專利名稱：一種重樓提取物口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有涼血止血，清熱除濕，化瘀止痛的功效，臨床常用于治療月經過多或子宮出血、慢性盆腔炎等疾病的宮血寧口腔崩解片，以及宮血寧口腔崩解片的制備方法。
背景技術：
宮血寧口腔崩解片系采用重樓為原料制成的口腔崩解制劑。重樓為百合科植物云南重樓Paris polyphylla Smith var.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七葉一枝花Paris polyphylla Smith var.chinensis(Franch.)Hara的干燥根莖1，重樓是中國特有的名貴藥材，為多年生草本，最早重樓以蚤休之名收載于《神農本草經》，目前主要由人工栽培。葉6-10片輪生，葉柄長5-20mm，葉片厚紙質，披針形、卵狀長圓形至倒卵形，長5-11cm，寬2-4.5cm?；ü那o頂抽出，頂生一花；花兩性，彎片披針形或長卵形，綠色，長3.5-6cm；花被片線形而略顯披針形，黃色，長為萼片的1/2左右至近等長，中部以上寬2-6mm；雄蕊8-10，花藥長1-1.5cm；花絲比花藥短，藥隔突出部分1-2mm。重樓含多種甾體皂甙，為薯蕷皂甙元(diosgenin)和偏諾皂甙元(pennogenin)的二、三、四糖甙，另含β-蛻皮激素、胡蘿卜甙等，是云南白藥、宮血寧、總皂苷片的主要原料。以重樓為原料制成的“宮血寧”的藥理作用如下。
對大鼠離體子宮的收縮作用2大鼠離體子宮在靜態(tài)下沒有收縮，加入宮血寧至25μg/ml時，可引起離體子宮節(jié)律性收縮，隨宮血寧濃度的增加，子宮收縮張力增強，頻率加快，收縮強度明顯增加，宮血寧50、100、200μg/ml的收縮張力、頻率與強度與25μg/ml組比有非常顯著差異(p＜0.001)，宮血寧100、200μg/ml與50μg/ml組比各項指標均有顯著性差異(p＜0.01、0.001)，而宮血寧100與200μg/ml組沒有選擇性差異，表明宮血寧的子宮收縮作用在一定范圍內具有顯著的量效關系。
宮血寧能明顯引起大鼠離體子宮的收縮，持續(xù)時間較長，其收縮強弱與劑量相關，是一種具有較強子宮收縮作用的藥物。子宮收縮，壓迫子宮肌層的血管，可達到減少子宮出血的目的，因此，宮血寧是可以用于婦科子宮出血的主要原因之一。
在臨床上，宮血寧可以用于人工流產術后出血的治療3。李丹等人研究了宮血寧對人工流產術后出血的影響，結果用藥組與對照組有顯著差異(p＜0.05)。陸前等人對宮血寧膠囊治療藥物流產后出血198例進行了臨床觀察4，結果表明治療組與對照組比較，止血時間明顯縮短(p＜0.01)。藥物流產后陰道出血時間延長與宮腔有殘留組織，宮縮不良有關，藥物流產后損傷沖任氣血，氣虛血瘀，運行失常，淤血不去，新血不得歸經，故陰道出血不斷。宮血寧的功能為涼血止血、清熱除濕、化瘀止痛。通過臨床研究表明，宮血寧在治療過程中起效快，作用強，療程短，且安全性高，無明顯毒副作用，臨床療效肯定，是目前值得推廣用于婦科疾病治療的藥物。
有益效果由于制備技術等原因，使大多數口服制劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。另外，傳統(tǒng)的口服制劑在服用時需要大量的水送下，這使得取水不便的患者難以服用。因此，有必要制備服用更加方便的劑型以滿足臨床治療和家庭使用的多種需要。
本發(fā)明通過提供一種宮血寧口腔崩解片而滿足了現(xiàn)有技術中的這一需求?？谇槐澜馄侵覆恍栌盟蛑恍枭倭克?，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性隨吞咽動作進入體內。其特點是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，服用方便?？谇槐澜馄槐赜盟头?，唾液即可使其崩解，為吞咽困難、取水不便者服藥提供了方便。本發(fā)明的口腔崩解片的崩解時間短，一般在60秒內可以崩解完全，有利于藥物溶出和吸收，起效迅速。

發(fā)明內容
本發(fā)明在一個方面提供了一種宮血寧口腔崩解片，其以重樓提取物為原料，以填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，并任選地使用粘合劑、包衣材料以及泡騰劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中包括下述成分(以重量百分比計)1.重 樓(80～94)％， 2.粘合劑 (0～5)％，3.填充劑(3～15)％，4.包衣材料(0.2～3.0)％，5.崩解劑(1～8)％， 6.矯味劑 (0.05～0.5)％，7.助流劑(0.05～2.0)％，8.潤滑劑 (0.05～0.5)％，9.泡騰劑(0～5)％，在本發(fā)明中，原料重樓為百合科植物云南重樓或七葉一枝花的干燥根莖。用作原料的重樓浸膏是采用以下方法進行提取得到的。
