專利名稱：標(biāo)記物組織的設(shè)備和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在組織活檢部位采用標(biāo)記物永久性標(biāo)記物該部位以及施加該永久性標(biāo)記物的方法和設(shè)備。更具體說，本發(fā)明涉及最適合于標(biāo)記物人乳房組織活檢部位的標(biāo)記物，這些永久性放置的標(biāo)記物可通過MRI、超聲波和X光檢測。本發(fā)明涉及標(biāo)記物和確定機(jī)體組織，特別是人組織，具體部位的方法和裝置中特定位置的方法和裝置，更具體涉及永久性確定在組織活檢腔隙壁中所檢測病灶的位置和邊緣的方法和裝置。
背景技術(shù)：
僅在美國就有約100萬女性由于乳房造影不正常和有可觸知的異常而進(jìn)行乳房組織活檢。組織活檢可包括手術(shù)切除組織立體定位和超聲引導(dǎo)的針刺乳房組織活檢。在圖象指導(dǎo)的組織活檢時，放射學(xué)家或其他醫(yī)師取出一小塊不規(guī)則組織樣品正常作實驗室分析。如果組織活檢證明為惡性，需要進(jìn)行另外的手術(shù)(通常是乳房腫瘤切除術(shù)或乳房切除術(shù))。在針刺組織活檢時，病人在1或2天后返回放射學(xué)家處，在那里用稱為針刺定位的方法再定位組織活檢位置(病灶位置)，這是外科手術(shù)前的定位，為手術(shù)做準(zhǔn)備。
組織活檢可以是切開或經(jīng)皮膚的技術(shù)。切開放組織活檢取出整塊(切除組織活檢)或部分腫塊(切口組織活檢)。另一方面，經(jīng)皮膚組織活檢通常用針具樣儀器進(jìn)行，可以是細(xì)針吸引(FNA)或核心組織活檢。在FNA組織活檢中，使用很小的針來獲得單個細(xì)胞或細(xì)胞集群作細(xì)胞學(xué)檢查。細(xì)胞可制作成例如巴氏(Pap)涂片。在核心組織活檢中，如此術(shù)語所提示，獲得組織的核心或片段作組織學(xué)檢查，這可通過冷凍切片或石蠟切片進(jìn)行。FNA和核心組織活檢之間的主要區(qū)別在于所取組織樣品的大小。采用具有立體性能的實時或接近實時的成像系統(tǒng)，如美國專利號5,240,011中所述，可將抽提儀導(dǎo)向病灶。進(jìn)行核心組織活檢的優(yōu)良方法和裝置的描述見美國專利號5,526,822。
取決于所用的程序，有時需要完全取出可疑病灶用于評估，而在其它病例中可能需要只取出病灶的一個樣品。在前一種情況中，主要問題是在抽提過程的所有時間中要能夠確定病灶的邊緣。由于抽提過程本身可產(chǎn)生組織扭曲變形以及伴有周圍組織出血，通過該成像系統(tǒng)觀察病灶的能力可能受到阻礙。雖然可取出病灶且從抽提部位不停地吸出所有的液體，但此過程可能“模糊了”病灶，因而損害了對其邊緣的精確識別。這使得難以確保取出整個病灶。
通常，病灶僅是鈣化和死亡的可能是癌性或前癌性異常組織，評估它僅需從病灶中取出一個樣品，而不是整個病灶。由于這種病灶實際作用標(biāo)記物或明確毗鄰的異常組織位置，因而醫(yī)師不希望取出整個病灶，從而喪失稍后來再定位受影響組織的關(guān)鍵措施。病人從核心組織活檢獲得的益處之一是所取的組織塊相對為小。然而常常功因無心，或因病灶太小，通常是切除整個病灶作評估，盡管僅需切除一部分。然而，如果后來的分析表明組織為惡性(幾天或幾周后，惡性組織需要切除最初組織活檢緊鄰位置周圍的組織時)，醫(yī)師就難以確定病灶的確切位置以對毗鄰潛在癌組織進(jìn)行必要的額外處理。此外，即使發(fā)現(xiàn)病灶為良性，在進(jìn)一步檢查標(biāo)記物出先前切除的鈣化位置時將會丟失其位置的證據(jù)，從而不能仔細(xì)監(jiān)測受影響組織未來是否會復(fù)發(fā)。
因此，在切除病灶或取樣之前或之后若能立即永久性標(biāo)記物出這種病灶的位置或邊緣將會有相當(dāng)?shù)暮锰?。如果需要，切除前作好?biāo)記物將有助于確保完整病灶的切除。另外，如果漫不經(jīng)心地切除了全部病灶，切除后立即標(biāo)記物出組織活檢的位置方能為將來鑒定的再次確定其位置。
一些標(biāo)記物和具體特定組織位置的方法和裝置是現(xiàn)有專業(yè)領(lǐng)域已知的。例如，電線定位引導(dǎo)法，如Miller等的美國專利5,221,269中所述，已熟知用于定位病灶，特別是乳房中的病灶。Miller所述裝置包括一管狀導(dǎo)入針和附著的引導(dǎo)線，在其末端有一螺旋構(gòu)型線圈用于鎖定靶病灶的位置。將針導(dǎo)入乳房并通過已知類型的成像系統(tǒng)例如X光、超聲波或磁共振成像(MRI)導(dǎo)向病灶位置，此時在末端的螺旋線圈關(guān)于病灶設(shè)置。隨后，從引導(dǎo)線中取出針，引導(dǎo)線末端留病灶錨定位置，以在后來的手術(shù)中指導(dǎo)外科醫(yī)生沿著線下到病灶剖位。盡管這種定位系統(tǒng)有效，但顯然這種設(shè)計只是暫時性，一旦完成手術(shù)或其它程序即要取出。
已知有用于標(biāo)記物病人皮膚外部區(qū)域的其它裝置。例如，美國專利號5,192,270所示的注射器，可分配著色劑在皮膚表面給出注射點或?qū)⒁⑸潼c的可見指示，類似的，美國專利號5,147,307所述裝置具有制模元件能在病人皮膚上壓印出暫時性標(biāo)記物，以指導(dǎo)注射位置等。也已知可將小的金屬標(biāo)記物如3毫米直徑的鉛球用膠帶扎在或者粘附在人乳房皮膚上以描繪出皮膚鈣化的位置(參見Homer等.，《乳房微鈣化的地理簇、手術(shù)、婦科醫(yī)學(xué)和產(chǎn)科學(xué)》(The Geographic Cluster of Microcalcifications of the Breast，Surgery，Gynecology，& Obstetrics)，1985年12月)。然而，顯然這些方法中沒有一種對標(biāo)記物和描繪內(nèi)部組織異常有用，如病灶或腫瘤。
另一種標(biāo)記物潛在乳房病灶和腫瘤的方法描述見美國專利號4,080,959。在所述方法中，將待評估機(jī)體部分的皮膚如乳房皮膚用熱敏感可顯顏色性化學(xué)物涂抹，之后用穿透性輻射如透熱療法加熱機(jī)體的該部分。然后，掃描涂抹的機(jī)體部分是否有顏色變化，顏色變化顯示為皮膚表面下出現(xiàn)熱斑點。這些所謂的熱斑點可能代表腫瘤或病灶，它們不會迅速消散掉熱量，因為其血液循環(huán)相對貧乏(約為流經(jīng)正常機(jī)體組織血液的1/20)。當(dāng)然，此方法可用作臨時診斷工具，而不是描繪腫瘤或病灶位置的永久性方法。
一種鑒定和治療體內(nèi)異常贅生性組織或病原的方法描述見美國專利號4,649,151。該方法中，將腫瘤-選擇性光敏感藥物導(dǎo)入病人體內(nèi)，在體內(nèi)該藥物從正常組織中的清除快于從異常組織中的清除。藥物被正常組織清除后異常贅生性組織尚未將其清除，因而異常贅生性組織可通過異常組織內(nèi)的藥物發(fā)光來定位。熒光可用低強度光觀察，一些熒光在藥物的吸收光譜范圍內(nèi)，或用更高強度的光，其一部分不在藥物吸收光譜范圍內(nèi)。一旦檢測到熒光，可進(jìn)一步應(yīng)用頻率在藥物吸收光譜范圍內(nèi)的更高強度光來破壞該組織。當(dāng)然，此方法也僅是標(biāo)記物異常組織的臨時性方法，因為最終藥物將從異常組織中清除。另外，一旦異常組織在治療中被破壞，標(biāo)記物也被破壞。
也已知可采用生物相容性的染料或染色劑來標(biāo)記物乳房病灶。首先，使用成像系統(tǒng)將裝有著色劑的注射針導(dǎo)向所檢測病灶。然后，在抽提過程中，外科醫(yī)生從著染組織收集組織樣品。然而，盡管這種染色技術(shù)可能有效，但它難以精確定位著染的位置。同樣，這種染色難以作熒光鏡檢測且不總是永久性的。
另外，已知用侵入性外科技術(shù)可將標(biāo)記物直接植入到病人體內(nèi)。例如，為了評估目的，在冠狀動脈旁路移植(CABG)，常用方法是將一個或多個不透射線的環(huán)用手術(shù)安置在主動脈移植部位當(dāng)然這構(gòu)成了打開心臟的手術(shù)。這使得醫(yī)師后來能通過鑒定這些環(huán)而重回到移植位置。為了將來評估植入位置的目的，采用肘釘、血管夾等標(biāo)記物手術(shù)位置也是常用的實施方法。
曾描述一種技術(shù)用于研究狗的咽部吞咽，包括在咽部粘膜下永久性植入鋼標(biāo)記物珠(S.S.Kramer等.，《用于研究狗咽部吞咽的永久性不透射線的標(biāo)記物技術(shù)》(A Permanent Radiopaque Maker Technique for the Study ofPhalynged Swal lowing in Dogs)，Dysphagia，第1卷，163-167頁，1987)。該文章指出在相當(dāng)一段時間內(nèi)，用射線照相術(shù)研究吞咽中的這些標(biāo)記物珠提供了對人體吞咽的咽階段情況的更好了解。在所述技術(shù)中，用金屬針管安置這些珠，針管內(nèi)徑稍小于待植入的珠徑。當(dāng)抽吸針管時，珠穩(wěn)固地位于針的頂端。一旦將頂端帶珠的針管插入組織，就停止抽吸，從而釋放珠并收回針管。
注射水凝膠填充空隙或痕跡的想法描述見Villain等的美國專利5,645,583。該專利描述了一種聚環(huán)氧乙烷凝膠植入物，可將其注射到人體內(nèi)進(jìn)行組織置換和強化美國專利5,090,955描述了用于角膜組織強化過程，如凝膠注射調(diào)節(jié)角膜成形術(shù)(GIAK)的眼科凝膠。沒有病人提到這些組織由于水合作用而強化和腫脹所誘導(dǎo)的組織形狀變化。相反，例如Simon專利描述“撫變平和按摩”，角膜可去除過量水凝膠物質(zhì)。
已將由聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸鹽組成的非降解性水凝膠制成輸卵管閉塞裝置，此裝置可使管腔隙腫脹并閉塞。參見Brundin，“水凝膠管道阻斷裝置P-阻斷”(Hydrogel tubal blocking deviceP-Block)，《女性經(jīng)子宮頸絕育術(shù)》(Female Transcervical Sterilization)，(Zatuchini等編)HarperRow，Philadelphia(1982)，240-244頁。因為這種水凝膠經(jīng)過較小量的膨脹而不能被吸收，故絕育是不可逆的，發(fā)現(xiàn)上述參考文獻(xiàn)中描述的裝置用途有限。
因此，需要在病灶或其它異常組織部位植入可能是永久性標(biāo)記物的方法和裝置，目的是在切除病灶前確定其邊緣和/或切除后確定其位置。這些標(biāo)記物應(yīng)容易設(shè)置并易于用本領(lǐng)域的成像技術(shù)檢測。
發(fā)明概述本發(fā)明的特征是能在X光、MRI和超聲波下觀察的標(biāo)記物所用的裝置和方法。由永久性物質(zhì)制成的這種標(biāo)記物能在超聲波下保持成像能力同時提供低陰影圖象，而此特征不為所述標(biāo)記物所掩蓋。
提供一種可植入的標(biāo)記物裝置，設(shè)計此裝置來經(jīng)皮膚遞送永久性標(biāo)記物到病人體內(nèi)需要的組織部位。這為醫(yī)師診斷和處理組織異常提供了幾種優(yōu)點，例如可作為隨訪性手術(shù)治療的組織異常定位工具和對不斷發(fā)展中的診斷性隨訪作為組織異常部位鑒定的工具。在一個優(yōu)選結(jié)構(gòu)中，放射攝影夾子的構(gòu)形為手術(shù)肘釘形式。一次性使用的組織標(biāo)記物施加器包括一柔性管、拉線和擠壓手柄，可用于推進(jìn)和設(shè)置所述夾子到需組織部位。為抵達(dá)待標(biāo)記物的部位也提供一種柔性或剛性引入器。
本發(fā)明通過提供可植入的標(biāo)記物裝置解決了本領(lǐng)域的許多問題，該裝置設(shè)計用于經(jīng)皮膚(通過皮膚)遞送永久性標(biāo)記物到病人體內(nèi)需要的組織部位，即使該需要的部位處在相對于該遞關(guān)裝置的遠(yuǎn)端側(cè)面，例如導(dǎo)管或腔隙壁也可以。此裝置使醫(yī)師能精確定位組織活檢部位并設(shè)置標(biāo)記物。這為醫(yī)師診斷和處理組織異常提供發(fā)幾種優(yōu)點，例如可作為隨訪性手術(shù)治療的組織異常定位工具、和對不斷發(fā)展中的診斷性隨訪作為組織異常部位鑒定的工具。如果病人要離開或如果沒有適當(dāng)紀(jì)錄跟蹤病人，它也可防止漫不經(jīng)心對病灶重復(fù)做組織活檢。本發(fā)明系統(tǒng)也提供了一種創(chuàng)傷更少的組織標(biāo)記物方法，相對于標(biāo)準(zhǔn)的開刀手術(shù)方法可減少操作時間。
