專利名稱：二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能有興奮多巴胺和5-羥色胺受體，阻斷α-腎上腺受體的效應(yīng)和擴(kuò)血管作用的二氫麥角堿及二氫麥角堿衍生物的口腔崩解片。本發(fā)明還設(shè)計(jì)該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
雙氫麥角堿為麥角毒堿類α-腎上腺素受體阻滯劑，具有興奮多巴胺和5-羥色胺受體，阻斷α-腎上腺受體的效應(yīng)。能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞及興奮迷走中樞，使外周血管舒張，血壓降低，心律減慢，對(duì)中樞有鎮(zhèn)痛作用；動(dòng)物試驗(yàn)表明雙氫麥角堿能改變腦的神經(jīng)傳遞，并且它能改善受損害的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時(shí)間，此效應(yīng)可反應(yīng)在腦電活動(dòng)的改變上，改善腦血流及腦電圖，在腦電圖(EEG)的功率譜上有顯著變化。無催產(chǎn)作用。
臨床主要使用雙氫麥角毒堿甲磺酸鹽，該品系由等量的甲磺酸雙氫麥角高堿、甲磺酸雙氫麥角克堿和甲磺酸雙氫麥角開堿[甲磺酸雙氫-α-麥角開堿∶甲磺酸雙氫-β-麥角開堿(2∶1)]所組成的混合物。
口腔崩解片是近年來新發(fā)展的一種劑型，具有攜帶服用方便等特點(diǎn)，并非常適合于吞咽困難的患者，如老年人和嬰幼兒等?，F(xiàn)有的參考文獻(xiàn)沒有完全公開一種與本發(fā)明相同或類似的二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片的制備處方和制備方法。
本發(fā)明的目的在于提供二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片制劑就和制備方法。該口腔崩解片具有優(yōu)異的口腔崩解特性和適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度。從二氫麥角堿的適用證和和適用對(duì)象而言，將二氫麥角堿制成口腔崩解片能較好地改進(jìn)患者的依從性，提高治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的二氫麥角堿及其衍生物在口服劑型方面的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的二氫麥角堿及其衍生物口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時(shí)不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的二氫麥角堿及二氫麥角堿衍生物的口腔崩解片，包括原料藥物，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時(shí)，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。處方如下藥物原料(0.1-10)％粘合劑(0-5)％填充劑(10-96)％崩解劑(2-35)％矯味劑(1-40)％包衣材料(0.2-2)％泡騰劑(0-30)％助流劑(0.01-5)％潤滑劑(0.3-3)％。
其中填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、硅烷化微晶纖維素(PROSOLVSMCC)、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(糖粉)、糊精、預(yù)膠化淀粉、和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用。
粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
崩解劑包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥基甲基纖維素，可單獨(dú)使用，也可組合使用。6矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Aerosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。權(quán)利要求6所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸(枸櫞酸)或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片，其制備方法可選直接壓片法或冷凍干燥法。由于主藥的量很小，所以矯味和掩味是非必需的。直接壓片法具體制備方法如下第一步原料預(yù)處理具體可采用的方法有①原料過篩后不作其它處理，②將過篩后的原料或混和其它輔料后進(jìn)行粉末包衣，③將原料和適量輔料制粒；第二步將填充劑、矯味劑、崩解劑和助流劑按量稱取并混合均勻，再與上述所得之物料混合使均勻；第三步加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片，用泡罩包裝，即得。
冷凍干燥法具體制備方法如下第一步原料預(yù)處理具體可采用的方法有①原料過篩后不作其它處理，②將過篩后的原料或混和其它輔料后進(jìn)行粉末包衣，③將原料和適量輔料制粒；第二步將前一步所制備的原料、包衣粉末或顆?；鞈矣诶w維素類高分子材料的溶液A中，然后將明膠、水溶性糖醇和矯味劑混合后溶解形成溶液B，再將適量純水稀釋并充分混勻后置模具中冷凍，再方法凍干機(jī)中凍干至物料完全干燥，壓封，用泡罩包裝。
有益效果片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點(diǎn)。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑?？谇槐澜馄奶攸c(diǎn)是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過1分鐘。
具體實(shí)施例通過以下的實(shí)施例來描述本發(fā)明所述二氫麥角堿及其衍生物口腔崩解片的制備方法；所舉的實(shí)施例是為了更好地說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例一.