取重樓粉碎成粗粉，加入3～5倍的40％～80％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。稠膏可以加水分散成混懸液，混懸液噴霧干燥制成細粉。
在本發(fā)明的口腔崩解片中，重樓提取物的優(yōu)選含量為80％～94％，更優(yōu)選為80％～90％。
在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，粘合劑是一種任選成分。可用于制備粘合劑的材料包括但不僅限于乙醇、淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸、海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸樹脂或Eudragit系列樹脂等，它們可單獨使用，也可配合使用。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，粘合劑的含量優(yōu)選為0～4％，更優(yōu)選為0～3％。
在本發(fā)明中，包衣材料是一種任選成分。可用于本發(fā)明中的包衣材料包括但不僅限于包衣材料選自丙烯酸樹脂，乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯?？梢詥为毷褂?，也可配合使用。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，包衣材料的含量優(yōu)選為0.5～2.5％，更優(yōu)選為0.8～2.0％。
在本發(fā)明中，填充劑可以選自甘露醇、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤蘚糖、葡萄糖、聚合糖、SMCC或預膠化淀粉等，或者它們的任意組合，但并不局限于此。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，填充劑的含量優(yōu)選為4％～13％，更優(yōu)選為5％～12％。
在本發(fā)明中，崩解劑可以選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，或者它們的任意組合，但并不局限于此。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，崩解劑的含量優(yōu)選為2％～7％，更優(yōu)選為2％～6％。
在本發(fā)明中，矯味劑可以選自甘露醇、乳糖、甜菊甙、明膠、阿斯帕坦、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸或檸檬酸等，或者它們的任意組合，但并不局限于此。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，矯味劑的含量優(yōu)選為0.05％～0.4％，更優(yōu)選為0.05％～0.3％。
在本發(fā)明中，泡騰劑也是任選使用的輔料，包括例如檸檬酸或富馬酸或馬來酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物，但并不局限于此。在本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片中，泡騰劑的含量優(yōu)選為0～4％，更優(yōu)選為0～3％本發(fā)明還涉及宮血寧口腔崩解片的制備方法，宮血寧口腔崩解片的一種制備方法如下。
第一步 取重樓粉碎成粗粉，加入3～5倍的40％～80％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。
第二步 將重樓浸膏加乙醇稀釋至具有較好的流動性，取稀釋劑放入攪拌制粒機，用稀釋的浸膏為粘合劑，用攪拌制粒制成顆粒，顆粒烘干過30目篩整粒；或將重樓浸膏與填充劑混合，過篩制成顆粒，顆粒烘干過30目篩整粒；第三步 將制得的顆粒與其它填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑按量稱取并混合均勻，最后加入潤滑劑混勻備用；
第四步 所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。
宮血寧口腔崩解片的另一種制備方法如下。
取重樓粉碎成粗粉，加入3～5倍的40％～80％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。稠膏可以加水分散成混懸液，混懸液噴霧干燥制成細粉。