目前的超聲波、可視X光標(biāo)記物采用的可吸收物質(zhì)在一段時間后變得不能被檢測。這些物質(zhì)通常包括X光可視的植入金屬(如鈦)夾。大部分標(biāo)記物采用膠原作為所述標(biāo)記物的可吸收主體。一些標(biāo)記物牧為合成的可吸收物質(zhì)，其膨脹很小。推測這可能是多個標(biāo)記物用于一個部位的原因，以獲得足夠質(zhì)量使超聲波可看見。本發(fā)明提供一種永久性標(biāo)記物材料，當(dāng)將其置于組織活檢腔隙中時能產(chǎn)生回波且不透射線。
合成性非生物降解聚合物的例子包括但不限于多種聚丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯(和其它酰基-取代的乙酸纖維素)、聚氨酯、聚苯乙烯類、聚氧乙烯(polyvinyl oxide)、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烴類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚四氟乙烯和尼龍。
用于該裝置的一種特別優(yōu)選的材料是聚乙烯醇(PVA)和其烷化或?；苌?。在一個實施方案中，聚合物可使用本領(lǐng)域可提到的常規(guī)泡沫生成技術(shù)以可膨脹泡沫形式提供。一般，PVA必須通過γ放射交聯(lián)。此方法提供結(jié)構(gòu)完整性、膨脹速度和軟化。
在一個實施方案中，本發(fā)明使用的永久性材料在遞送到組織活檢腔隙內(nèi)時可改變大小和/或形狀。這種變化可能擴(kuò)張至填滿組織腔隙。此種標(biāo)記物也包含永久性金屬夾，當(dāng)在X光下觀察時顯著不同或可見。
在一個實施方案中，標(biāo)記物為可注射聚合物形式，當(dāng)其進(jìn)入組織活檢腔隙內(nèi)時會膨脹。在另外一個實施方案中，這種膨脹是由于二種或多種材料聚合物的反應(yīng)或由于與體液反應(yīng)所致。
在另一個實施方案中，標(biāo)記物為固體聚合物形式，其起初是硬的，隨著時間而膨脹，成為凝膠樣物質(zhì)。
在又一個實施方案中，標(biāo)記物為壓縮泡沫形式，其起初是硬的，隨著時間而膨脹，成為凝膠樣物質(zhì)。
在另外一個實施方案中，標(biāo)記物是永久性可注射聚合物，能在原位膨脹。這種原位膨脹標(biāo)記物可以是合成性聚合物乳膠如異戊二烯、腈、丁基、熔點約38℃-45℃的TPE、水解的聚乙酸乙烯酯(口香糖基質(zhì))。
在另一個實施方案中，標(biāo)記物可以由至少兩部分可注射物質(zhì)組成，當(dāng)將其遞送到組織中時被混合，其中包含有植入的不透射線的可檢測人造物。
在又一個實施方案中，標(biāo)記物具有不透射線的人造物，當(dāng)觀察時其形狀明顯可見。在另外一個實施方案中，標(biāo)記物由可膨脹成為預(yù)定形狀的物質(zhì)組成，當(dāng)觀察時明顯可見。該可膨脹物質(zhì)優(yōu)選能擴(kuò)張至填滿腔隙，標(biāo)記物出組織活檢腔隙的邊界。
在另一個實施方案中，標(biāo)記物是用合成性乳膠粘合劑制成的永久性可注射微球。在又一個實施方案中，標(biāo)記物是永久性可注射聚合物凝膠、海綿或泡沫(可膨脹)。這可以是丙烯水凝膠(如用于重建性整形手術(shù))或者溫度或pH敏感性凝膠。
在另外一個實施方案中，標(biāo)記物是永久性可植入彈性體。該彈性體物質(zhì)在注射前可以質(zhì)地較硬，注射后膨脹而填滿組織活檢腔隙。一般，該彈性體在遞后可吸收腔隙中液體，膨脹和軟化以模擬周圍組織。標(biāo)記物的膨脹采取預(yù)定形狀，當(dāng)用至少二種檢測方法觀察時形狀明顯可見。
在另一個實施方案中，標(biāo)記物可以是明膠封裝的永久性壓縮泡沫或可反應(yīng)性共聚物。在又一個實施方案中，標(biāo)記物可以是干的可注射性聚合物，例如Kraton 1107加Vistanex PIB pVAC(口香糖)。
此外，能體現(xiàn)本發(fā)明特征的超聲波可檢測的組織活檢標(biāo)記物材料也可包括不透射線的物質(zhì)或不透射線的元件，從而組織活檢位置可用超聲波和X光或其它射線攝影成像技術(shù)檢測。不透射線的物質(zhì)和標(biāo)記物可包括金屬物體如夾、帶、條、圈和其它由射線不透性金屬和合金制成的物體，也可包括不透射線物質(zhì)的粉末或顆粒塊。不透射線的標(biāo)記物可以是任何適當(dāng)形狀或大小，通常能形成病人體內(nèi)天然發(fā)現(xiàn)的可識別形狀，如星形、正方形、矩形、幾何形狀、γ、字母、卷或環(huán)形。適合的射線不透性物質(zhì)包括不銹鋼、鉑、金、銥、鉭、鎢、銀、銠、鎳、鉍、其它射線不透性金屬、這些金屬的合金和氧化物、鋇鹽、碘鹽、碘化物以及它們的組合。不透射線物質(zhì)和標(biāo)記物可以是永久性的，或可以是臨時性的，將且它們置于病人組織活檢位置一段時間后不能檢測。
此外，能體現(xiàn)本發(fā)明特征的超聲波可檢測的組織活檢標(biāo)記物材料也包括MRI可檢測的物質(zhì)或標(biāo)記物，從而組織活檢位置可用超聲波和MRI或其它成像技術(shù)檢測。例如，MRI對比劑如釓和釓化合物是適用于能體現(xiàn)本發(fā)明特征的超聲波可檢測組織活檢標(biāo)記物。能體現(xiàn)本發(fā)明特征的超聲波可檢測的組織活檢標(biāo)記物也可包括著色劑如染料(例如亞甲藍(lán)和炭黑)和色素(例如硫酸鋇)。
本發(fā)明可注射標(biāo)記物的一個優(yōu)點是這種標(biāo)記物能用多種手術(shù)針和不同尺寸組織活檢裝置尺寸配置以置于組織部位。這種通用標(biāo)記物不需要為各種尺寸的針特設(shè)計多種標(biāo)記物產(chǎn)品?？勺⑸錁?biāo)記物的類型可根據(jù)所取的活檢組織活檢或醫(yī)師的偏好作受控制的注射。
此申請書中，所有溫度為攝氏度，所有百分比是重量百分比，除非另有說明。除非另有定義，本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。盡管與本文所述相類似或相同的任何方法、裝置和材料可用于實施或測試本發(fā)明，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。
為了描述和出示出版物所述的組合物和方法，本文所提及的全部出版物納入本文供參考，這些出版物可與本發(fā)明所述結(jié)合使用。僅提供本專利申請?zhí)峤蝗掌谥氨疚乃龅某霭嫖?。本文任何部分都不能?gòu)成承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)將本發(fā)明之前發(fā)表的出版物提前。上面本發(fā)明的概述不是描述本發(fā)明各個實施方案或各種執(zhí)行方式。
附圖的簡要說明按照權(quán)利要求書中的定義，參考下列附圖可更好地理解本發(fā)明。這些附圖不一定是按比例畫的，其著重點在于清楚地闡明本發(fā)明的原理。
在所附權(quán)利要求書中具體列出了本發(fā)明的新特征。然而，關(guān)于手術(shù)操作的組織的方法，最好可參考下列描述和結(jié)合附圖來理解本發(fā)明本身以及其進(jìn)一步的目標(biāo)和優(yōu)點，其中

圖1說明一種能在組織活檢腔隙內(nèi)膨脹的腔隙標(biāo)記物裝置，其中(A)標(biāo)記物置于組織活檢腔隙中，(B)標(biāo)記物接觸液體時膨脹，(C)標(biāo)記物采取組織活檢腔隙的形狀。
圖2描述一種腔隙標(biāo)記物裝置，它包含包埋在該裝置中的X光可檢測金屬標(biāo)記物，此裝置能在組織活檢腔隙內(nèi)膨脹，其中(A)標(biāo)記物置于組織活檢腔隙中，(B)標(biāo)記物在接觸液體時膨脹，(C)標(biāo)記物采取了組織活檢腔隙的形狀。
圖3說明一種能在組織活檢腔隙內(nèi)膨脹的腔隙標(biāo)記物裝置，該裝置是一種聚合物質(zhì)，包埋于可生物降解外殼內(nèi)，其中(A)標(biāo)記物置于組織活檢腔隙中，(B)外殼接觸腔隙部位中的液體時降解和標(biāo)記物接觸液體時膨脹，(C)標(biāo)記物采取了組織活檢腔隙的形狀。
圖4描述(A)一種套管或注射針，能將遞送組織腔隙標(biāo)記物裝置送到體內(nèi)腔隙中，(B)插入乳房組織中。
圖5說明(A)一種套管或注射針，能將組織腔隙標(biāo)記物裝置送到體內(nèi)腔隙中，其中(A)標(biāo)記物置于組織活檢腔隙中，(B)標(biāo)記物在接觸液體時膨脹，(C)標(biāo)記物采取了組織活檢腔隙的形狀。
圖6描述(A)一種套管或注射針，能將包埋在生物可降解外殼中的組織腔隙標(biāo)記物裝置送到體內(nèi)腔隙中，其中(A)標(biāo)記物置于組織活檢腔隙中，(B)接觸液體時，可生物降解外殼降解和標(biāo)記物膨脹，(C)標(biāo)記物采取了組織活檢腔隙的形狀。
在下列闡述性實施方案的描述中，參考附圖，這些附圖形成了說明的一部分，通過闡述顯示可實施本發(fā)明的實施例方案，應(yīng)理解可采用其它實施方案，可做出結(jié)構(gòu)和功能改變而不脫離本發(fā)明的范圍。
較佳實施方案的詳細(xì)描述在描述用于調(diào)節(jié)食欲和過飽的本發(fā)明裝置和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于具體的方法、裝置。也應(yīng)理解本文所用術(shù)語目的只是描述具體的實施方案，不意味著限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求書所限制。
必須指出如本文和所附權(quán)利要求書中所用，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)，除非上下文中另有明確說明。因此，例如，提到“一種活性制劑遞送統(tǒng)”則包括多個這種裝置，提到“遞送方法”則包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等價步驟和方法等等。
本發(fā)明的特征是制作和使用永久性植入標(biāo)記物的裝置和方法，所述標(biāo)記物可通過至少二種成像方法檢測。本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮膚標(biāo)記物組織活檢腔隙的裝置和程序。具體說，本發(fā)明裝置是一種組織活檢腔隙標(biāo)記物主體，由有彈性的基本上是永久性的物質(zhì)制成，即是MRI、射線不透性和能產(chǎn)生回波物質(zhì)。
本發(fā)明標(biāo)記物的設(shè)計參數(shù)包括它必須在X光和超聲波下保持可見，它將來必須不會使乳房造影模糊，它不能看起來象微鈣化以免將來弄錯，超聲波觀察應(yīng)能區(qū)別為標(biāo)記物不會誤認(rèn)為是新腫塊，尤其是不能是骨針狀，永久性X光可見標(biāo)記物必須看得出是人造的，世界上任何一位醫(yī)生不會將它誤認(rèn)為異?；虿≡?，所述材料不會與組織相互作用而導(dǎo)致乳房自身形成微鈣化，不可導(dǎo)致細(xì)菌生長，對傷口愈合不可有負(fù)作用，所述標(biāo)記物的轉(zhuǎn)移或移動應(yīng)最小或基本上不會。
所述標(biāo)記物優(yōu)選必須能迅速膨脹至大于針道的尺寸，以防止凸出最小阻力軌道之外(popping out a path of least resistance)之外(完全膨脹、優(yōu)選少于5分鐘)。本發(fā)明標(biāo)記物裝置可用于多種腔隙尺寸的腔隙-大的和小的且能適應(yīng)于具體的配置方法。
在一個實施方案中，所述標(biāo)記物裝置用止血活性制劑、抗生素處理以防止感染，或者用能促進(jìn)愈合或組織生長的制劑處理。
如圖1所示，本發(fā)明涉及經(jīng)皮膚標(biāo)記物組織活檢腔隙30的裝置和步驟。本發(fā)明裝置具體說是一種組織活檢腔隙-標(biāo)記物裝置100，其具有由彈性物質(zhì)優(yōu)選不能吸收的聚合物質(zhì)，不透射線并能產(chǎn)生回波的物質(zhì)制成的主體10。
本發(fā)明還包括用不能吸收的聚合物質(zhì)填充組織活檢腔隙，使該物質(zhì)部分固化或凝膠，隨后放置具有上述構(gòu)型的標(biāo)記物到該不能吸收物質(zhì)的中央。
可用于本發(fā)明的永久性、不易腐蝕聚合物包括合成聚合物，例如聚丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物和其它?；?取代的乙酸纖維素和其衍生物、不易腐蝕的聚氨酯、聚苯乙烯類、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烴類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、特氟綸、碳酸鈣、角叉菜膠和尼龍。用于植入標(biāo)記物的優(yōu)選不降解物質(zhì)是聚乙烯醇凝膠、泡沫或海綿、或者其烷化和?；苌?，包括酯。這些物質(zhì)都可從商業(yè)上購買到。
