專利名稱：新的4－氧代－4,6,7,8－四氫－吡咯并[1,2－a]吡嗪－6－甲酰胺化合物,其制備方法和 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-氧代-4，6，7，8-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺化合物，其制備方法和包含它們的藥物組合物，以及它們作為凝血酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
凝血酶是血凝固的關(guān)鍵酶，在靜脈和動脈形成血栓的病理學(xué)中起著重要作用，它能顯著引起凝血級聯(lián)反應(yīng)的自動放大(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux 1992，4，483-494和T.M.Reilly等，BloodCoagulation and Fibrinolysis 1992，3，513-517)。
與采用肝素進(jìn)行治療相比，對凝血酶的直接和特異性抑制顯得更為有效，且出血危險更低。目前，已有凝血酶的直接抑制劑，但是，這些肽物質(zhì)的缺點在于，當(dāng)通過口服給藥時，它們無活性。
在文獻(xiàn)中已報道了具有口服抗血栓形成活性的肽模擬化合物。例如，它們包括在下述專利文獻(xiàn)中所述的硼酸化合物EP 293 881、EP 471 651、EP 615 978和EP 792 883，和在下述專利文獻(xiàn)中所述的化合物WO 9429336、WO 95 23609和EP 1 069 132。
本發(fā)明要解決的問題是，找到新的通過口服給藥也具有活性的凝血酶抑制劑，其還同時具有吸收好、有效、具有選擇性以及使用可靠等優(yōu)點。
就此而言，很重要的一點就是，化合物與食物或藥物相互作用的危險很小。

發(fā)明內(nèi)容
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中* 表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1-氧吡啶基，*m和n可以相同或不同，分別表示1-3的整數(shù)，*R1表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*R2和R3可以相同或不同，分別表示選自下述的原子或基團(tuán)氫和鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰氧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或與攜帶它們的碳原子一起形成具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，*R4和R5分別表示氫原子，或彼此相鄰并且與攜帶它們的碳原子一起形成苯并環(huán)，*Ar表示芳基或雜芳基，其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽。
在可藥用酸中，可提及的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸等。
“芳基”是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，這些基團(tuán)均任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素，
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲酰基取代，氨基甲?；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲酰基甲氧基，其任選地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷表，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6。
“雜芳基”是指單或二環(huán)芳族基團(tuán)，其具有5-12個環(huán)原子并且包含1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子，可以理解，雜芳基可任選地被一個或多個相同或不同基團(tuán)的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈?，氨基甲?；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，羥基，氧代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲?；籽趸?，其任選地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷基，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6。
可提及的雜芳基包括但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基和喹啉基。
m優(yōu)選1。
n優(yōu)選1。
R1、R2和R3分別優(yōu)選氫原子。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及其中R4和R5分別表示氫原子的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案涉及其中R4和R5彼此相鄰并且與攜帶它們的碳原子一起形成苯并環(huán)的式(I)化合物。
基團(tuán)Ar優(yōu)選苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲酰基取代，氨基甲?；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲?；籽趸淙芜x地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷基，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6。
更優(yōu)選地，Ar表示未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和氯的鹵素原子取代的苯基。
式(I)的優(yōu)選化合物是
3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，6-二氟芐基)-4-氧代4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，5-二氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3-二氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，和3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3，6-三氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于，用還原劑還原式(II)的化合物 其中，R2和R3如式(I)所定義，P1表示氨基官能團(tuán)保護(hù)基且Bn表示芐基獲得式(III)化合物 其中，R2、R3、P1和Bn如前所定義，通過有機化學(xué)中的常規(guī)反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化成甲氧基，然后再轉(zhuǎn)化成氰基，在脫除氨基官能團(tuán)的保護(hù)之后，獲得式(IV)化合物
其中，R2、R3和Bn如前所定義，將其與草酰氯反應(yīng)，獲得式(V)化合物 其中，R2、R3和Bn如前所定義，將其進(jìn)行催化氫化，獲得式(VI)化合物 其中，R2和R3如前所定義，將其酯化形成式(VII)化合物 其中，R2和R3如前所定義并且P2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，將其與溴化劑反應(yīng)，獲得式(VIII)化合物 其中，R2、R3和P2如前所定義，
