臟病變情況。
試驗結果與對照組比較，CCl4病理模型組小鼠血清ALT、AST值明顯升高(P＜0.01，與CCl4病理模型組相比，陽性藥物對照組、硫普羅寧小、中、大劑量組對小鼠血清ALT、AST值均顯著降低(P＜0.05)，見表1病理組織學結果顯示，對照組小鼠肝臟標本未見明顯病理改變，CCl4病理模型組所有標本均見肝細胞有輕度～中度～重度等不同程度的水腫變性，其中輕度1例，中度4例，重度5例，并見間質及匯管區(qū)有不同程度的慢性炎細胞浸潤，1例標本還可見肝臟有多灶性的液化性壞死伴炎癥細胞浸潤；而大、中、小劑量組和陽性藥物對照組肝細胞病變明顯減輕，僅少數(shù)標本(小劑量組各2例)肝細胞有輕度～中度水腫變性，其余標本未見明顯病變?？傊?，硫普羅寧凍干粉劑能夠劑量依賴性地顯著降低CCl4導致血清ALT、AST值升高，并明顯減輕CCl4引起的肝組織損傷。
表1硫普羅寧對CCl4引起肝損傷小鼠ALT及AST的影響(x±S，n＝10)

以下通過實施例來進一步說明本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的限制。
實施例1硫普羅寧凍干粉制備處方硫普羅寧 100.0g甘露醇180.0g注射用水 加至1.0L制成凍干品1000瓶制備工藝①取注射用水置配料桶中，稱取甘露醇，攪拌使溶解，然后取原料藥加入上述溶液，攪拌使其溶解。
②將上述溶液用10mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至3.0～6.0，加注射用水至全量。
③取0.05％(w/v)針用活性炭加入上述溶液中，50℃攪拌15min，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
實施例2硫普羅寧凍干粉制備處方硫普羅寧100.0g右旋糖酐80.0g注射用水加至1.0L制成凍干品 1000瓶制備工藝①取注射用水置配料桶中，稱取右旋糖酐，攪拌使溶解，然后取原料藥加入上述溶液，攪拌使其溶解。
②將上述溶液用10mol/L的碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH值至3.0～6.0，加注射用水至全量。
③取0.1％(w/v)針用活性炭加入上述溶液中，50℃攪拌15min，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
實施例3硫普羅寧凍干粉制備處方硫普羅寧 100.0gL-半胱氨酸10.0g甘露醇150.0g注射用水 加至1.0L制成凍干品1000瓶制備工藝①取注射用水置配料桶中，稱取L-半胱氨酸，攪拌使溶解，然后取原料藥加入上述溶液，攪拌使其溶解。
②將上述溶液用10mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至3.0～6.0，加注射用水至全量。
③取0.1％(w/v)針用活性炭加入上述溶液中，50℃攪拌15min，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
實施例4硫普羅寧凍干粉制備處方硫普羅寧100.0g乳糖150.0g枸櫞酸鈉15.0g注射用水加至1.0L制成凍干品 1000瓶制備工藝①取注射用水置配料桶中，稱取乳糖、枸櫞酸鈉，攪拌使溶解，然后取原料藥加入上述溶液，攪拌使其溶解。
②將上述溶液用10mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至3.0～6.0，加注射用水至全量。
③取0.1％(w/v)針用活性炭加入上述溶液中，50℃攪拌15min，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
實施例5硫普羅寧凍干粉制備處方硫普羅寧 100.0g甘氨酸160.0g注射用水 加至1.0L制成凍干品1000瓶制備工藝①取注射用水置配料桶中，稱取甘氨酸，攪拌使溶解，然后取原料藥加入上述溶液，攪拌使其溶解。
②將上述溶液用1mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至3.0～6.0，加注射用水至全量。
③取0.05％(w/v)針用活性炭加入上述溶液中，50℃攪拌15min，過濾，脫炭。
④測中間體含量、pH值，合格后，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，然后將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
權利要求
1.一種新的可供注射用的硫普羅寧凍干粉制劑及制備方法。
2.根據(jù)權利要求1所述，本發(fā)明所涉及的凍干粉制劑及制備方法，其特征在于該凍干粉是由活性成分硫普羅寧和人體可接受的非活性藥用載體及保護劑組成該制劑的制備方法是將藥物溶解后，加適當?shù)谋Ｗo劑，將藥液的pH值調節(jié)至人體可接受的范圍，然后經(jīng)冷凍干燥后制成的疏松塊狀物。該制劑在供臨床使用時，直接用生理鹽水溶解并稀釋即可，不需要專有溶媒。
3.根據(jù)權利要求1所述，其特征在于本發(fā)明的凍干粉制劑的制備工藝包括如下步驟①取注射用水置配料桶中，稱取人體可接受的非活性藥用載體盒適當?shù)谋Ｗo劑，溶解，取原料藥加入上述溶液中，溶解。②將上述溶液用堿性物質調節(jié)pH值至3.0～8.0，加注射用水至全量。③取針用活性炭加入上述溶液中，攪拌，過濾，脫炭。④測中間體含量、pH值，合格后，除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即可。
4.根據(jù)權利要求2所述，其特征在于該凍干粉制劑所含的活性成分硫普羅寧含量規(guī)格為1mg～1000mg，優(yōu)選為50mg～500mg，更優(yōu)選為100mg～200mg。
5.根據(jù)權利要求2所述，其特征在于該凍干粉制劑所含的非活性載體可以是下述中的任一種或它們混合物中的任一種右旋糖苷、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、乳糖、氨基酸類中的任一種或混合物的任一種、山梨醇、果糖及羧甲基纖維素鈉。
6.根據(jù)權利要求2所述，其特征在于用堿性物質調節(jié)藥液的pH范圍為3.0～8.0，優(yōu)選為3.5～6.0，更優(yōu)選為4.0～5.0。
7.根據(jù)權利要求3所述，其特征在于溶液pH值調節(jié)劑為人體可接受的堿性物質，這些堿性物質可以是下述中的任意一種或它們混合物中的任意一種氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、葡甲胺、枸櫞酸鈉、醋酸鈉。
8.根據(jù)權利要求2所述，其特征在于該凍干粉制劑所含的保護劑可以是下述中的任意一種或它們混合物中的任意一種枸櫞酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C。
9.根據(jù)權利要求8所述，其特征在于該凍干粉制劑所含的保護劑的用量為0～5.0％(w/v)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療慢性肝病的硫普羅寧凍干粉制劑及其制備方法。其特征在于該凍干粉是由活性成分硫普羅寧、人體可接受的非活性載體通過適當?shù)谋Ｗo劑采用適當?shù)闹苽涔に囍苽涠傻?。其?guī)格為含活性成分硫普羅寧1～1000mg，非活性載體為右旋糖苷、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、乳糖、氨基酸類中的任一種或混合物中的任一種，山梨醇、果糖、糖類物質，制備工藝包括藥液配制、調節(jié)藥液pH值、除熱原、除菌、罐裝和冷凍干燥等步驟。本發(fā)明種的該制劑在臨床使用時生理鹽水溶解即可，不需要專用溶媒。
文檔編號A61K9/19GK1833637SQ20051005495
公開日2006年9月20日 申請日期2005年3月16日 優(yōu)先權日2005年3月16日
發(fā)明者王健, 呂玲 申請人:安徽龍科馬生物制藥有限責任公司