用于標(biāo)記物植入的優(yōu)選可降解物質(zhì)是該裝置的主體，其由選自以下物質(zhì)的水凝膠制成交聯(lián)的聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羥烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或組合。
裝置100可采取為組織60內(nèi)待充填的具體組織活檢腔隙30的各種形狀和尺寸，在另一個實施例中，本發(fā)明的裝置是由彈性不能生物吸收物質(zhì)制成的組織活檢腔隙標(biāo)記物主體10，10。其至少具有一個不透射線或能產(chǎn)生回波的標(biāo)記物12植入主體10中。
本發(fā)明的另一個方面可使當(dāng)構(gòu)建的主體10在接觸體液或同時接觸遞送的另一附加反應(yīng)劑時主體具有不同的膨脹速度。
本發(fā)明的又一個方面可使得構(gòu)建的標(biāo)記物或主體具有一層可生物吸收物質(zhì)作為外“殼”。因此，如圖3所示，可構(gòu)建具有一層可生物吸收物質(zhì)層作為外殼14的主體10。外殼14降解時，聚合物主體的剩余部分將會膨脹并充滿腔隙30。外殼內(nèi)的主體可以是壓縮的泡沫或能與體液反應(yīng)。標(biāo)記物主體可在腔隙30內(nèi)膨脹以采取預(yù)定的形狀。
優(yōu)選的可生物降解物質(zhì)包括天然和合成的基質(zhì)和泡沫。用于該裝置的可生物降解物質(zhì)更優(yōu)選能加工成聚合基質(zhì)或泡沫，如膠原?？缮锝到馕镔|(zhì)特別適用于需要能使天然組織生長并隨時間的推移能完全或部分取代該植入物質(zhì)。因此，應(yīng)確保它的生物相容并且組織的天然機(jī)械參數(shù)應(yīng)基本上恢復(fù)到損害前狀況。
合成的可生物降解聚合物例子包括但不限于聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙光脂)(PLGA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚氰基丙烯酸酯和可降解聚氨酯。天然的可生物降解聚合物例子包括但不限于白蛋白、膠原、合成性聚氨基酸、谷醇溶蛋白、多糖如藻酸鹽、肝素和糖單元的其它可生物降解聚合物。
天然的纖維性、可生物降解聚合物例子包括但不限于膠原、彈性蛋白和網(wǎng)硬蛋白。最優(yōu)選的纖維物質(zhì)是膠原纖維。適用于本發(fā)明的纖維物質(zhì)可用多種技術(shù)制備，如Stone，美國專利號5,258,043所述的交聯(lián)技術(shù)，其內(nèi)容納入本文供參考。這種聚合物質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性可能因其約90,000道爾頓或更高的較高平均分子量而顯著延長，當(dāng)與約30,000道爾頓或物質(zhì)較低的更短期的降解分子量相比較如此。
通常將該裝置經(jīng)體腔隙30中的開口50用手術(shù)插入主體中，或通過最少侵入性方法插入，如導(dǎo)管、引導(dǎo)器或相似類的插入裝置40。當(dāng)經(jīng)最少侵入性方法插入時，主體的彈性使得該裝置在置于遞送裝置中時受到壓縮。當(dāng)將腔隙標(biāo)記物裝置100插入到腔隙30中時，標(biāo)記物本體10膨脹并引起腔隙標(biāo)記物裝置100自身膨脹，基本上充滿腔隙30。主體10的彈性也可預(yù)先確定，從而可觸知該主體，因此使外科醫(yī)生在隨后的隨訪檢查中得以觸知其位置。
盡管不必需，該裝置優(yōu)選在切取組織樣品后立即遞送，使用的裝置與切取自身組織樣品所用的相同。這些裝置在本領(lǐng)域中有所描述。在一個實施方案中，壓縮該裝置并裝到送入裝置40中，經(jīng)皮膚推進(jìn)至組織活檢腔隙30，當(dāng)其從送入裝置退出時膨脹至基本上填滿組織活檢腔隙30。然后醫(yī)師可使用隨訪非侵入性檢測技術(shù)如X光乳房造影或超聲波，在適宜的時間段中鑒定、定位和監(jiān)測組織活檢腔隙的位置。
裝置100可另外包含多種藥物，如止血劑、止痛物質(zhì)、或甚至愈合或治療劑，可直接將它們遞送到組織活檢腔隙。重要的是該裝置能精確標(biāo)記物出組織活檢腔隙的具體位置，如中心，并能提供關(guān)于病人或具體組織活檢或裝置部署的其它信息。
加入能吸收到主體內(nèi)的生物相容性液體可能有助于彈性體10的膨脹。例如，該液體可以是鹽水溶液、止痛物質(zhì)、愈合劑、治療液或這些液體的任意組合。在將該裝置置于腔隙30之前或之后，可加入此種液體或液體組合并被裝置100的主體10吸收。例如，裝置100的主體10可用生物相容性液體預(yù)先浸泡，隨后遞送到腔隙中。在此例子中，這種液體協(xié)有助于裝置100的主體在設(shè)置時膨脹。提供的另一個例子是該裝置遞送到腔隙而沒有預(yù)浸泡。在這種情況中，在裝置體置于腔隙之后，液體遞送到腔隙中。遞送液體時，裝置體浸透液體，從而協(xié)助腔隙標(biāo)記物裝置膨脹，它擴(kuò)張到適合腔隙。液體可以但不必限于經(jīng)通道裝置遞送。
“生物相容性液體”指含有無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)的液體、溶液或懸浮液。例如，生物相容性液體優(yōu)選是鹽水溶液，但可以是水或含有輔佐劑如藥物以防止感染、減少疼痛等。顯然此種液體是對機(jī)體無害的類型。
主體材料也可制成不透射線或產(chǎn)生回波的材料，即在其中加入不透射線的物質(zhì)如含鋇或含鉍化合物等以及加入顆粒性不透射線的填充物如粉末狀鉭或鎢、碳酸鋇、氧化鉍、硫酸鋇。
此方法可按需要結(jié)合上述裝置的任一方面。例如，可將上述止血或止痛物質(zhì)與不能吸收的聚合物質(zhì)一起插入組織活檢腔隙中。或者，可將，不能吸收的標(biāo)記物插入不能吸收物質(zhì)主體的預(yù)定位置，如中心處。
此方法可用于任何內(nèi)部組織，優(yōu)選軟組織，但對乳房組織、肺組織、前列腺組織、淋巴腺組織等最有用。顯然乳房組織的治療和診斷問題構(gòu)成了本發(fā)明的中心主題。
與標(biāo)記物夾相反，該腔隙標(biāo)記物裝置具有能標(biāo)記物組織活檢腔隙幾何中心的明顯優(yōu)點。還有，不像標(biāo)記物夾在初始放置后可能會附著于松散組織并可能移動，所述標(biāo)記物裝置在插入腔隙時可自身膨脹，因此提供了對腔隙壁的抵抗力，從而使自身錨定在腔隙內(nèi)。所述標(biāo)記物裝置可設(shè)置成比腔隙的尺寸實際上較小、較大或相等，然而，在一些情況中，該裝置設(shè)置成比腔隙大。組織活檢標(biāo)記物裝置的這一優(yōu)點向病人提供了美容益處，特別是當(dāng)組織活檢取自乳房時。例如，當(dāng)在如切除組織活檢期間取出大片組織時，該腔隙標(biāo)記物裝置提供的對腔隙壁阻力可最大程度減少皮膚中觀察到的任何“凹窩”作用。
圖1-3顯示本發(fā)明優(yōu)選的皮下腔隙標(biāo)記物裝置的不同構(gòu)型。標(biāo)記物裝置100顯示為一般的球體或圓柱體。通常，本發(fā)明范圍內(nèi)，主體可采用多種形狀。例如，該主體可構(gòu)建成具有充分彎曲的表面，如優(yōu)選的球或圓柱體。最后，在凝膠、粉末或液體的情況中，該主體也可有不規(guī)則或隨機(jī)的形狀。選擇的主體具體形狀要與該裝置放置的組織活檢腔隙最佳匹配。然而，也考慮可選擇主體的形狀顯著大于腔隙。因此，該裝置膨脹將提供對腔隙壁的顯著抵抗力。此外，該裝置的縱橫比不限于圖中所示。
在圖2和圖3的主體中，標(biāo)記物12位于主體10的幾何中心或附近。這種構(gòu)型可幫助醫(yī)生即使在主體膨脹填滿腔隙后仍能確定組織活檢腔隙的精確位置?？赡軙貌粚ΨQ的標(biāo)記物可用于幫助工程師確定安置的本發(fā)明裝置的空間朝向。
本文所述標(biāo)記物12可通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ǜ接谥黧w的內(nèi)部或表面。例如，標(biāo)記物12可僅懸于主體10的內(nèi)部(尤其是在主體是聚合物凝膠或泡沫時)，可將其編織到主體內(nèi)(尤其是在標(biāo)記物是金屬絲或縫合線時)，可將其壓合到主體上(尤其是在標(biāo)記物是環(huán)或帶時)，或可通過生物相容性粘合劑附著于主體。任何合適的使標(biāo)記物附著于或懸于主體中優(yōu)選位置的方法均屬本發(fā)明范圍內(nèi)。
圖3描述本發(fā)明另一實施方案，其中主體10包被于外殼14中，14由一層可生物吸收物質(zhì)組成，如膠原、交聯(lián)膠原、再生纖維素、合成聚合物、合成蛋白質(zhì)和其組合。能用于裝置主體的合成性可生物吸收聚合物例子是聚糖脂、或聚乙醇酸(PGA)、聚交酯、或聚乳酸(PLA)、聚ε-己酸內(nèi)酯、聚對二氧環(huán)己酮、聚(丙交酯-共-乙交脂)例如PGA和PLA的嵌段或隨機(jī)共聚物、以及其它能從商業(yè)上購買到的可生物吸收醫(yī)用聚合物。
在腔隙邊緣可能需要再切除的情況中，此種構(gòu)型能標(biāo)記物組織活檢腔隙的周緣，隨著組織開始在腔隙中再生長，而避免使腔隙暴露于剩余癌的細(xì)胞。這種外殼14可不透射線或能產(chǎn)生位回波，或可用能產(chǎn)生回波和/或射線不透性物質(zhì)再包被來增強。外殼14也能制成可觸知，從而能進(jìn)一步協(xié)助醫(yī)師或病人確定植入的本發(fā)明裝置的位置和完整性。
外殼14可設(shè)計成具有不同的生物吸收速度，這取決于組成外殼14物質(zhì)的厚度和類型。一般，外殼可設(shè)計成在一段時間中降解，降解時間從長達(dá)一周或更久到少至幾天、幾小時或甚至幾分鐘。這種可生物吸收外殼優(yōu)選設(shè)計成可在0.01-72小時間之間降解；優(yōu)選小于1小時，更優(yōu)選小于5分鐘。在圖3的設(shè)計中，主體10內(nèi)部可以是一種可膨脹聚合物，一旦外殼14降解其不易為人或哺乳動物機(jī)體所吸收。內(nèi)部可充滿固體或凝膠狀物質(zhì)，此物質(zhì)能任選用本文所述任何技術(shù)制成不透射線的物質(zhì)。
如圖2-3的另外細(xì)節(jié)所述，圖2C和3C所示裝置中的標(biāo)記物12可以是永久性不透射線或能產(chǎn)生回波，或者也能任選采用不透射線或能產(chǎn)生回波的覆蓋物包被。更重要的是從臨床觀點出發(fā)，所述標(biāo)記物應(yīng)保持可永久性檢測，或如果病人因這種方式而感到不舒服，至少約1到5年中，醫(yī)師可隨訪病人以確保組織活檢腔隙鄰近組織的健康。
圖1-6所述的各個主體10可由各種各樣的固體、液體、氣霧劑-噴霧、海綿或膨脹的凝膠狀不能吸收物質(zhì)如合成聚合物制成。
該裝置也可制成能能發(fā)出治療性射線以優(yōu)先治療組織活檢腔隙中或周圍邊緣殘余的任何可疑組織。預(yù)計標(biāo)記物是散布這種局部輻射治療或類似治療的最佳運載體。
本發(fā)明的一個重要方面在于標(biāo)記物不透射線且能產(chǎn)生回波，從而它能通過非侵入性技術(shù)定位。這種特征可以是標(biāo)記物所用物質(zhì)的固有性質(zhì)?；蛘?，可在標(biāo)記物上加一包被層等以使標(biāo)記物可檢測或提高其檢測能力。為了不透射線，標(biāo)記物可由不能生物吸收的射線不透性物質(zhì)制成，如鉑、鉑-銥、鉑-鎳、鉑-鎢、金、銀、銠、鎢、鉭、鈦、鎳、鎳-鈦、它們的合金、不銹鋼或這些金屬的任意組合。該物質(zhì)也可以是乳房造影劑。乳房造影劑指某成分在乳房組織成像的射線照相或任何其它常傳統(tǒng)或先進(jìn)的乳房造影技術(shù)下可看見。
如上所述，標(biāo)記物或者可用不能吸收的物質(zhì)制成或包被。在此情況中，標(biāo)記物可由例如添加裝載的聚合物制成。該添加劑是不透射線、能產(chǎn)生回波的或其它類型的物質(zhì)，能免非侵入性檢測標(biāo)記物。在射線不透性添加劑的情況中，優(yōu)選成分如含鋇或含鉍的化合物以及顆粒性不透射線的填充物如粉末狀鉭或鎢、碳酸鋇、氧化鉍、硫酸鋇等。為協(xié)助超聲波或類似成像技術(shù)的檢測，該裝置的任何組成可與能產(chǎn)生回波的包被相結(jié)合。一種這類包被物是購自STSBiopolymers的ECHO-COAT。這種包被物含有產(chǎn)生回波的特征，能提供聲反射界面和大的聲阻抗差異給該包被物。如上所述，可將能產(chǎn)生回波的包被置于射線不透性標(biāo)記物上以提高超聲波成像中定位所述標(biāo)記物的精確性。