將其與2-巰基吡啶反應(yīng)，獲得式(IX)化合物 其中，R2、R3和P2如前所定義，將其與式(X)的N-氧化物反應(yīng) 其中，m、R1、R4和R5如式(I)所定義，獲得式(XI)化合物 其中，m、R1、R2、R3、R4、R5和P2如前所定義，將其酸官能團(tuán)脫保護(hù)，獲得式(XII)化合物 其中，m、R1、R2、R3、R4和R5如前所定義，在偶聯(lián)劑存在下，將其與式(XIII)化合物反應(yīng) 其中，n和Ar如式(I)所定義，獲得式(I)化合物。
式(I)化合物的加成鹽是通過使化合物與可藥用酸反應(yīng)獲得的。
式(I)化合物具有不對稱中心，從而能夠以外消旋混合物或以旋光形式存在。
式(I)的旋光化合物例如可通過用相應(yīng)的式(II)的旋光化合物作為原料制備，或者，例如通過手性HPLC色譜分離式(I)的相應(yīng)外消旋混合物獲得。
式(I)的優(yōu)選化合物為在酰胺α位的不對稱中心的構(gòu)型為(S)的化合物。
式(II)的化合物是通過使相應(yīng)的酸進(jìn)行芐基化反應(yīng)獲得的。
本發(fā)明的化合物具有特別有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。
它們也是通過口服給藥具有活性的強效凝血酶抑制劑。
這些性質(zhì)使得它們可用于治療穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成引起的疾病和/或引起血栓形成并發(fā)癥的疾病，用于治療或預(yù)防心肌梗塞和靜脈或動脈血栓形成，治療血管和心血管疾病并發(fā)癥如動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈疾病，以及治療涉及凝血酶形成和/或活性的任何疾病。
它們也可用于結(jié)合溶解血栓的治療。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的式(I)化合物，還包含一種或多種適宜的惰性、無毒的載體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可具體提及的藥物組合物是適用于以下給藥方式的藥物組合物口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或鼻給藥，片劑或糖衣藥丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用混懸液等。
可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和患者的年齡和體重選擇所采用的劑量。每天的給藥劑量為1-500mg，單次或分多次給藥。
具體實施例方式
以下實施例用于說明本發(fā)明。
所采用的原料是公知產(chǎn)品，或者是通過公知方法制得的。
在實施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)按照常規(guī)光譜學(xué)技術(shù)確定(紅外、NMR、質(zhì)譜)。
實施例13-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺步驟AN-叔丁氧羰基-5-氧代脯氨酸芐酯在0℃下，將11mmol的二甲基氨基吡啶和11mmol的二碳酸二叔丁酯加至10mmol的5-氧代脯氨酸芐酯(其制備方法描述于下述文獻(xiàn)E.Campaigne等(J.Heterocyd.Chem.1975，12，391))的二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，獲得目的產(chǎn)物，為粘性油。
步驟BN-叔丁氧羰基-5-羥基脯氨酸芐酯在氬氣氛和-78℃下，將18mmol的1M二異丁基氫化鋁的己烷溶液加至10mmol上述步驟獲得的化合物的四氫呋喃溶液中。在-78℃下攪拌20分鐘后，加入氯化銨飽和水溶液，隨后加入10％碳酸鈉水溶液。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)，然后置于二氯甲烷中。將有機相洗滌，干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得目的產(chǎn)物，為黃色油。
步驟CN-叔丁氧羰基-5-甲氧基脯氨酸芐酯將0.1％對甲苯磺酸的無水甲醇溶液(88ml)加至10mmol上述步驟獲得的化合物中。在攪拌半個小時后，加入10％碳酸鈉水溶液，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。獲得目的產(chǎn)物，為淺黃色油。
步驟D5-氰基脯氨酸芐酯鹽酸鹽在-40℃和氬氣氛下，將5％v/v四氯化錫的無水二氯甲烷溶液(7.1ml)，然后是三甲基甲硅烷基氰化物(20.6mmol)加至10mmol上述步驟獲得的化合物中。在-40℃下攪拌2小時后，加入10％碳酸鈉水溶液，將水相用二氯甲烷萃取，將有機相洗滌，干燥，然后蒸發(fā)。將獲得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。將獲得的黃色油溶解于乙酸乙酯，然后，在0℃下，通入HCl氣流30分鐘。在室溫下攪拌過夜后，濾出形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌并采用干燥器進(jìn)行真空干燥。
步驟E1-氯-3，4-二氧代-2，3，4，6，7，8-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸芐酯在0℃下，將草酰氯(144ml)加至200g上述步驟獲得的化合物的甲苯溶液中。然后，將混合物升至室溫并攪拌15小時，隨后將溶劑蒸出。將獲得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，采用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑，獲得目的產(chǎn)物。
步驟F3，4-二氧代-2，3，4，6，7，8-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸將3g上述步驟獲得的化合物溶解于50ml乙醇中，然后加入1.43ml的三乙胺，隨后加入0.5g的鈀/炭。然后，將混合物在室溫及常壓下置于氫氣氛中5小時。在濾除催化劑后，將溶劑蒸發(fā)，獲得目的產(chǎn)物。
步驟G3，4-二氧代-2，3，4，6，7，8-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯0℃下，將11.83ml三甲基甲硅烷基氯化物滴加至1.83g上述步驟獲得的化合物的20ml無水乙醇懸浮液中。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物置于二氯甲烷中。將有機相洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，然后將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇95/5)，獲得目的產(chǎn)物。
步驟H3-溴-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯將90ml二氯乙烷中的34.7g的磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，然后是340ml二氯乙烷中的100g的三溴氧化磷(POBr3)加至懸浮于400ml二氯乙烷中的73g上述步驟獲得的化合物中。然后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱16小時，隨后采用水和冰浴冷卻至0℃，加入650ml 10％碳酸鈉水溶液。
將有機相用水洗滌，然后合并水相，并用乙酸異丙酯萃取。將合并后的有機相濃縮至160ml，然后加入160ml乙酸異丙酯，再將混合物濃縮至160ml。隨后，將混合物置于50℃的浴中，并在1小時內(nèi)加入250ml正庚烷。在50℃下1小時后，濾出獲得的沉淀，用1/3乙酸異丙酯和正庚烷的混合物洗滌，干燥，獲得目的產(chǎn)物。