一、處方原輔料名稱用量(g)甲磺酸二氫麥角堿 10.00羥丙基甲基纖維素 10.00甘露醇(粉)600.00甘露醇(顆粒) 210.00微晶纖維素50.00阿斯巴甜 5.00薄荷香精 15.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50.00低取代羥丙基纖維素30.00微粉硅膠 10.00硬脂酸鎂 10.00蒸餾水適量共壓成10,000片，共計(jì)1000.00二.制備方法1)取羥丙基甲基纖維素，用適量的蒸餾水溶解，再加入處方量的甲磺酸二氫麥角堿和阿斯巴甜，攪拌均勻，備用；2)將甘露醇(粉)置流化床(一步制粒機(jī))中流化，然后噴入上述物料制粒；3)制粒完畢后進(jìn)行干燥，水分控制在1％～3％，備用；4)將其余的輔料混合均勻，備用；5)將步驟3)和步驟4)的物料混勻，測(cè)定含量，確定片重、壓片，包裝即得。
實(shí)施例二一.處方原輔料名稱 用量(g)甲磺酸二氫麥角堿 10.00
甘露醇(粉) 90.00EudragitE10016.00EudragitNE30D(干重) 4.00甘露醇(顆粒) 400.00聚合糖 358.00阿斯巴甜 5.00香橙香精 15.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50.00羧甲基淀粉鈉 30.00微粉硅膠 12.00硬脂酸鎂 10.0095％乙醇溶液 適量共壓成10,000片，共計(jì)1000.00。
二.制備方法1)取EudragitE100和EudragitNE30D用適量的95％乙醇溶液溶解，備用；2)取處方量的甲磺酸二氫麥角堿和甘露醇粉混合均勻后置流化床中流化；3)將步驟1)的溶液噴入步驟2)中進(jìn)行粉末包衣；4)將阿斯巴甜、香橙香精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合均勻，備用；5)將步驟3)和步驟4)的物料混合均勻，備用；6)再遞加甘露醇和聚合糖，混合均勻，備用；7)進(jìn)行中間體檢測(cè)后，確定片重，壓片，片子硬度控制在15～55牛頓，包裝，即得。
實(shí)施例三一.處方原輔料名稱 用量(g)甲磺酸二氫麥角堿10.00
枸櫞酸 100.00碳酸氫鈉 100.00羥丙基甲基纖維素 5.00甘露醇(粉) 200.00甘露醇(顆粒) 410.00硅烷化微晶纖維素 50.00甜菊甙 10.00人參香精 15.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 50.00羧甲基淀粉鈉 30.00微粉硅膠 10.00硬脂酰富馬酸鈉 10.00蒸餾水 適量共壓成10,000片，共計(jì)1000.00。
二.制備方法1)將羥丙基甲基纖維素用適量蒸餾水溶解，作為粘合劑溶液，備用；2)將枸櫞酸和碳酸氫鈉分別用適量的1)溶液制粒，干燥，備用；3)將甲磺酸二氫麥角堿和甘露醇粉混合均勻后用適量的1)溶液制粒，干燥，備用；4)將其余的輔料混合均勻，備用；5)將步驟2)、3)和4)的物料混合均勻，進(jìn)行中間體檢測(cè)后，確定片重，壓片，片子硬度控制在15～55牛頓，包裝，即得。
實(shí)施例四一、處方原輔料名稱 用量(g)甲磺酸二氫麥角堿10.00甘露醇 810.00
甲基纖維素80.00明膠 80.00共壓成10,000片，共計(jì)1000.00二、制備方法a)將甲基纖維素用適量水溶解后將甲磺酸二氫麥角堿溶于其中；b)將甘露醇、明膠和甜菊甙溶于水中，然后和前述溶液液混合，然后置模具中凍干，壓封，用泡罩包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種能有興奮多巴胺和5-羥色胺受體，阻斷α-腎上腺受體的效應(yīng)和擴(kuò)血管作用的二氫麥角堿及二氫麥角堿衍生物的口腔崩解片，由二氫麥角堿或二氫麥角堿衍生物、包衣材料、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑或泡騰劑，以適當(dāng)?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成。其特征在于其處方組成如下二氫麥角堿或二氫麥角堿衍生物(0.1-10)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-96)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0.2-2)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.權(quán)利要求1所述及的二氫麥角堿衍生物，其特征在于包括藥學(xué)上可接受的二氫麥角堿的各種鹽類、水合物和單一對(duì)映體；同時(shí)包括二氫麥角堿及其衍生物的各種藥學(xué)上可接受的多晶型。
3.權(quán)利要求1和2所述的二氫麥角堿衍生物，其特征在于藥物的活性成分包括但不僅限于二氫麥角高堿、甲磺酸二氫麥角克堿和甲磺酸二氫麥角開堿(甲磺酸二氫-α-麥角開堿和甲磺酸二氫-β-麥角開堿)等。
4.權(quán)利要求1、2和3所述的二氫麥角堿衍生物，其特征在于優(yōu)選甲磺酸鹽，即優(yōu)選甲磺酸二氫麥角堿。
5.一種用于權(quán)利要求1、2、3和4所述及的二氫麥角堿及其衍生物的口腔崩解片的制備方法，其特征在于可以用直接壓片法制備，也可以用冷凍干燥法制備。
6.權(quán)利要求5所述及的直接壓片法工藝，其特征在于有以下步驟組成第一步 原料預(yù)處理具體可采用的方法有①原料過篩后不作其它處理，②將過篩后的原料或混和其它輔料后進(jìn)行粉末包衣，③將原料和適量輔料制粒；第二步 將填充劑、矯味劑、崩解劑和助流劑按量稱取并混合均勻，再與上述所得之物料混合使均勻；第三步 加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片，用泡罩包裝，即得。