注意到本文所述用于標(biāo)記物和主體的不透射線和能產(chǎn)生回波的材料應(yīng)不會相互排。標(biāo)記物和主體不透射線但不必須產(chǎn)生回波以及標(biāo)記物和主體產(chǎn)生回波但不一定能不透射線是在本發(fā)明范圍內(nèi)。標(biāo)記物和主體都能同時不透射線且產(chǎn)生回波也在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，如果鉑標(biāo)記物用產(chǎn)生回波的覆蓋物包被，這種標(biāo)記物易在X光和超聲波能量下可見。類似的構(gòu)型能預(yù)期用于主體或主體的包被。
標(biāo)記物宜足夠大以在例如X光或超聲波觀察下醫(yī)師容易看見，但小到足以能經(jīng)皮膚置于組織活檢腔隙且不引起病人任何困難。更具體地說，所述標(biāo)記物不要大到足以讓病人觸知或感覺到。
可將本發(fā)明裝置的上述任何其它特征納入上述裝置中，如存在止痛或止血藥物、標(biāo)記物能發(fā)出治療輻射用于治療多種癌癥、可構(gòu)成標(biāo)記物和主體的不同物質(zhì)以及它們的大小、形狀、方向、幾何學(xué)等。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖4-6，遞送圖1-3本發(fā)明裝置的方法示于圖5A，詳細(xì)描述標(biāo)記物裝置100，之后遞送到人或其它哺乳動物組織的組織腔隙30，優(yōu)選乳房組織60。如圖所見，圖5A所述步驟顯示適當(dāng)?shù)墓軤罱?jīng)皮膚通道裝置40，如導(dǎo)管或遞送管，末端42處于腔隙30內(nèi)部。如上所述，標(biāo)記物裝置100可通過相同通道裝置40經(jīng)皮膚遞送，裝置40用于進(jìn)行組織活檢，其中組織從腔隙30中取出。盡管這不必需，它對病人的創(chuàng)傷更少且能更精確放置標(biāo)記物裝置100，然后液體開始填充腔隙30。
在圖5B中，顯示通過推動器或活塞70將標(biāo)記物裝置100推出送入裝置40的末端42，標(biāo)記物裝置100彈性膨脹到基本上填滿組織腔隙30。
最后，在圖5C中，從乳房組織抽回送入裝置40，留下充分填滿整個組織腔隙30的標(biāo)記物裝置100，標(biāo)記物12懸于標(biāo)記物裝置100和腔隙30的幾何中心。如上所述，標(biāo)記物裝置100的尺寸可大于腔隙30，從而提供抗腔隙30壁的顯著阻力。
圖5A-B和6A-C顯示通過活塞70遞送標(biāo)記物裝置100到組織腔隙30的方法，活塞70能使標(biāo)記物裝置100前進(jìn)并遞送生物相容性液體16?！吧锵嗳菪砸后w”是液體、溶液或懸浮液，它們可包含無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)。液體優(yōu)選是鹽水溶液，但可以是水或包含佐劑如藥物以防止感染、減少疼痛等。顯然液體是對主體無害的類型。
圖6A詳細(xì)描述標(biāo)記物裝置100，然后遞送到組織腔隙30。在圖6B中，活塞70將標(biāo)記物裝置100推出送入裝置40。在退出送入裝置40時，標(biāo)記物裝置100開始彈性膨脹到充分填滿組織腔隙30中。當(dāng)活塞也遞送生物相容性液體16到腔隙30時，液體協(xié)助標(biāo)記物裝置100擴(kuò)張到完全充滿腔隙30。生物相容性液體可在標(biāo)記物裝置100置于腔隙30之前或之后遞送。標(biāo)記物裝置100也能用液體浸透，然后置于腔隙30。
從上面描述中理解本發(fā)明提供了改進(jìn)的皮下腔隙標(biāo)記物裝置和方法。盡管上面的描述闡述了發(fā)明標(biāo)記物組織活檢腔隙的用途，發(fā)明不限于此。一種這類應(yīng)用顯然是發(fā)明可進(jìn)一步用作乳房腫瘤切除術(shù)位置標(biāo)記物。在這種用途中，腔隙標(biāo)記物裝置100通過標(biāo)記物腔隙如乳房腫瘤切除術(shù)腔隙的周長來提供改善益處。
置于組織活檢位置后，標(biāo)記物100緩慢從周圍組織吸收不份氣并水合。在附圖所示水合式中，明膠體或沉淀10的直徑約1-3mm，長約5-10mm。明膠主體10目前較佳實施方案是直徑約2mm長約8mm。主體20與周圍組織到達(dá)水合平衡后，它的直徑約3-5mm長約10-15mm。水合后，主體10目前較佳實施方案是直徑約4mm長約10mm。
也可將肉眼可檢測物質(zhì)如碳顆?；蜻m當(dāng)?shù)娜玖?例如亞甲藍(lán)或靛)加入聚合物以使外科醫(yī)生在剖分周圍乳房組織時能看見標(biāo)記物。
適用于標(biāo)記物12的物質(zhì)或組合物包括金屬，如不銹鋼、鉭、鈦、金、鉑、鈀，通常用于生物修復(fù)的多種合金和陶器以及可被壓縮成特定形狀或構(gòu)型的金屬氧化物。其中，目前優(yōu)選使用生物相容性的金屬，所述標(biāo)記物12的較佳實施方案由不銹鋼制成。一般而言，標(biāo)記物12約0.010到0.060英寸寬，約0.030到0.200”長約0.002到0.020”厚。附圖所示目前優(yōu)選的標(biāo)記物22具有近似字母“E”的構(gòu)型或形狀，約0.10”長約0.040”寬。該字母在X光和乳房造影下作為“人造”標(biāo)記物體易與任何天然形成的X光不透明體相區(qū)分。各種生產(chǎn)技術(shù)在本領(lǐng)域熟知并能用于生成X光不透明永久性標(biāo)記物12。因此，標(biāo)記物12能形成自金屬絲，或可從金屬板中電化學(xué)蝕刻或激光切割。
所述標(biāo)記物幾乎永久停留于組織活檢位置或認(rèn)為是永久性的。
附圖特別是圖1和2顯示了標(biāo)記物12基本上置于圓柱形小團(tuán)標(biāo)記物裝置100的中心。這對于本發(fā)明是優(yōu)選的但不一定如此。金屬標(biāo)記物12可埋入或包含在主體10中的幾乎任何地方。然而，主體10必須有足夠完整性或穩(wěn)固性以保持住金屬標(biāo)記物12。
生物相容性液體或流體是可導(dǎo)入病人體內(nèi)對病人無害的液體。含糖(如右旋糖、蔗糖或其它糖)或其它適當(dāng)?shù)臐B透活性化合物的無菌鹽水和無菌水是典型的生物相容性液體。也可使用其它液體，包括不含水的流體如生物相容性油。生物相容性液體可混合其它試劑或物質(zhì)并用于運送對比劑、著色劑、標(biāo)記物、惰性制劑和藥物制劑到病人中。
如本文所用，藥物制劑是用于治療疾病、損傷或醫(yī)學(xué)狀況的制劑，包括但不限于藥物、抗生素、癌癥化療劑、激素、麻醉劑、止血劑和其它藥用化合物。止血劑是減少病人出血、增強凝血或?qū)е卵苁湛s的制劑。短程治療劑通常是植入在癌癥病灶位置附近的輻射源。
標(biāo)記物質(zhì)的許多性質(zhì)影響其超聲波反射的強度，包括密度、物理結(jié)構(gòu)、分子物質(zhì)和形狀。例如，某物體上或內(nèi)部的尖邊緣或多個反射面與其周圍的密度不同，可提高所述標(biāo)記物物用超聲波檢測的能力。分隔不同密度物質(zhì)的界面如在固體和氣體之間的界面可產(chǎn)生強超聲波信號。
一般的人乳房可用超聲波觀察的具有顯著數(shù)量的特征。這些特征都有特有信號。纖維組織或韌帶往往呈現(xiàn)明亮條紋，脂肪似乎作為暗灰色區(qū)出現(xiàn)，腺組織以看起來象點狀基質(zhì)灰色塊。癌病灶通?？雌饋硐蟀瞪珔^(qū)，其粗糙的外邊緣，在超聲波能量遞送中減少。
然而，由于人乳房通常存在大量纖維組織和由于存在貫穿乳房的韌帶，單單具有明亮信號的標(biāo)記物不能提供有用的信號，此種有用信號應(yīng)窩與人乳房內(nèi)正常存在的許多解剖學(xué)特征相區(qū)分。這種標(biāo)記物通常小，其大小適合裝在注射器或其它遞送管內(nèi)，因而一般不易與乳房天然特征區(qū)別，后者包括偶然的小超聲波-亮點。本發(fā)明可超聲波檢測標(biāo)記物質(zhì)的一個優(yōu)勢是物質(zhì)提供的超聲波信號易與乳房內(nèi)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)分，從而能鑒定和標(biāo)記物組織活檢腔隙不需要大量訓(xùn)練和經(jīng)驗。
可將具有本發(fā)明特征的組織活檢位置標(biāo)記物質(zhì)可遞送到組織活檢位置，以干燥形式或潮濕形式或者在漿或懸浮液中遞送。壓力可應(yīng)用于粉末以從存儲位置如遞送管噴射它。有效遞送具有本發(fā)明特征的可超聲波檢測標(biāo)記物質(zhì)的壓力包括氣壓、聲壓、水壓和機(jī)械壓力。
例如可通過與活塞直接接觸來傳遞機(jī)械壓力。將超聲波可檢測聚合物遞送到組織活檢位置的優(yōu)選方法是用生物相容性液體以驅(qū)使或運送粉末到組織活檢位置的組織活檢腔隙。例如，一定量的可超聲波檢測聚合物能包含于管或小室內(nèi)，將它們直接或間接導(dǎo)入組織活檢位置。可通過含無菌鹽水或其它適當(dāng)液體的注射器施加水壓配送該聚合物。
在一個最佳實施方案中，將標(biāo)記物裝在包含于稱為“遞送管”或“遞送裝置”40的管內(nèi)。該管外徑大小適合裝在套管內(nèi)，如Mammotome or SenoCor 360套管。例如，適當(dāng)?shù)倪f送管外徑(OD)約為0.096英寸內(nèi)徑(ID)約為0.074英寸。其它尺寸也適合，精確尺度取決于所用組織活檢裝置。另外，遞送管可標(biāo)上刻度以協(xié)助確定套管內(nèi)管深度、表面特征(如銷釘、隙縫、凸起、條、楔、luer-鎖擬合(luer-lock fittings)、或帶，包括基本上是圓錐形的環(huán)狀帶)可有效控制遞送管入套管內(nèi)的深度或有效鎖定遞送管進(jìn)入套管內(nèi)的位置。例如，遞送管可具有從事套管的隙縫或前緣作用的銷釘或凸起構(gòu)型，或用于鎖入套管內(nèi)的luer-鎖擬合構(gòu)型。
也可將套管構(gòu)造成能接受遞送管和從事遞送管作用。套管可具有銷釘、隙縫、楔、凸起、帶、luer-鎖擬合等，從事遞送管作用并使它保留在套管內(nèi)的所需位置。例如，套管可具有在遞送管上銷釘作用的luer-鎖擬合或隙縫，或者限制遞送管在套管內(nèi)行進(jìn)距離的內(nèi)凸起楔或帶。體現(xiàn)本發(fā)明特征的遞送管能由任何適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪晕镔|(zhì)制成。
用于將標(biāo)記物置于組織活檢位置的液體16可含有其它制劑，包括惰性劑、滲透活性劑、藥物劑和其它生物活性制劑。例如，適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪砸后w可選擇無菌鹽水、含藥物劑的無菌鹽水、含麻醉劑的無菌鹽水、含止血劑的無菌鹽水、含著色劑的無菌鹽水、含放射對比劑的無菌鹽水、無菌糖溶液、含藥物劑的無菌糖溶液、含麻醉劑的無菌糖溶液、含止血劑的無菌糖溶液、含著色劑的無菌糖溶液、含放射對比劑的無菌糖溶液、生物相容性油、含藥物劑的生物相容性油、含麻醉劑的生物相容性油、含止血劑的生物相容性油、含放射對比劑的生物相容性油和含著色劑的生物相容性油。例如，麻醉劑可能有益，能減少病人的不適。
止血劑往往減少病人出血、增強凝血或?qū)е卵苁湛s。止血劑包括腎上腺素紅、褐藻膠、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、鞣花酸、腎上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纖維蛋白、纖維蛋白原、萘醌、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫拉明、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸和升壓素。
藥物制劑通常用于促進(jìn)愈合，用于治療損傷、感染和疾病如癌癥，藥物制劑可包括激素、止血劑和麻醉劑以及抗菌、抗病毒、抗真菌、抗癌和其它藥用制劑。藥物制劑可包含置于組織活檢腔隙內(nèi)能超聲波檢測且可生物吸收的物質(zhì)作為其一部分，為了例如促進(jìn)愈合、防止感染和有助于治療組織活檢位置附近殘留的任何癌細(xì)胞。
聚合物標(biāo)記物的添加劑在一些實施方案中，可能需要加入生物活性分子到標(biāo)記物中。各種生物活性分子能用本文所述基質(zhì)遞送。它們一般在本文稱為“因子”或“生物活性因子”。
