專利名稱：四取代查耳酮衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，涉及四取代查耳酮衍生物的制備方法，尤其涉及2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
查耳酮衍生物具有抗腫瘤作用。2001年C.Pouget等報(bào)道了一系列的二取代或三取代的2-羥基查耳酮衍生物具有抗腫瘤作用，其中2’，4’-二羥基查耳酮和2’-羥基-4’-甲氧基查耳酮對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7有效，其IC50值分別為16.3和18.3μM。該文所提供的查耳酮衍生物的結(jié)構(gòu)是較為常見的，芳環(huán)上無取代或只具有含氧功能基(羥基和甲氧基)取代，同時(shí)作者僅對(duì)這些化合物進(jìn)行了初步的活性和構(gòu)效關(guān)系的探討，而未對(duì)其抗腫瘤作用的機(jī)制作進(jìn)一步的深入研究；2003年S.K.Kumar等報(bào)道一系列的含硼的二取代或三取代的查耳酮衍生物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株亦具有拮抗作用，經(jīng)MTT法測(cè)得IC50值的范圍為3.5-100μM。作者在前人提出的MDM2(Mouse Double Minute 2)致癌基因是乳腺癌治療的靶點(diǎn)之一的基礎(chǔ)上，結(jié)合前人報(bào)道過含羧酸的查耳酮衍生物與MDM2的結(jié)合模式，引入了電子等排的概念，用硼酸基代替羧酸基而合成了一系列含硼酸的查耳酮衍生物。含硼化合物以前曾作為熒光探針而用于氟化合物和糖類物質(zhì)的檢測(cè)，該文僅對(duì)其抗乳腺癌的活性進(jìn)行了報(bào)道，而未進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類含有氮原子的查耳酮衍生物，主要指2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，是一類結(jié)構(gòu)新穎的查耳酮衍生物，本發(fā)明是改變2-羥基查耳酮衍生物的結(jié)構(gòu)，在3-位上引入不同的胺亞甲基結(jié)構(gòu)，合成了一系列的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，本發(fā)明提供的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物結(jié)構(gòu)通式為
其中R1為氫原子或1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴；Ar為無取代、單取代、二取代或三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、二甲胺基、含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；R2是開鏈或環(huán)狀的叔胺結(jié)構(gòu)NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它們可以是甲基、乙基，含1-4個(gè)碳原子的烷基醇及其酯，含1-4個(gè)碳原子的羧酸及其酯，含1-4個(gè)碳原子的烷基胺，或R3、R4分別與碳、氧及氮原子環(huán)合成五元或六元環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的合成路線 (1)化合物I與無水乙腈在惰性溶劑中經(jīng)路易斯酸(Lewis酸)催化得到中間體三羥基苯乙酮亞胺鹽酸鹽，該反應(yīng)通常以乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等為溶劑，所用的路易斯酸有氯化鋅、三氟化硼乙醚溶液等，反應(yīng)可在0-5℃之間進(jìn)行，通常是反應(yīng)6-8小時(shí)，中間體三羥基苯乙酮亞胺鹽酸鹽再經(jīng)酸性水解得到化合物II，反應(yīng)可在100-105℃之間進(jìn)行，回流1-5小時(shí)，通常是回流2小時(shí)，所得產(chǎn)物II無需純化，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；(2)化合物II在堿性條件下經(jīng)烷基化試劑的選擇性醚化可得到化合物III，經(jīng)過重結(jié)晶可得純品。反應(yīng)通常在極性溶劑如丙酮中進(jìn)行，常用的堿性物質(zhì)有碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應(yīng)溫度可以在10-30℃之間進(jìn)行，通常在室溫下進(jìn)行；(3)化合物III在堿性條件下與各種芳香醛縮合得到化合物IV，反應(yīng)通常在質(zhì)子性混合溶劑中進(jìn)行，如甲醇-水、乙醇-水、異丙醇-水等，常用的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等。反應(yīng)溫度可以在10-30℃之間進(jìn)行，通常在室溫下進(jìn)行，得到產(chǎn)品通過重結(jié)晶可得純品；(4)所得的IV在質(zhì)子性溶劑中，在酸和甲醛的存在下與各種仲胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物V，所用的質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等，所用的甲醛可以為甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等。反應(yīng)通常在50-90℃之間進(jìn)行。所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純品。
化合物I可直接購買，化合物II可按文獻(xiàn)方法(K.C.Gulati et al，Org Synth，Coll.Vol.II，522)制得，化合物III可按文獻(xiàn)方法(K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物IV可按文獻(xiàn)方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。初步的藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株，包括Bel-7402，PC-3，ECA-2，A549，MCF-7等均有較好的體外抑制增殖作用，其中Vb作用較為突出，對(duì)上述5種腫瘤細(xì)胞株的IC50值在1.7-3.1μM之間，表明其抗瘤譜較廣；化合物Vg對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3的抑制率最高，其IC50值達(dá)到3nM，表明其選擇性較高。
本發(fā)明的特點(diǎn)是以具有活性的2-羥基查耳酮為先導(dǎo)化合物，在2-羥基-4，6-二甲氧查耳酮母核上，通過Mannich反應(yīng)得到2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二甲氧查耳酮衍生物。這是一類結(jié)構(gòu)全新的化合物，初步的藥理活性篩選試驗(yàn)表明這些化合物均具有較好的抗腫瘤活性，有些化合物的抗瘤譜很廣，有些化合物的選擇性很好。本發(fā)明所用原材料不僅來源廣泛，易于制備，而且反應(yīng)條件溫和，各步收率高，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例是說明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1、2-羥基-4，6-二甲氧基-苯乙酮(III)參照文獻(xiàn)方法(K.Y.T.Juntend et al，EP 0292576)制得。