7.權(quán)利要求6第一步所述及的制粒方法，其特征在于其制粒設(shè)備可選用流化床一步制粒機(jī)、離心造粒包衣機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、擠出—滾圓造粒機(jī)和搖擺制粒機(jī)；優(yōu)選使用離心造粒包衣機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、擠出—滾圓造粒機(jī)。
8.權(quán)利要求6第一步所述及的其它適用的輔料，其特征在于可包含填充劑、粘合劑、崩解劑、包衣材料、矯味劑、助流劑和潤滑劑，可單獨(dú)添加，也可組合添加。
9.權(quán)利要求1和8所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、硅烷化微晶纖維素(PROSOLVSMCC)、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(糖粉)、糊精、預(yù)膠化淀粉、和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用。粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，可單獨(dú)使用，也可組合使用。崩解劑包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥基甲基纖維素，可單獨(dú)使用，也可組合使用。矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Aerosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
10.權(quán)利要求6第一步②所述及的隔離層包衣材料，可選用增塑劑、色素、色淀、抗粘劑等，也可不選用。
11.權(quán)利要求10所述及的增塑劑，可選用的增塑劑包括但不僅限于聚乙二醇類(PEG)、苯二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸二丁酯(DBS)、檸檬酸三乙酯(枸櫞酸三乙酯，TEC)、三甘油醋酸酯和蓖麻油等，優(yōu)選使用聚乙二醇類和檸檬酸三乙酯。
12.權(quán)利要求10和11所述及的包衣材料，增塑劑的用量占腸溶衣聚合物的量一般不少于5％，優(yōu)選量為10％-30％。
13.權(quán)利要求10、11和12所述及的包衣材料，其特征在于可以添加分散劑、色素、色淀、抗粘劑、疏水劑和抗靜電劑，優(yōu)選使用硬脂酸甘油酯、硅油、甲基硅油、二甲聚硅氧烷、滑石粉、二氧化鈦和二氧化硅。
14.權(quán)利要求6所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
15.權(quán)利要求14所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸(枸櫞酸)或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
16.權(quán)利要求6所述及的二氫麥角堿口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用直接壓片法工藝，獲得的片劑的硬度在10至80牛頓之間，優(yōu)選片劑硬度在15至45牛頓之間；崩解時(shí)間在1-60秒內(nèi)。
17.權(quán)利要求5所述及的冷凍干燥法法工藝，其特征在于第一步工藝及所選用的輔料同直接壓片法相同。
18.權(quán)利要求17所述及的冷凍干燥法工藝，其特征在于第二步工藝為將前一步所制備的原料、包衣粉末或顆?；鞈矣诶w維素類高分子材料的溶液A中，然后將明膠、水溶性糖醇和矯味劑混合后溶解形成溶液B，再將適量純水稀釋并充分混勻后置模具中冷凍，再方法凍干機(jī)中凍干至物料完全干燥，壓封，用泡罩包裝。
19.權(quán)利要求1、5、6、17和18所述及制備的口腔崩解片，其特征在于使用泡罩包裝，優(yōu)選使用鋁塑或雙鋁泡罩包裝。
20.權(quán)利要求1、5、6、17和18所述及制備的口腔崩解片，其特征在于(1)主要用于改善與老年化有關(guān)的精神退化的癥狀和體癥老年人腦循環(huán)障礙、老年性癡呆、腦動(dòng)脈硬化癥及中風(fēng)后遺癥等引起的頭暈、頭痛、注意力不集中、記憶力減退、抑郁、疲勞感等癥狀；(2)用于治療和改善急慢性腦血管病后遺的功能、智力減退的癥狀；(3)用于治療和改善輕中度血管性癡呆；(4)用于治療血管性頭痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種能有興奮多巴胺和5－羥色胺受體，阻斷α－腎上腺受體的效應(yīng)和擴(kuò)血管作用的口腔崩解片，其含有二氫麥角堿或二氫麥角堿衍生物作為藥物的活性成分。以二氫麥角堿或二氫麥角堿衍生物為原料，采用各種制劑學(xué)方法，添加填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，再經(jīng)過特定的制備方法制備。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感；具有攜帶、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和服用方便等特點(diǎn)；特別之處是可以在無水條件下服用并快速起效，從而改善患者的依從性，提高藥物的療效。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1682734SQ20051005520
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者蔣海松, 王紅喜, 王錦剛 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司