在較佳實施方案中，生物活性因子是生長因子、血管生成因子、能選擇性抑制成纖維細(xì)胞組織內(nèi)身生長的化合物如抗炎劑和能選擇性抑制轉(zhuǎn)化(癌)細(xì)胞的生長和增殖的化合物。這些因子可用于控制移植細(xì)胞的生長和功能、血管內(nèi)身生長形成組織中和/或纖維組織沉積和組織在植入物周圍。
生長因子的例子包括肝素結(jié)合生長因子(HBGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α或β(TGF-β)、α成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(TGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，其中一些也是血管生成因子。其它因子包括激素如胰島素、胰高血糖素和雌激素。在一些實施方案中，可能需要加入某些因子如神經(jīng)生長因子(NGF)或肌肉形態(tài)發(fā)生因子(MMP)。
甾族抗炎劑可用于減少植入標(biāo)記物引起的發(fā)炎，從而減少長入標(biāo)記物的成纖維細(xì)胞組織的量。
這些因子是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可從商業(yè)上購買或在文獻(xiàn)中有所描述。加入的生物活性因子優(yōu)選占1-30％重量，雖然這些因子加入的重量百分比在百分之0.01到95重量之間。
可將生物活性分子加入標(biāo)記物物中通過標(biāo)記物的擴(kuò)散和/或降解而隨著時間推移釋放，可將它們加入到已結(jié)合于或加入到標(biāo)記物中的微球中或其一些組合中。
聚合物溶液可采用能形成水凝膠的聚合物質(zhì)。將聚合物與要植入到機(jī)體中的細(xì)胞相混合使其在移植到主體之前或之后交聯(lián)形成含細(xì)胞的水凝膠標(biāo)記物。在一個實施方案中，當(dāng)接觸交聯(lián)劑時，聚合物在體內(nèi)形成水凝膠。水凝膠定義為當(dāng)有機(jī)聚合物(天然或合成的)經(jīng)共價、離子或氫鍵交聯(lián)產(chǎn)生3維開放網(wǎng)格時所形成的物質(zhì)，此結(jié)構(gòu)截留水分子以形成凝膠。天然產(chǎn)生和合成的水凝膠形成聚合物、聚合物混合物和共聚物的可用作水凝膠的前體。
能用于形成水凝膠的物質(zhì)的例子包括修飾的藻酸鹽。藻酸鹽是一種分離自海草的碳水化合物聚合物，它能通過接觸二價陽離子如鈣而交聯(lián)形成水凝膠。將修飾的藻酸鹽溶液與待移植的細(xì)胞混合形成懸浮液。隨后將該懸浮液直接注射到病人中，然后交聯(lián)聚合物以形成含細(xì)胞的水凝膠。然后，由于體內(nèi)存在生理濃度的鈣離子，懸浮液在短時間內(nèi)形成水凝膠。
藻酸鹽在水中存在二價陽離子時、在室溫下通過進(jìn)行離子交聯(lián)形成水凝膠標(biāo)記物。由于這些溫和條件，藻酸鹽是包裹雜交瘤細(xì)胞的最常用聚合物，例如見Lim的美國專利4,352,883中所述。在Lim的方法中，將含待包裹生物物質(zhì)的水溶液懸于水溶性聚合物溶液，懸浮液形成小滴，小滴通過接觸多價陽離子形成不連續(xù)微膠囊，隨后微膠囊表面與聚氨基酸交聯(lián)以在包裹物質(zhì)周圍形成半透膜。
其它的聚合水凝膠前體包括聚環(huán)氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物如Pluronics或Tetronics，它們可通過氫鍵和/或溫度變化而交聯(lián)，如Steinleitner等.，Obstetrics & Gynecology，7748-52(1991)；Steinleitner等.，F(xiàn)ertility and Sterility，57305-308(1992)中所述。其它可用的物質(zhì)包括蛋白質(zhì)如纖維蛋白、膠原和明膠。也可采用聚合物的混合物。例如，可使用聚環(huán)氧乙烷和聚丙烯酸的混合物，它們在混合時通過氫鍵形成凝膠。在一個實施方案中，可混合5％w/w聚丙烯酸溶液和5％w/w聚環(huán)氧乙烷(聚乙二醇、聚氧乙烯)100,000的混合物隨著時間推移程形成凝膠，例如快到在幾秒內(nèi)即形成。
可共價交聯(lián)的水凝膠前體也有用。例如，水溶性聚胺如殼聚糖可與水溶性二異硫氰酸鹽如聚乙二醇二異硫氰酸鹽交聯(lián)。異硫氰酸鹽會與胺反應(yīng)形成化學(xué)交聯(lián)凝膠。也可利用醛與胺的反應(yīng)，例如與聚乙二醇二醛的反應(yīng)。也可采用羥基化水溶性聚合物。
另外，可采用含有接觸自由基引發(fā)劑時能通過自由基反應(yīng)而交聯(lián)的取代基的聚合物。例如，可采用含乙烯不飽和基團(tuán)的聚合物，它們能通過光化學(xué)而交聯(lián)。在此實施方案中，提供的水溶性大分子單體包括至少一個水溶性區(qū)域、一個可生物降解區(qū)和至少2個自由基-可聚合區(qū)。大分子單體通過使可聚合區(qū)暴露于光敏感化學(xué)物和/或光產(chǎn)生的游離自由基而聚合。這些大分子單體的例子是PEG-寡乳酰基-丙烯酸鹽，其中丙烯酸基團(tuán)用自由基引發(fā)系統(tǒng)如曙紅染料聚合，或通過短暫暴露于紫外線或可見光聚合。另外，可采用含有肉桂酰基可光化學(xué)交聯(lián)的水溶性聚合物。
一般，聚合物至少可部分溶于水溶液，如水、緩沖鹽溶液或含水醇溶液。合成上述其它聚合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。參見例如《聚合物科學(xué)和聚合胺與銨鹽的簡明百科全書》(Concise Encyclopedia of Polymer Scienceand Polymeric Amines and Ammonium Salts)，E.Goethals，編輯(PergamenPress，Elmsford，N.Y.1980)。許多聚合物如聚(丙烯酸)可從商業(yè)上購買到。天然產(chǎn)生和合成的聚合物可用本領(lǐng)域已有的化學(xué)反應(yīng)修飾。
具有帶電側(cè)基的水溶性聚合物可通過該聚合物與含相反電荷離子的水溶液反應(yīng)而交聯(lián)，如果聚合物含有酸性基團(tuán)則為陽離子，或如果聚合物含有堿性側(cè)基則是陰離子。交聯(lián)帶酸性側(cè)基聚合物形成水凝膠的陽離子例子是單價陽離子如鈉，多價陽離子如銅、鈣、鋁、鎂、鍶、鋇和錫，二、三或四功能性有機(jī)陽離子如烷基銨鹽。將這些陽離子鹽的水溶液加入聚合物可形成軟的高膨脹水凝膠和膜。陽離子濃度越高或化合價越高，聚合物交聯(lián)的程度越高?；蛘撸酆衔锟捎妹附宦?lián)，例如用凝血酶交聯(lián)纖維蛋白。
提供的該裝置構(gòu)型足以產(chǎn)生地放置該裝置的生物孔尺寸安全的順從性配合。該裝置的最優(yōu)構(gòu)型(如形狀和尺寸)可根據(jù)植入位置的天然和/或理想的幾何構(gòu)型確定。該裝置的構(gòu)型可按照孔的尺度和/或具體所需的功能性要求修改。
可利用許多技術(shù)(例如選擇、成形、雕刻或模塑技術(shù))使該裝置構(gòu)型合具體植入位置，這很大程度上取決于孔本身和所用的具體物質(zhì)。當(dāng)采用多孔聚乙烯醇(PVA)作為該裝置的材料時，適合的技術(shù)包括切割和加熱模塑。因此，多孔PVA材料能用刀或剪刀切割或雕刻。當(dāng)用水飽和時，多孔PVA也傾向表現(xiàn)出熱塑性質(zhì)，使材料能通過加熱模塑來構(gòu)型，當(dāng)加熱和/或干燥時材料模塑成不同尺度和形狀。多孔PVA的優(yōu)選加熱模塑方法包括步驟a)弄濕材料，b)切割或雕刻潮濕材料，所得形狀和尺寸比所需最終形式約大10％-30％(當(dāng)加熱處理時，多孔PVA往往永久性失去其最初尺寸的約20％)，c)將材料裝入具有所需構(gòu)型的模子中，d)裝入模子的材料浸入沸水或蒸汽中，e)隨后冷卻模子中裝的材料，最后f)從模子中取出該材料。
可提供的本發(fā)明裝置所具有的構(gòu)型最適合其放置孔的尺寸，例如環(huán)形突出或送入孔的尺寸。一般需要該裝置能妥善地置入孔中以及穿過孔，優(yōu)選貫穿環(huán)面到所需程度。其外周完整環(huán)面的正常高度約為1厘米，盡管這應(yīng)根據(jù)不同病人而異且往往隨著年齡變小并受到操作或?qū)A盤的壓縮性損害的影響。
另外，該裝置可包含適合雙孔系統(tǒng)的延伸構(gòu)型(未顯示)，其中延伸裝置的各末端位于各自孔中，通常在環(huán)的相對二側(cè)。此雙孔系統(tǒng)允許工程師在手術(shù)中能操縱該裝置的2個末端到適當(dāng)位置。
任選地或除多孔性之外，可將一種或多種生物活性制劑加入該裝置，例如加到在標(biāo)記物質(zhì)本身和/或組成該裝置的一種或多種其它物質(zhì)之上或之中。適合使用的生物活性制劑包括天然和合成化合物，其例子是生物活性多肽、蛋白、細(xì)胞等，它們允許(如刺激)組織內(nèi)身生長(ingrowth)。當(dāng)與該裝置的物質(zhì)結(jié)合使用時，優(yōu)選的生物活性制是能劑積極促進(jìn)組織內(nèi)生長和/或改進(jìn)該裝置生物相容性的那些制劑。
合適的生物活性制劑包括但不限于組織生長增強物質(zhì)如生長因子、血管生成因子，免疫系統(tǒng)抑制劑如抗炎劑、抗生素、活細(xì)胞、細(xì)胞結(jié)合蛋白和肽等。增強軟骨修復(fù)的生長因子特別優(yōu)選用作生物活性制劑。合適的生長因子的例子選自生長調(diào)節(jié)素(生長調(diào)節(jié)素-C)、胰島素樣生長因子(如IGF-I和II)、成纖維細(xì)胞生長因子(包括酸性和堿性FGF)、骨形態(tài)發(fā)生因子(如BMP和BMP2)、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、 轉(zhuǎn)化生長因子(TGFα和β)，血小板衍生生長因子(“PDGF”)、肝細(xì)胞生長因子、角化細(xì)胞生長因子和它們的組合。優(yōu)選通過吸引成纖維細(xì)胞發(fā)揮功能的生長因子，也優(yōu)選直接或間接通過促進(jìn)間光質(zhì)細(xì)胞發(fā)育而促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長的生長因子。
可將生物活性制劑固定于植入裝置上和/或可從其上原位釋放?？捎贸Ｒ?guī)制釋方法，包括但不限于裝入膠囊或微球。將生長因子以可釋放方式加入其中。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解選擇用于該裝置的具體生物活性制劑和其控釋技術(shù)將根據(jù)具體的植入組織位置而不同。
裝置可全部由單一物質(zhì)形成(其本身是始終均一或具有化學(xué)/物理性質(zhì)不同的區(qū)域)，或可由一種或多種物質(zhì)形成(例如暫時或永久性附著或觸摸接觸)，這些物質(zhì)各具有不同的物理和/或化學(xué)性質(zhì)。在圖＿所示的一個實施方案中，裝置100分別包括不連續(xù)的內(nèi)部和外部部分20和21，其中內(nèi)部部分10以半剛性物質(zhì)形式提供，用于產(chǎn)生機(jī)械支撐力。任一或兩個部分都可包含有生物活性制劑和/或其它物質(zhì)，例如能使裝置成像的物質(zhì)如射線不透性物質(zhì)，用于提供不同的水合膨脹速度等。例如，用作內(nèi)部部分10的物質(zhì)可包括聚合物如聚乙烯，和金屬如鈦或不銹鋼。也能采用復(fù)合材料，即外表面含聚合泡沫的復(fù)合物。通過例如MRI或X光成像的物質(zhì)也可使用，其賦予的優(yōu)點是能在手術(shù)中和長期監(jiān)測該裝置的移動。
用作該裝置其它成分的物質(zhì)例子包括但不限于聚合物、塑料、惰性金屬如不銹鋼、鋁、鈦、鈀、金屬合金、不溶性惰性金屬氧化物、磷酸鹽、硅酸鹽、碳化物、碳化硅、碳、陶瓷或玻璃、聚碳酸酯、聚苯乙烯類、環(huán)氧樹脂、硅酮、乙酸纖維素、硝酸纖維素、玻璃紙、PTFE(Teflon)、聚對苯二甲酸乙二醇酯、氧化聚甲醛、氟化乙烯丙烯共聚物、聚苯醚、聚丙烯、云母、膠原等。
用于發(fā)明裝置的物質(zhì)可以是可膨脹或不能膨脹。不論該裝置的一部分或諸部分是否適合直接接觸周圍組織植入位置，優(yōu)選在植入時能膨脹。以其收縮(未膨脹)形式，優(yōu)選的物質(zhì)方能適合盡量最小的侵入性導(dǎo)入組織部位，當(dāng)膨脹時，它們的作用是將該裝置穩(wěn)固在適當(dāng)位置并提供直接的結(jié)構(gòu)支持。膨脹時，優(yōu)選的裝置優(yōu)點是與孔相順從，即能使本身充分符合該孔的形狀和尺寸，包括孔或植入位置的任何不規(guī)則或變形。在一個相關(guān)實施方案中，采納的裝置可提供或傾向以其膨脹形式提供預(yù)定的形狀或尺寸，從而其作用是決定周圍組織的對應(yīng)形狀。