第二步 取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶劑例如乙醇、丙酮或乙醇水溶液或丙酮水溶液等溶解，并稀釋至適當濃度，例如1％-10％(w/v)，優(yōu)選2％-8％(w/v)，更優(yōu)選4％-8％(w/v)，制成包衣液。再取重樓浸膏細粉置于流化床中使沸騰，然后以適當速度噴入包衣液進行粉末包衣，得包衣顆粒，干燥后過篩備用。
第三步 將制得的包衣顆粒與填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑按量稱取并混合均勻，最后加入潤滑劑混勻，所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。
本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片可采用普通的壓制設備和工藝進行制備，具有制備常規(guī)片劑的生產廠家均可實施。采用該法制備的口腔崩解片具有足夠的硬度(強度)，可滿足生產、包裝、儲運的要求，同時又具有良好的口感和較短的崩解時間。
本發(fā)明的宮血寧口腔崩解片具有涼血止血，清熱除濕，化瘀止痛的功效，臨床常用于治療月經過多或子宮出血、慢性盆腔炎等疾病。
具體實施例為了更好的說明本發(fā)明，結合制備工藝列舉實例如下，這些實施例只是用于進一步闡述本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明的內容。
實施例1一、處方1.原 料——重樓 2000.0g；
2.填充劑——微晶纖維素 145.0g；甘露醇 120.0g；3.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 36.0g；低取代羥丙基纖維素 60.0g；4.矯味劑——阿斯帕坦4.0g；5.潤滑劑——硬脂酸鎂4.5g；共制成2000片二、制備方法第一步 取重樓粉碎成粗粉，加入4倍的70％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。
第二步 將重樓浸膏加乙醇稀釋至具有較好的流動性，取填充劑微晶纖維素放入攪拌制粒機，用稀釋的浸膏為粘合劑，用攪拌制粒制成顆粒，顆粒烘干過30目篩整粒；第三步 將制得的顆粒與甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、阿斯帕坦按量稱取并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混勻備用；第四步 所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。
實施例2一、處方1.原 料——重樓2000.0g；2 填充劑——甘露醇 110.0g；微晶纖維素 45.0g3.包衣材料——EudragitE100 26.0g；4.助流劑——微粉硅膠25.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.0g；低取代羥丙基纖維素 30.0g6.矯味劑——阿斯帕坦2.0g；
人參香精 1.0g；7.潤滑劑——硬脂酸鎂 3.5g；共制成1000片二、制備方法第一步 取EudragitE100，用乙醇溶解，并稀釋至7％，作為包衣液備用。
第二步 取重樓粉碎成粗粉，加入3～5倍的70％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。稠膏可以加水分散成混懸液，混懸液噴霧干燥制成細粉。
第三步 取重樓浸膏細粉與微粉硅膠混合置于流化床中使沸騰，然后以適當速度噴入包衣液進行粉末包衣，得包衣顆粒，干燥后過篩備用。
第四步 將制得的包衣顆粒與甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、阿斯帕坦、人參香精、按量稱取并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混勻，所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。
實施例3 崩解時限的測定為評價藥品在口腔內的崩解效果，進行下述實驗。
取50ml的燒杯6只，置37℃的水浴中，各加水2ml，放置10分鐘，使溫度平衡，取上述實施例1中制備的口腔崩解片制劑6片，每片分別加入一只燒杯中，計時，輕輕搖動燒杯，以能判斷出未崩解的片芯為準，測定完全崩解的時間，應在60秒內崩解。計算6個藥片的平均崩解時間，定為崩解時限。按照相似的方法，測定實施例2中制備的口腔崩解片的崩解時限，并列在下表1中，進行比較。
實施例 崩解時限(秒)實施例 1＜32秒實施例 2＜26秒參考文獻1中國藥典2005版，183頁。
2趙振虎等.宮血寧對離體大鼠子宮的節(jié)律收縮作用，解放軍藥學學報(20)293-95.