步驟I4-氧代-3-(2-吡啶基硫基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯以20分鐘的間隔，分三次將34.3g的2-巰基吡啶加至80.5g上述步驟獲得的化合物的410ml乙腈溶液中。加入過程是放熱過程，反應(yīng)混合物的溫度升至35℃?；旌衔镒兂啥嘞唷嚢?小時45分鐘后，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物置于乙酸乙酯和水中。將有機相洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將獲得的殘余物用色譜柱純化(二氯甲烷/乙醇98/2，然后是95/5)，獲得目的產(chǎn)物，為橙色油，其會緩慢結(jié)晶。
步驟J3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯將2.78g的2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺，然后是1.5g氯化鋅加至懸浮于30ml乙腈中的4.6g上述步驟獲得的化合物中。然后，將混合物加熱回流15小時。反應(yīng)混合物變得澄清。然后將溶劑蒸出并將殘余物置于二氯甲烷中。將有機相洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，將獲得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇9/1)，獲得目的產(chǎn)物。
步驟K3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸將2當(dāng)量的1N氫氧化鈉溶液加至9g上述步驟獲得的化合物的100ml二噁烷和20ml水溶液中。室溫下24小時后，用2當(dāng)量的1N鹽酸酸化，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘余物兩次置于30ml甲苯中，干燥，獲得目的產(chǎn)物，為白色固體。
步驟L3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺使3g上述步驟獲得的化合物與1.18g 2-氟芐基胺反應(yīng)，反應(yīng)在60ml二甲基甲酰胺中在3.57g的1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)和1.64ml二異丙基乙基胺的存在下進(jìn)行。室溫下攪拌15小時后，將溶劑蒸發(fā)并將獲得的殘余物置于乙酸乙酯和水中。將有機相洗滌，干燥，然后蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，獲得目的產(chǎn)物，為外消旋混合物。
元素微量分析％C％H ％N計算值57.52 4.39 15.24實測值57.63 4.18 15.05實施例2(6R)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性相制備型HPLC色譜分離實施例1的外消旋混合物(Chiralpak AD柱，洗脫劑乙腈/異丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的產(chǎn)物是所獲得的第一部分對映異構(gòu)體。
實施例3(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性相制備型HPLC色譜分離實施例1的外消旋混合物(Chiralpak AD柱，洗脫劑乙腈/異丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的產(chǎn)物是所獲得的第二部分對映異構(gòu)體。
旋光指數(shù)αD＝-116.07°(甲醇，20℃，c＝1.4)實施例4(6R)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-{2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]芐基}-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2-[2-(氨基甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺代替2-氟芐基胺，隨后通過制備型手性HPLC色譜分離所獲得的外消旋混合物(Chiralpak AD柱，洗脫劑乙腈/異丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的產(chǎn)物是所獲得的第一部分對映異構(gòu)體。
元素微量分析％C ％H％N計算值 57.56 5.20 15.49實測值 58.11 5.15 15.55旋光指數(shù)αD+93.1°(甲醇，20℃，c＝0.7)實施例5(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-{2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]芐基}-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺目的產(chǎn)物是實施例4中分離出來的第二部分對映異構(gòu)體。
旋光指數(shù)αD＝-98.8°(甲醇，20℃，c＝0.8)實施例63-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，4-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，4-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
質(zhì)譜ESI(乙腈/水)[M+H]+＝478.15。
實施例73-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，6-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，6-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點227-228℃元素微量分析
％C％H％計算值 55.35 4.01 14.67實測值 55.04 4.04 14.28實施例83-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2-氯芐基胺代替2-氟芐基胺。
元素微量分析C％ ％H％N ％Cl計算值55.53 4.24 14.72 7.45實測值55.32 4.33 14.33 7.73實施例93-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3，4-二氯-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用3，4-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點204℃元素微量分析％C ％H％N計算值55.35 4.01 14.67實測值55.07 3.92 14.40實施例103-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，5-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，5-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點189℃