該裝置優(yōu)選通過物質(zhì)原位膨脹而穩(wěn)固在腔隙30中，至少暫時性，例如在水合或從約束裝置如外殼中釋放時?？捎枚喾N方法控制膨脹程度和動力學(xué)。例如，可用高分子量交聯(lián)劑、機(jī)械壓縮、化學(xué)添加劑或包人劑、熱處理等控制多孔裝置的水合膨脹。通過本說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)所用的具體物質(zhì)選擇適當(dāng)方法或處理來控制膨脹。
除了選擇特定套管針-類鉆孔直徑之外，可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道的計算機(jī)程序和其它測量技術(shù)來幫助醫(yī)師評估組織位置預(yù)備的尺寸使該裝置配置適當(dāng)。
所用可膨脹裝置的數(shù)量和構(gòu)型可能根據(jù)具體病人需要而異或改變。為優(yōu)化該裝置對組織位置的順從性，可調(diào)節(jié)組織的孔本身和/或可根據(jù)孔來塑造或雕刻該裝置。因此，如果對例如環(huán)面的損害更嚴(yán)重，可能需要擴(kuò)大該裝置的寬度以符合環(huán)面中更寬的開口相一致。
該裝置優(yōu)選在其生產(chǎn)和包裝過程中，或在植入前滅菌。在具有熱塑性質(zhì)的多孔PVA情況中，熱處理或化學(xué)殺菌方法能使該裝置滅菌。
本發(fā)明也涉及引志水凝膠原位形成的方法，來形成水凝膠醫(yī)用裝置。本發(fā)明還涉及引起水凝膠原位形成的引發(fā)劑系統(tǒng)，來形成水凝膠醫(yī)用裝置。
一般，適用于本發(fā)明的水凝膠物質(zhì)應(yīng)是生理學(xué)上可接受的且在水存在時應(yīng)能膨脹。這些特征使水凝膠能以“裨上退溶脹”狀態(tài)導(dǎo)入體內(nèi)并在一段時間內(nèi)水合充滿組織中的空隙、缺陷或在組織或器官內(nèi)產(chǎn)生充滿水水凝膠的空隙，其機(jī)制是在膨脹中存在一種溫和的壓力。可原位預(yù)形成或形成水凝膠。
“實質(zhì)上退溶脹”定義為一種水凝膠狀態(tài)，此狀態(tài)中由這種水凝膠形成的物體或裝置中的水凝膠體積預(yù)計在導(dǎo)入生理環(huán)境中時會增加。因此，這種水凝膠可以是干燥狀態(tài)，或不到平衡的水合狀態(tài)，或可用藥學(xué)上可接受的易散布或溶于生理環(huán)境的液體來部分膨脹。膨脹過程也可能導(dǎo)致植入物質(zhì)穩(wěn)固于組織中的孔穴、切口、刺孔或任何缺陷中，這種缺陷的起源可能是先天的、疾病或醫(yī)源性的，為某些治療目的，膨脹過程可導(dǎo)致閉塞管狀或中空器官，或者支持或增強組織或器官。
用于實施本發(fā)明的水凝膠可形成自天然、合成或生物合成的聚合物。天然聚合物可包括糖胺聚糖、多糖、蛋白等。術(shù)語“糖胺聚糖”包括復(fù)合多糖，它們無生物活性(即不是配基或蛋白化合)，具有相同糖亞基或二種不同糖亞基的重復(fù)單位。一些糖胺聚糖的例子包括硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、幾丁質(zhì)、肝素、硫酸角蛋白、硫酸角質(zhì)和其衍生物。
一般，從天然來源提取糖胺聚糖并純化和衍生。然而，它們也可合成產(chǎn)生或通過修飾的微生物如細(xì)菌來合成。這些物質(zhì)可從天然可溶狀態(tài)經(jīng)合成修飾成為部分可溶或水可溶脹狀態(tài)或水凝膠狀態(tài)。此種修飾可用多種熟知的技術(shù)，例如通過可電離基團(tuán)或具有氫鍵功能的基團(tuán)如羧基和/或羥基與基綴合其它更疏水的基團(tuán)偶聯(lián)或取代來實現(xiàn)。
例如，透明質(zhì)酸上的羧基可通過醇酯化來減少透明質(zhì)酸的溶解性。許多透明質(zhì)酸產(chǎn)品廠商(如Genzyme Corp.，Cambridge，Mass.)使用這種方法來產(chǎn)生以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的薄片、纖維和織物，它們可形成水凝膠。其它天然多糖如羧甲基纖維素或氧化再生纖維素、天然樹膠、瓊脂、瓊脂糖、藻酸鈉、角叉菜膠、巖藻多糖、紅藻糖、昆布多糖、沙菜、麒麟菜、阿拉伯膠、達(dá)瓦樹膠、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、arbinoglactan、果膠、支鏈淀粉、明膠、親水膠體如羧甲基纖維素膠或與多元醇如丙二醇交聯(lián)的海藻酸膠等，也能在接觸水環(huán)境時形成水凝膠。
合成的聚合水凝膠一般可膨脹或擴(kuò)張到很高程度，通常在水合時體積比充分干燥或脫水狀態(tài)增加2-100倍。合成的水凝膠可以是生物穩(wěn)定或可生物降解或可生物吸收的。能形成用于實施本發(fā)明的水凝膠的生物穩(wěn)定性親水聚合物質(zhì)包括聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、聚(電解質(zhì)復(fù)合體)、與可水解鍵交聯(lián)的聚(乙酸乙烯酯)和水可溶脹的N-乙烯內(nèi)酰胺。
水凝膠可以是生物相容性和對引發(fā)劑反應(yīng)中形成的許多類型之一。形成水凝膠的組合物包括可固化的聚合物和大分子單體，意味著它們在對引發(fā)劑的反應(yīng)中能在組織位置原位固化或被修飾，所經(jīng)歷的相變或化學(xué)變化足以使其保持在所需位置和構(gòu)型。例子包括大分子單體形成的水凝膠，如BioCure，Inc.的WO 01/68720和Hubbell等的美國專利號5,410,016中所述。本文所用術(shù)語“可膠凝組合物”指在對引發(fā)的反應(yīng)中能形成水凝膠的聚合性或大分子單體組合物。
其它合適的水凝膠包括稱為CARBOPOL的親水水凝膠，CARBOPOL是B.F.Goodrich Co.，Akron，Ohio酸性羧基聚合物注冊的商標(biāo)(卡波姆樹脂是高分子量、烯丙基季戊四醇-交聯(lián)的以丙烯酸為基礎(chǔ)的聚合物，用C10-C30丙烯酸烷酯修飾)、以CYANAMER品名銷售的聚丙烯酰胺，(是Cytec Technology Corp.，Wilmington，Del.的注冊商標(biāo)9、以GOOD-RITE品名銷售的聚丙烯酸，GOOD-RITE是B.F.Goodrich Co.，Akron，Ohio的注冊商標(biāo)、聚環(huán)氧乙烷、淀粉接枝共聚物、以AQUA-KEEP名字上市的丙烯酸鹽聚合物，AQUA-KEEP是Sumitomo SeikaChemicals Co.，Japan的注冊商標(biāo)、酯交聯(lián)的聚葡萄糖等。這種水凝膠描述于例如Etes的美國專利3,640,741、Hartop的美國專利號3,865,108、Denzinger等的美國專利3,992,562、Manning等的美國專利4,002,173、Arnold的美國專利4,014,335和Michaels的美國專利4,207,893，它們?nèi)考{入本文供參考。
可將由從聚合物或大分子單體和任選的其它成分形成的可膠凝組合物遞送到指定的應(yīng)用部位。此種組合物的性質(zhì)即粘性可不同，這取決于該組合物計劃的最終用途。例如，計劃用作栓塞裝置的組合物應(yīng)具有某些所需性質(zhì)。該組合物可通過適當(dāng)遞送裝置如導(dǎo)管或注射器遞送到指定位置。在遞送之前、之中或之后，組合物暴露于起始系統(tǒng)，引起聚合物或大分子單體膠凝和形成水凝膠裝置。
聚合物或大分子單體的膠凝可通過一些機(jī)制，如物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)。物理交聯(lián)包括但不限于絡(luò)合、氫鍵、去溶劑化、范德瓦爾斯相互作用和離子鍵?；瘜W(xué)交聯(lián)的實現(xiàn)可通過許多方法，包括但不限于鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(加成)聚合、分步反應(yīng)(縮合)聚合和其它使聚合物/寡聚物分子量增加到很高分子量的方法。鏈?zhǔn)椒磻?yīng)聚合包括但不限于游離自由基聚合(熱、光、氧化還原、原子轉(zhuǎn)移聚合等)、陽離子聚合(包括、最高正價)、陰離子(包括基團(tuán)轉(zhuǎn)移聚合)、某些配位聚合類型、某些開環(huán)和轉(zhuǎn)位聚合類型等。分步反應(yīng)聚合包括遵循分級增長動力學(xué)的所有聚合，包括但不限于親核體與親電體的反應(yīng)、某些配位聚合類型、某些開環(huán)和轉(zhuǎn)位聚合類型等。其它增加聚合物/寡聚物分子量的方法包括但不限于聚合電解質(zhì)形成、接枝、離子交聯(lián)等。
其它膠凝方法可有利地用于大分子單體，大分子單體所含基團(tuán)證明有趨向官能團(tuán)的活性，如胺、亞胺、巰基、羧基、異氰酸鹽、氨基甲酸酯、酰胺、硫氰酸鹽、羥基等。
理想的可交聯(lián)基團(tuán)包括(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸鹽、苯乙烯基、乙烯酯、乙烯酮、乙烯醚等。特別理想的是乙烯不飽和官能團(tuán)。
水凝膠可由一種或多種含親水或水溶性區(qū)和一個或多個可交聯(lián)區(qū)的大分子單體形成。大分子單體也可包括其它元件，如一個或多個可降解或可生物降解區(qū)。各種因素-主要是形成水凝膠的所需特征-確定最適合使用的大分子單體。能使用許多形成生物相容性水凝膠的大分子單體系統(tǒng)。
適用于本文所述組合物的大分子單體的描述見BioCure，Inc.的WO01/68720。其它適當(dāng)大分子單體包括Hubbell等的美國專利5,410,016、Dunn等的美國專利號4,938,763、Cohn等的美國專利5,100,992和4,826,945、DeLuca等的美國專利5,160,745和Nowinski等的美國專利4,511,478。
可從許多親水性聚合物構(gòu)成這些裝置，例如但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸烷羥酯(polyalkyl hydroxyacrylates)和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羥丁酯(HBMA)和甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMEMA))、多糖(例如纖維素、葡聚糖)、聚丙烯酸、聚氨基酸(例如聚賴氨酸、聚乙亞胺(po1yethyimine)、PAMAM樹枝狀高分子)、聚丙烯酰胺(例如聚二甲基丙烯酰胺-co-HEMA，聚二甲基丙烯酰胺-co-HBMA，聚二甲基丙烯酰胺-co-DMEMA)。
在一個較佳實施方案中，該裝置是一種聚合物，所包含的單元具有1，2-二醇或1，3-二醇結(jié)構(gòu)，如多羥基聚合物。例如，聚乙烯醇(PVA)或乙烯醇共聚物包含1，3-二醇骨架。主鏈也能包含1，2-乙二醇形式的羥基，如1，2-二羥基乙烯的共聚物單位。獲得這些可通過例如堿水解乙酸乙烯酯-碳酸次亞乙烯共聚物。能使用其它聚合二醇，如糖。
另外，大分子單體也可含有小比例的，例如至多20％，優(yōu)選至多5％的共聚單體單元，由含乙烯、丙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸烷酯、親水基取代的甲基丙烯酸烷酯，如羥基、羧基或氨基、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙烯吡咯烷酮、丙烯酸羥乙酯、烯丙醇、苯乙烯、聚烷撐二醇，或是通常使用的類似共聚用單體。
也可能采用水解或部分水解的乙酸乙烯酯共聚物，它們可作為例如水解的乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、或氯乙烯-乙酸乙烯酯、N-乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和馬來酐-乙酸乙烯酯獲得。
能如本文所述衍生得到的聚乙烯醇優(yōu)選具有至少約2,000的分子量。作為上限，PVA可具有高達(dá)1,000,000的分子量。PVA的分子量優(yōu)選高達(dá)300,000，特別多至約130,000，尤其優(yōu)選高達(dá)約60,000。
PVA通常具有聚(2-羥基)乙烯結(jié)構(gòu)。然而，根據(jù)本說明衍生的PVA也可含有1，2-乙二醇形式的羥基。