3李丹等.宮血寧對人工流產術后出血的影響，實用中西醫(yī)結合臨床，2004(4)449-50.
4陸前等.宮血寧膠囊治療藥物流產后出血198例臨床觀察，河北中醫(yī)，2004(26)2147.
權利要求
1.一種用于治療月經過多或子宮出血或慢性盆腔炎的宮血寧口腔崩解片。其原料為重樓，處方組成包括重樓提取物、包衣材料、粘合劑、潤濕劑、填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，各原輔料之間的重量配比如下重樓(80～94)％，粘合劑(0～5)％，包衣材料0.2％～3.0％，填充劑3.0％～15％，崩解劑1.0％～8.0％，矯味劑0.05％～0.5％，泡騰劑0～5％，助流劑0.05％～2.0％，潤滑劑0.05％～0.5％。
2.按照權利要求1的宮血寧口腔崩解片，其特征在于用于原料的重樓按以下工藝提取并處理。取重樓粉碎成粗粉，加入40％～80％乙醇，回餾提取3次，第一次5小時，第二次4小時，第三次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇成稠膏備用。稠膏可以加水分散成混懸液，混懸液噴霧干燥制成細粉。
3.權利要求1～2中的宮血寧口腔崩解片的一種制備方法為(1)將重樓浸膏加乙醇稀釋至具有較好的流動性，取稀釋劑放入攪拌制粒機，用稀釋的浸膏為粘合劑，用攪拌制粒制成顆粒，顆粒烘干過30目篩整粒；或將重樓浸膏與填充劑混合，過篩制成顆粒，顆粒烘干過30目篩整粒；(2)將制得的顆粒與其它填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑按量稱取并混合均勻，最后加入潤滑劑混勻備用；(3)所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。。
4.權利要求1～2中的宮血寧口腔崩解片的另一種制備方法為(1)取包衣材料用適當溶劑溶解，并稀釋至2％～12％的濃度，作為包衣液備用。(2)取重樓提取物細粉置于流化床中使沸騰，然后以適當速度噴入包衣液進行粉末包衣，得包衣顆粒，干燥后過篩備用。(3)將制得的包衣顆粒與填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑按量稱取并混合均勻，最后加入潤滑劑混勻，所得物料經中間體檢測，確定片重后，壓片即得。
5.按照權利要求4的宮血寧口腔崩解片，其特征在于所述包衣材料選自丙烯酸樹脂，乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、可以單獨使用，也可配合使用。
6.按照權利要求1～4的宮血寧口腔崩解片，其特征在于所述填充劑選自甘露醇、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇、葡萄糖、聚合糖、SMCC、預膠化淀粉等，或者其任意組合。
7.按照權利要求1～4的宮血寧口腔崩解片，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)等，可以單獨使用，也可以配合使用。
8.按照權利要求1～4的宮血寧口腔崩解片，其特征在于所述矯味劑選自甘露醇、乳糖、甜菊甙、阿斯帕坦、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，或者其任意組合。
9.按照權利要求1～4的宮血寧口腔崩解片，其中還可以任選地加入泡騰劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療月經過多或子宮出血、慢性盆腔炎的藥物制劑——宮血寧口腔崩解片，該制劑具有涼血止血，清熱除濕，化瘀止痛的功效。本發(fā)明還涉及宮血寧口腔崩解片的制備方法，制備方法包括制顆粒或過篩制粒壓片法，和粉末包衣壓片法。
文檔編號A61P7/00GK1682966SQ20051005520
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權日2005年3月15日
發(fā)明者蔣海松, 王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司