元素微量分析％C ％H％N計算值 55.354.01 14.67實測值 55.954.41 14.13實施例113-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，6-二氯-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，6-二氯芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點122℃元素微量分析C％ ％H％N ％Cl計算值 51.78 3.75 13.72 13.89實測值 52.23 3.73 13.66 14.06實施例123-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-6-氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2-氯-6-氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點221℃元素微量分析C％ ％H％N ％Cl計算值 53.50 3.88 14.18 7.18實測值 53.93 3.97 14.06 7.28實施例133-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，3-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點142℃元素微量分析％C ％H％N計算值 55.35 4.01 14.67實測值 55.34 4.26 14.42實施例143-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用3，5-二氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
熔點218-219℃元素微量分析％C ％H％N計算值 55.35 4.01 14.67實測值 54.72 3.82 14.40實施例153-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)芐基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽步驟A3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)芐基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2-[2-(氨基甲基)苯氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺代替2-氟芐基胺。
步驟B3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)芐基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽采用鹽酸酸化上述步驟中獲得的化合物，獲得目的產(chǎn)物。
元素微量分析C％ ％H％N ％Cl計算值 56.75 4.92 14.94 5.40實測值 57.22 4.85 14.87 5.82實施例16(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，6-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在手性HPLC柱上分離實施例7的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD＝-118.46°(甲醇，20℃，c＝0.95)實施例17(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，5-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在手性HPLC柱上分離實施例10的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD＝-89.65°(甲醇，20℃，c＝0.57)實施例18(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-6-氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在手性HPLC柱上分離實施例12的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD＝-101.49°(甲醇，20℃，c＝1.3)實施例19(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3-二氟-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在手性HPLC柱上分離實施例13的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD-102.06°(甲醇，20℃，c＝0.8)
實施例20(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在手性HPLC柱上分離實施例8的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD＝-105.65°(甲醇，20℃，c＝0.85)實施例21(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3，6-三氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺步驟A.3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3，6-三氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用2，3，6-三氟芐基胺代替2-氟芐基胺。
步驟B(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3，6-三氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性HPLC柱分離在上述步驟中獲得的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
旋光指數(shù)αD＝-118.25°(甲醇，20℃，c＝1)實施例22(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-芐基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽步驟A3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-芐基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用芐基胺代替2-氟芐基胺。
步驟B(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-芐基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性HPLC柱分離在上述步驟中獲得的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
步驟C(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-芐基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽用鹽酸酸化在上述步驟中獲得的化合物，獲得目的產(chǎn)物。
元素微量分析C％ ％H％N ％Cl計算值 55.29 4.64 14.65 7.42實測值 54.84 4.81 14.16 7.16實施例23(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3-噻吩基甲基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽按照實施例22所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟A中采用3-噻吩基甲基胺代替芐基胺。
元素微量分析C％ ％H％N ％Cl ％S計算值 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63實測值 49.09 4.17 14.14 8.16 6.59實施例24(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-噻吩基甲基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸鹽按照實施例22所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟A中采用2-噻吩基甲基胺代替芐基胺。