PVA系統(tǒng)可以是完全水解的PVA，其所有的重復(fù)基團(tuán)是--CH2--CH(OH)，或是部分水解的PVA，其具有不同比例(1％到25％)的懸掛酯基團(tuán)。含懸掛酯基用的PVA具有CH2--CH(OR)結(jié)構(gòu)的重復(fù)基團(tuán)，其中R是COCH3基團(tuán)或更長烷基，只要能保存PVA的水溶性。酯基團(tuán)也可用乙醛或丁醛縮醛取代，而賦予PVA-定程度的疏水性和強度給。對于需要氧化穩(wěn)定PVA的應(yīng)用，商業(yè)購買PVA能通過NaI04--KMn04氧化分解以產(chǎn)生小分子量(2000到4000)PVA。
可通過堿性、酸性、部分或幾乎完全水解聚乙酸乙烯酯制備PVA。在一個較佳實施方案中，PVA包括少于50％的乙酸乙烯酯單位，尤其小于約25％的乙酸乙烯酯單元。PVA中剩余乙酸鹽單元的優(yōu)選量以乙烯醇單元和乙酸鹽單位總和為基礎(chǔ)計為約3-25％。
本文所用術(shù)語“引發(fā)物”指一種元素，它可起動可膠凝組合物的凝膠過程。在一些情況中，如本文所用，術(shù)語“引發(fā)物”指起始系統(tǒng)的一部分。例如，可采用氧化還原對作為引發(fā)物系統(tǒng)，其中將氧化還原對的一部分對包括于可膠凝組合物中且另一部分對分開提供。分開提供的對部分在本文稱作“引發(fā)物”。
在發(fā)明的一個實施方案中，引發(fā)物以固體形式在位點提供?？梢允腔蛱峁┮l(fā)物的固體物品例子是微球、盤、線圈和其它形狀物體。固體物品可由金屬如金屬線圈或聚合物如聚合微球制成。
固體物品有多種方式包含引發(fā)物。例如，物體可完全或部分由引發(fā)物制成，引發(fā)物能在物體表面包被，或引發(fā)物能嵌入或浸入物體。例如，固體物品可以是引發(fā)物制成的微球或固體盤。引發(fā)物能釋放自固體物品，或僅接觸固體物品就能提供起始。
遞送固體物品引發(fā)物到待形成水凝膠的位置。它能在可膠凝組合物遞送之前、之中或之后遞送。例如，固體引發(fā)物可以是引發(fā)物包被的栓線圈，置于動脈瘤，然后遞送可膠凝預(yù)聚物到動脈瘤。引發(fā)物可以是起始化合物浸漬的微球，在可膠凝組合物遞送到位置后注入待填充位置。又例如，引發(fā)物可以是起始化合物包被的聚合物片，應(yīng)用到待密封區(qū)，然后將可膠凝組合物應(yīng)用到該區(qū)域。
在通過游離自由基聚合起始可交聯(lián)基團(tuán)的情況中，一部分氧化還原對能通過單腔隙導(dǎo)管與大分子單體溶液一起遞送且另一部分氧化還原對能通過固體遞送。其它類型的引發(fā)物也可經(jīng)固體提供，如用于離子交聯(lián)多糖的二價陽離子。
在發(fā)明的另一個實施方案中，通過灌輸含引發(fā)物的溶液提供引發(fā)物。灌輸溶液能經(jīng)單獨通道點提供，或能經(jīng)相同通道點提供，但在可膠凝組合物下游。例如，在栓劑遞送到神經(jīng)血管動脈瘤的情況中，可膠凝組合物能經(jīng)導(dǎo)管遞送，導(dǎo)管通過股動脈導(dǎo)入，這是實踐的標(biāo)準(zhǔn)，而引發(fā)物灌輸溶液可經(jīng)導(dǎo)管遞送，導(dǎo)管通過頸動脈導(dǎo)入。在另外一個實施方案中，能使用雙腔隙導(dǎo)管，其中一個腔隙延伸超過另一個，從而導(dǎo)管直徑在其末端更窄(且能到達(dá)更小的脈管系統(tǒng))。能同軸或并排排列腔隙?？赡z凝組合物經(jīng)更短的腔隙遞送，而引發(fā)物灌輸溶液經(jīng)更長的腔隙遞送。如果腔隙同軸排列，更長的腔隙是內(nèi)腔隙。
在通過游離自由基化學(xué)用氧化還原引發(fā)物交聯(lián)的大分子單體例子中，含一部分氧化還原對的大分子單體溶液能經(jīng)導(dǎo)管遞送，導(dǎo)管通過股動脈導(dǎo)入，另一部分氧化還原對可經(jīng)導(dǎo)管遞送，導(dǎo)管通過頸動脈導(dǎo)入。
組合物可能需要包括對比劑。對比劑是生物相容性(無毒)物質(zhì)，能通過例如射線照相監(jiān)控。對比劑可以是水溶性或水不溶性。水溶性對比劑的例子包括三碘苯甲酰氨基葡萄糖、碘帕醇、碘肽鈉、iodomide鈉和甲葡胺。碘化液體對比劑包括Omnipaque、Visipaque和Hypaque-76。水不溶性對比劑的例子是鉭、氧化鉭、硫酸鋇、金、鎢和鉑。這些可商業(yè)購買，顆粒大小優(yōu)先約為10μm或更小。在另一個實施方案中，起始系統(tǒng)在導(dǎo)管遞送頂端提供。例如，導(dǎo)管頂端能提供(遞送)一部分氧化還原對，而另一部分對在可膠凝組合物溶液中提供。
對比劑能在施用前加入組合物。固體和液體對比劑都能與組合物溶液簡單混合。液體對比劑可以約10到80體積百分比的濃度混合，約20到50體積百分比更理想。固體對比劑加入量理想是約10到40重量百分比，更優(yōu)選約20到40重量百分比。
組合物可能需要結(jié)合一種或多種閉塞裝置使用。這種裝置包括氣球、微線圈和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知裝置。在施用組合物之前、之中或之后，裝置能置于待閉塞或填充的位置。例如，閉塞線圈可置于待填充的動脈瘤囊且液體組合物能注入囊以填滿線圈周圍空間。閉塞裝置與組合物一起使用的優(yōu)勢是可提供更大硬度給填充物。
組合物能包括有效量的一種或多種生物活性制劑。需要從形成的水凝膠中遞送活性劑。遞送需要的生物活性制劑包括預(yù)防、治療和診斷劑，包含有機(jī)和無機(jī)分子及細(xì)胞(本文共同稱為“活性劑”或“藥物”)。多種活性劑能納入活性劑。從水凝膠釋放結(jié)合的添加劑可通過試劑從水凝膠擴(kuò)散，降解水凝膠和/或降解偶聯(lián)試劑與聚合物的化學(xué)鍵。在此方面，“有效量”指獲得所需效果所需的活性劑量。
能結(jié)合的活性劑例子包括但不限于抗血管生成劑、化療劑、輻射遞送裝置如用于短程治療的放射性種子(seed)以及基因治療組合物。
可結(jié)合的化療劑包括水溶性化療劑，如順式鉑氨(platinol)、阿霉素(亞德里亞霉素、rubex)、或絲裂霉素C(突變霉素)。其它化療劑包括罌粟子油的碘化脂肪酸乙酯，如碘化油。
活性劑能納入組合物，這僅通過混合試劑和組合物，然后施用?；钚詣╇S后截留于水凝膠，水凝膠在施用組合物時形成?；钚詣┛梢曰衔镄问交蛘吣芤钥山到饣虿豢山到獾某∏蚧蛭⑶蛐问健Ｔ谝恍┣闆r中，可能且需要使活性劑附于大分子單體。活性劑可隨著時間或響應(yīng)環(huán)境條件從大分子單體或水凝膠中釋放。
氧化還原起始系統(tǒng)可能需要包括過氧化物穩(wěn)定劑。過氧化物穩(wěn)定劑的例子是Solutia Inc.的Dequest產(chǎn)品，例如Dequest 2010和Dequest 2060S。這些是穩(wěn)定過氧化物體系的膦酸鹽和螯合劑。Dequest 2060S是二乙烯三胺五(亞甲基膦酸)。它們能以廠商推薦量加入。
組合物可能需要包括填充物，如在一段時間后從所形成水凝膠濾出并導(dǎo)致水凝膠多孔的填充物。這可能適合例如組合物用于化學(xué)栓塞的情況，可能需要施用跟蹤劑量的化學(xué)活性劑。適當(dāng)填充物包括例如鈣鹽。
此種組合物有廣泛用途。一些特征容易修飾，使組合物適合許多應(yīng)用。例如，如上所討論，聚合物主鏈能包括共聚用單體以加入所需性質(zhì)，如熱反應(yīng)性、降解性、凝膠速度和疏水性。修飾物能附于聚合物主鏈(或附于懸掛基團(tuán))以加入所需性質(zhì)，如熱反應(yīng)性、降解性、疏水性和粘附性?；钚詣┮材苡糜坞x羥基附于聚合物主鏈，或可附于懸掛基團(tuán)。
組合物凝膠時間可變化，從約0.5秒到長達(dá)10分鐘，如果需要可更長。凝膠時間一般受至少下列變量改變影響且能通過它們修改起始系統(tǒng)、交聯(lián)劑密度、大分子單體分子量、大分子單體濃度(固體含量)和交聯(lián)劑類型。交聯(lián)劑密度越高，凝膠時間越快；分子量越低，凝膠時間越慢。固體含量越高，凝膠時間越快。對于氧化還原系統(tǒng)，設(shè)計凝膠時間可通過改變氧化還原成分濃度。更高的還原劑和更高的氧化劑產(chǎn)生更快的凝膠，更高緩沖液濃度和更低pH產(chǎn)生更快凝膠。
所形成水凝膠的堅固性部分通過親水/疏水平衡確定，其中疏水平百分比越高則水凝膠越堅固。確定堅固性也通過交聯(lián)劑密度(密度越高，水凝膠越堅固)、大分子單體分子量(MW越低，水凝膠越堅固)和交聯(lián)劑長度(交聯(lián)劑越短，水凝膠越堅固)。
水凝膠膨脹與交聯(lián)劑密度成反比。一般，需要不膨脹或最小的膨脹，理想小于約百分之10％。
增加所形成水凝膠的彈性可通過增大交聯(lián)間主鏈大小和減少交聯(lián)劑密度。不完全交聯(lián)也提供更具彈性的水凝膠。水凝膠彈性優(yōu)選充分匹配施用組合物的組織彈性。
本發(fā)明也提供在受試者體內(nèi)標(biāo)記物組織活檢位置的方法，包括放置可移植組織活檢腔隙標(biāo)記物裝置，裝置包括至少一個含彈性生物相容性物質(zhì)的主體，其中標(biāo)記物不透射線且產(chǎn)生回波。一般，標(biāo)記物裝置包括不能生物吸收的物質(zhì)。優(yōu)選至少一種標(biāo)記物包括金屬標(biāo)記物質(zhì)，例如鉑、銥、鎳、鎢、鉭、金、銀、銠、鈦、它們的合金和不銹鋼。
使用此方法的，生物相容性物質(zhì)包括聚合物。聚合物優(yōu)選是一種或多種聚合物，它們選自聚丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、非腐蝕性聚氨酯、聚苯乙烯類、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烴類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、特氟綸、碳酸鈣、角叉菜膠和尼龍以及它們的衍生物。在另一個實施方案中，聚合物是聚乙烯醇凝膠、泡沫或海綿、或者其烷化和?；苌?，包括酯。在另外一個實施方案中，聚合物是水凝膠，選自交聯(lián)的聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羥烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或組合。
一般，聚合物的量包括約0.1-5ml的超聲波可檢測不降解物質(zhì)。聚合物的量優(yōu)選包括約0.2ml-2.5ml的超聲波檢測不降解物質(zhì)。聚合物的量更優(yōu)選包括約0.5ml-1.5ml超聲波可檢測不降解物質(zhì)。
在一個實施方案中，所述物質(zhì)在導(dǎo)入動物體內(nèi)時能有效形成凝膠。優(yōu)選所述物質(zhì)在導(dǎo)入動物體內(nèi)接觸生物相容性液體后，在導(dǎo)入動物體內(nèi)時形成凝膠。通常，該生物相容性液體包括止血劑，選自腎上腺素紅、褐藻膠、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、鞣花酸、腎上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纖維蛋白、纖維蛋白原、萘醌、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫拉明、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸和血管升壓素。
在另一個實施方案中，生物相容性液體包括藥物制劑，選自青霉素、頭孢菌素、萬古霉素、氨基糖苷、喹諾酮、多粘菌素、紅霉素、四環(huán)素、鏈霉素、磺胺藥、氯霉素、氯林可霉素、林肯霉素、磺胺、紫杉醇、多西紫杉醇、乙酰硫代異唑、烷化劑、抗代謝物、植物堿、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、長春堿、長春新堿、鬼臼亞乙苷、阿霉素、道諾霉素、博來霉素、絲裂霉素、卡氯芥、洛莫司汀、順式鉑氨、干擾素、天冬酰胺酶、三苯氧胺、氟他胺、三環(huán)癸胺、甲金胺、病毒唑、皰疹凈、阿糖腺苷、三氟哩啶、無環(huán)鳥苷、更昔洛韋、疊氮胸苷、膦甲酸鈉(foscarnet)、干擾素、乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸梅坎米胺、鹽酸普魯卡因胺、硫酸異丙去甲腎上腺素、吩美嗪鹽酸鹽、氯化烏拉膽堿、醋甲膽堿、異丙碘銨(isopropamide iodide)、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、茶堿膽堿鹽(cholinate)、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、普魯氯嗪馬來酸鹽、苯氧芐胺、馬來酸噻吩嗪(thiethylperzine maleate)、甲氧苯二酮、二苯茚酮丁四硝酯、異氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、芐氟噻嗪、氯丙嗪、甲磺氮草脲、乙酸氯化孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、鋁阿斯匹林、氫化可的松、氫化腎上腺酮乙酸鹽、乙酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、去炎松、甲基睪丸激素、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、脫氫皮質(zhì)甾醇、17-羥孕酮乙酸鹽化合物、19-正(nor)-孕酮、甲基炔諾酮、炔諾酮、醋炔酮肟、炔諾酮(norethiederone)、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿斯匹林、茚甲新、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸異山梨酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾、甲氰咪胍、氯壓定、丙咪嗪、二羥苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、異丁苯丙酸、頭孢氨芐、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亞鐵、長春蔓胺、安定、苯氧芐胺、米利酮、卡普普利(capropril)、頭孢羥唑鈉甲酸酯、喹苯(quanbenz)、二氫氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬(fenufen)、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲滅酸(mefenamic)、氟芬那酸(flufenami)、二氟尼柳(difuinal)、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、四托洛醇(tetratolol)、米諾地爾、甲氨二氮草、安定、阿密曲替林、丙咪嗪、前列腺素、凝血因子、這些化合物的類似物、這些化合物的衍生物以及這些化合物、類似物和衍生物的藥學(xué)上可接受鹽。
在又一個實施方案中，生物相容性液體包含有止血劑，選自腎上腺素紅、褐藻膠、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、鞣花酸、腎上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纖維蛋白、纖維蛋白原、萘醌、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫拉明(sulamrin)、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸和血管升壓素。
在另外一個實施方案中，生物相容性液體包含有藥物制劑，選自青霉素、頭孢菌素、萬古霉素、氨基糖苷、喹諾酮、多粘菌素、紅霉素、四環(huán)素、鏈霉素、磺胺藥、氯霉素、氯林可霉素、林肯霉素、磺胺、紫杉醇、多西紫杉醇、乙酰硫代異唑、烷化劑、抗代謝物、植物堿、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、長春堿、長春新堿、鬼臼亞乙苷、阿霉素、道諾霉素、博來霉素、絲裂霉素、卡氯芥、洛莫司汀、順式鉑氨、干擾素、天冬酰胺酶、三苯氧胺、氟他胺、三環(huán)癸胺、甲金胺、病毒唑、皰疹凈、阿糖腺苷、三氟哩啶、無環(huán)鳥苷、更昔洛韋、疊氮胸苷、膦甲酸鈉、干擾素、乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸梅坎米胺、鹽酸普魯卡因胺、硫酸異丙去甲腎上腺素、吩美嗪鹽酸鹽、氯化烏拉膽堿、醋甲膽堿、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯，、茶堿膽堿鹽、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、普魯氯嗪馬來酸鹽、苯氧芐胺、馬來酸噻吩嗪、甲氧苯二酮、二苯茚酮丁四硝酯、異氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、芐氟噻嗪、氯丙嗪、甲磺氮草脲、乙酸氯化孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、鋁阿斯匹林、氫化可的松、氫化腎上腺酮乙酸鹽、乙酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、去炎松、甲基睪丸激素、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、脫氫皮質(zhì)甾醇、17-羥孕酮乙酸鹽化合物、19-正-孕酮、甲基炔諾酮、炔諾酮、醋炔酮肟、炔諾酮、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿斯匹林、茚甲新、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸異山梨酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾、甲氰咪胍、氯壓定、丙咪嗪、二羥苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、異丁苯丙酸、頭孢氨芐、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亞鐵、長春蔓胺、安定、苯氧芐胺、米利酮、卡普普利、頭孢羥唑鈉甲酸酯、喹苯、二氫氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲滅酸、氟芬那酸、二氟尼柳、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、四托洛醇、米諾地爾、甲氨二氮草、安定、阿密曲替林、丙咪嗪、前列腺素、凝血因子、這些化合物的類似物、這些化合物的衍生物以及這些化合物、類似物和衍生物的藥學(xué)上可接受鹽。
通常，超聲波可檢測物的質(zhì)量包括生物相容性液體中超聲波可檢測物質(zhì)的漿液。在另一個實施方案中，漿液在遞送管內(nèi)形成。在又一個實施方案中，漿液在注射器內(nèi)形成。
在一個實施方案中，所述裝置通過一定位步驟放置，完成此步驟通過至少以下各項之一經(jīng)空心體注射可流動聚合物；經(jīng)空心體推進(jìn)不流動的聚合物；將固體聚合物導(dǎo)向靶位置。在另一個實施方案中，可流動聚合物注射步驟用組織活檢針完成。在又一個實施方案中，該方法還包括步驟使聚合物從定位步驟前的預(yù)遞送狀態(tài)變?yōu)槎ㄎ徊襟E后的遞送后狀態(tài)。一般，完成變化步驟通過至少下列各項之一水合、改變溫度、電刺激、磁刺激、與第一種附加物質(zhì)化學(xué)反應(yīng)、與第二種附加物質(zhì)物理反應(yīng)、電離、吸收和吸附。
在另外一個實施方案中，該方法還包括將標(biāo)記物元件置于靶位置聚合物內(nèi)的大約中心位置的步驟。一般，放置步驟與定位步驟同時進(jìn)行。在一個實施方案中，放置步驟用不透射線的標(biāo)記物元件完成。在另一個實施方案中，組織活檢位置再定位步驟包括遠(yuǎn)程呈現(xiàn)標(biāo)記物元件的步驟。
在又一個實施方案中，該方法還包括測試組織樣品，如果測試表明需要這樣做，則醫(yī)學(xué)處理組織活檢位置。通常，醫(yī)學(xué)處理步驟包括活化聚合物攜帶試劑。完成活化步驟優(yōu)選通過至少下列各項之一在靶位置附近注射輻射-發(fā)出元素；外部輻照靶位置；提供觸發(fā)物質(zhì)給該制劑。在另外一個實施方案中，醫(yī)學(xué)處理步驟包括遞送治療劑到靶位置。在另一個實施方案中，完成遞送步驟使用至少下列各項之一化療劑；輻射線-發(fā)射元件；熱能；電離能；基因治療；載體治療；電療；振動能和抗血管生成。
在又一個實施方案中，該方法還包括通過發(fā)現(xiàn)聚合物再定位組織活檢的步驟。再定位步驟優(yōu)選在醫(yī)學(xué)處理步驟前完成。醫(yī)學(xué)處理步驟更優(yōu)選包括取出組織。
雖然本發(fā)明結(jié)合其最佳實施方案進(jìn)行了描述，但其它的實施方案也在權(quán)利要求書所述的發(fā)明范圍和精神內(nèi)。本發(fā)明的優(yōu)選標(biāo)記物僅用于闡述發(fā)明，而不限制發(fā)明的范圍內(nèi)，發(fā)明范圍在下面的權(quán)利要求中定義。
另外，關(guān)于補充本文所述內(nèi)容的程序或其它細(xì)節(jié)的信息在引用作為參考的特意納入本文的引用參考文獻(xiàn)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可對本文所述較佳實施方案作出修改或變化而不脫離本發(fā)明所述的新內(nèi)容。所有這種修改和變化納入本文并且在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種可植入性組織活檢腔隙標(biāo)記物裝置，其特征在于，該裝置包括至少一個含彈性生物相容性物質(zhì)的主體，所述標(biāo)記物裝置不透射線和能產(chǎn)生回波。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，至少一個主體包含不能被生物吸收的物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述標(biāo)記物裝置還包括包埋在標(biāo)記物裝置主體中的X光可檢測物體，所述物體具有專門預(yù)先確定的非生物構(gòu)型。
4.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，X光可檢測物體所包含的物質(zhì)選自鉑、銥、鎳、鎢、鉭、金、銀、銠、鈦、它們的合金和不銹鋼。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，所述生物相容性物質(zhì)包括聚合物。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，所述聚合物是一種或多種聚合物，選自聚丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、不易蝕的聚氨酯類、聚苯乙烯類、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烴類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、特氟綸、碳酸鈣、角叉菜膠和尼龍以及它們的衍生物。
7.如權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，所述聚合物選自聚乙烯醇凝膠、泡沫或海綿、水凝膠、其烷化和?；苌?。
8.如權(quán)利要求7所述的裝置，其特征在于，所述聚合物是水凝膠，選自交聯(lián)的聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羥烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或組合。
9.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，所述生物相容性物質(zhì)包括含有射線不透性添加劑的聚合物。
10.如權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，所述射線不透性添加劑選自含鋇化合物、含鉍化合物、粉末狀鉭、粉末狀鎢、碳酸鋇、氧化鉍和硫酸鋇。
全文摘要
本發(fā)明包括用于可植入裝置(標(biāo)記物)的方法和材料，所述裝置可永久性標(biāo)記物組織活檢或手術(shù)的位置以供鑒定。遠(yuǎn)距離遞送該裝置優(yōu)選經(jīng)皮膚。利用該專業(yè)成像系統(tǒng)的各種說明不難實現(xiàn)對這些標(biāo)記物的觀察。優(yōu)選通過MRI、X光和超聲波進(jìn)行觀察。所述標(biāo)記物的作用是在活檢過程完成后提供病灶位置的證據(jù)，用作未來檢查或手術(shù)過程的參考。
文檔編號A61B19/00GK1672630SQ200510060160
公開日2005年9月28日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者A·T·貝克曼, F·昂弗梅利, M·R·路德扎克, C·R·桑普勒斯, A·巴布 申請人:埃色康內(nèi)外科股份有限公司