元素微量分析C％ ％H％N ％Cl ％S計算值 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63實測值 50.61 4.12 14.35 7.98 6.65實施例25(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺步驟A3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟J中采用2，2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙胺代替2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺。
步驟B(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性HPLC柱分離在上述步驟中獲得的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N計算值 57.524.39 15.24實測值 57.734.61 15.05實施例26(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-3-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例25所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟J中采用2，2-二氟-2-(1-氧-3-吡啶基)乙胺代替2，2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙胺。
元素微量分析％C ％H％N計算值 57.524.39 15.24實測值 57.344.49 14.99實施例27(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8，8-二甲基-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟A中采用4，4-二甲基-5-氧代-2-吡咯烷-甲酸芐酯代替5-氧代脯氨酸芐酯。
實施例28(6R)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8，8-二甲基-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性相制備型HPLC色譜分離實施例27的外消旋混合物。目的產(chǎn)物是獲得的第一部分對映異構(gòu)體。
元素微量分析％C ％H％N計算值 59.13 4.96 14.37實測值 58.88 4.99 14.08實施例29(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8，8-二甲基-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性相制備型HPLC色譜分離實施例27的外消旋混合物。目的產(chǎn)物是獲得的第二部分對映異構(gòu)體。
元素微量分析％C ％H％N計算值 59.13 4.96 14.37實測值 58.92 4.93 14.14實施例30(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺步驟A3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，其中，在步驟L中采用5-(氨基甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮代替2-氟芐基胺。
步驟B(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性HPLC柱分離在上述步驟中獲得的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N計算值 48.22 4.05 24.99實測值 48.61 4.34 24.56實施例31(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺步驟A3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺按照實施例1所述方法獲得目的產(chǎn)物，在步驟J中采用2，2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙胺代替2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺。
步驟B(6S)-3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺通過手性HPLC柱分離在上述步驟中獲得的外消旋混合物，獲得目的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N計算值 61.29 4.35 13.75實測值 61.65 4.51 13.50本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例32對凝血酶和纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶的抑制作用為了體外評價本發(fā)明產(chǎn)物對人凝血酶(Sigma，比活性3230 UNIH/mg)的抑制活性，將純化的人纖維蛋白原(4mM，Stago)(Fg)加至預(yù)定量的預(yù)先與或未與待測試的抑制劑一起培養(yǎng)(20℃，10分鐘)的凝血酶(0.7nM)中。
將抑制劑、酶和底物在相同的緩沖液中稀釋(0.01mM磷酸鹽緩沖液，pH 7.4，包含0.12M氯化鈉和0.05％牛血清白蛋白)，然后以50μl的體積在聚苯乙烯微量滴定板上進(jìn)行分配。
在20℃下反應(yīng)10-15分鐘后，在405nm下，采用分光光度計測量由凝血酶形成的纖維蛋白。
下表給出了與無產(chǎn)物的對照相比，抑制凝血酶的酶活性達(dá)50％的化合物的濃度(IC50)。獲得的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物為人凝血酶對人纖維蛋白原的活性的有效抑制劑。
表

實施例33藥物組合物制備1000片制劑，每片包含10mg的劑量實施例3的化合物 10g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g。
權(quán)利要求
1.下式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽 其中* 表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1-氧吡啶基，*m和n可以相同或不同，分別表示1-3的整數(shù)，*R1表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*R2和R3可以相同或不同，分別表示選自下述的原子或基團(tuán)氫和鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰氧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或與攜帶它們的碳原子一起形成具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，*R4和R5分別表示氫原子，或彼此相鄰并且與攜帶它們的碳原子一起形成苯并環(huán)，*Ar表示芳基或雜芳基，“芳基”是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，這些基團(tuán)均任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈被柞；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲?；籽趸淙芜x地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷基，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6，“雜芳基”是指單或二環(huán)芳族基團(tuán)，其具有5-12個環(huán)原子并且包含1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子，可以理解，雜芳基可任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈?，氨基甲?；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，羥基，氧代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基N-取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲?；籽趸淙芜x地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷基，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中，在酰胺α位的不對稱中心的構(gòu)型為(S)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，m為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，n為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，R1表示氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，R2表示氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，R3表示氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，R4和R5分別表示氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，R4和R5彼此相鄰并且與攜帶它們的碳原子一起形成苯并環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，Ar表示苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其可任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈?，氨基甲?；旧砜扇芜x地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，三鹵代-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的，任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，羧基甲氧基，和氨基甲?；籽趸?，其任選地被一個或兩個選自下述的基團(tuán)N-取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；羥基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分可為直鏈或支鏈的；烷氧基烷基，其中，烷氧基和烷基部分均為直鏈或支鏈的C1-C6；和吡啶基烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，其中，Ar表示未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和氯的鹵素原子取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其選自3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，6-二氟芐基)-4-氧代4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，5-二氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3-二氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體，和3-{[2，2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2，3，6-三氟芐基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，和其(6S)對映異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其中，用還原劑還原式(II)的化合物 其中，R2和R3如式(I)所定義，P1表示氨基官能團(tuán)保護(hù)基并且Bn表示芐基，獲得式(III)化合物 其中，R2、R3、P1和Bn如前所定義，通過有機化學(xué)中的常規(guī)反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化成甲氧基，然后再轉(zhuǎn)化成氰基，在脫除氨基官能團(tuán)的保護(hù)之后，獲得式(IV)化合物 其中，R2、R3和Bn如前所定義，將其與草酰氯反應(yīng)，獲得式(V)化合物 其中，R2、R3和Bn如前所定義，將其進(jìn)行催化氫化，獲得式(VI)化合物 其中，R2和R3如前所定義，將其酯化形成式(VII)化合物 其中，R2和R3如前所定義并且P2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，將其與溴化劑反應(yīng)，獲得式(VIII)化合物 其中，R2、R3和P2如前所定義，將其與2-巰基吡啶反應(yīng)，獲得式(IX)化合物 其中，R2、R3和P2如前所定義，將其與式(X)的N-氧化物反應(yīng) 其中，m、R1、R4和R5如式(I)所定義，獲得式(XI)化合物 其中，m、R1、R2、R3、R4、R5和P2如前所定義，將其酸官能團(tuán)脫保護(hù)，獲得式(XII)化合物 其中，m、R1、R2、R3、R4和R5如前所定義，在偶聯(lián)劑存在下，將其與式(XIII)化合物反應(yīng) 其中，n和Ar如式(I)所定義，獲得式(I)化合物。
14.藥物組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，還包含一種或多種可藥用的惰性、無毒的載體。
15.權(quán)利要求1-12任一項所述的式(I)化合物在生產(chǎn)用作凝血酶抑制劑的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-12任一項所述的式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成引起的疾病和/或引起血栓形成并發(fā)癥的疾?。挥糜谥委熁蝾A(yù)防心肌梗塞和靜脈或動脈血栓形成；用于治療血管和心血管疾病并發(fā)癥如動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈疾??；以及用于治療涉及凝血酶形成和/或活性的任何疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中(a)式表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1－氧吡啶基，m和n可以相同或不同，分別表示1－3的整數(shù)，R
文檔編號A61K31/519GK1680377SQ20051005577
公開日2005年10月12日 申請日期2005年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者南特伊 G·德, P·格洛阿內(nèi)克, J-G·帕爾芒捷, A·貝諾斯特, A·呂潘, M-O·瓦萊, T·韋伯朗 申請人:瑟維爾實驗室