M.p.77-78℃1HNMR(δ，CDCl3)14.06(s，1H)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.92(d，1H，J＝2.4Hz).3.90(s，3H)，3.62(s，3H)，2.63(s，3H)實(shí)施例2、2’-羥基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IV)參照文獻(xiàn)方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
M.p.123-124℃1HNMR(δ，CDCl3)14.20(s，1H)，8.12-8.16(d，1H，J＝15.6Hz)，7.85-7.89(d，1H，J＝15.2Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.10-6.11(d，1H，J＝2.4Hz)，5.95-5.96(d，1H，J＝2.4Hz)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).
實(shí)施例3、2’-羥基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Va)將化合物IV1.59g(4.99mmol)、甲醛水溶液1.24g(15.30mmol)、N-甲基哌嗪1.10g(10.98mmol)、甲醇12.5ml和鹽酸數(shù)滴加入反應(yīng)瓶中，回流2h。冷卻，減壓回收溶劑，加水稀釋，堿化，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝200ml∶400ml∶9.6ml)，得到黃色固體1.17g，收率56％。m.p.146-148℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.96-8.00(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67-7.70(m，1H)，7.38-7.42(d，1H，J＝15.6Hz)，7.39-7.41(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，6.00(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，2H)，2.60-2.61(m，4H)，2.44-2.45(m，4H)，2.26(s，3H).
實(shí)施例4、2’-羥基-3’-(哌啶-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vb)操作過程參見實(shí)施例3，只是用哌啶代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率50％。m.p.159-162℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.92-7.96(d，1H，J＝16.0Hz)，7.66-7.69(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.20-7.23(d，1H，J＝16.0Hz)，5.99(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.66(s，2H)，2.40-2.50(m，4H)，1.55-1.59(m，4H)，1.40-1.42(m，2H).
實(shí)施例5、2’-羥基-3’-(吡咯-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vc)操作過程參見實(shí)施例3，只是用吡咯代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率50％。m.p.125-127℃。
1HNMR(δ，CDCl3)8.03-8.07(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.52-7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40-7.43(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，32H)，2.86(brs，4H)，1.89(brs，4H).
實(shí)施例6、2’-羥基-3’-(嗎啉-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vd)操作過程參見實(shí)施例3，只是用嗎啉代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率61％。m.p.162-164℃。
1HNMR(δ，CDCl3)8.02-8.06(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.55-7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.41-7.43(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.70-3.72(t，4H，J1＝8.8Hz，J2＝4.4Hz)，3.67(s，2H)，2.55-2.57(t，4H，J1＝8.8Hz，J2＝4.4Hz).
實(shí)施例7、2’-羥基-3’-(N，N-二甲胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Ve)操作過程參見實(shí)施例3，只是用N，N-二甲胺代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率63％。m.p.188-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)8.03-7.99(d，1H，J＝15.6Hz)，7.65-7.68(m，1H)，7.50-7.54(d，1H，J＝16.0Hz)，7.38-7.40(m，1H)，7.25-7.27(m，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，2.30(s，6H).
實(shí)施例8、2’-羥基-3’-(N，N-二乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vf)操作過程參見實(shí)施例3，只是用N，N-二乙胺代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率71％。m.p.187-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)14.71(s，1H)，8.15-8.19(d，1H，J＝15.6Hz)，7.78-7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，4.07(s，3H)，3.99(s，3H)，3.12(brs，4H)，1.45-1.49(t，6H，J1＝14.0Hz，J2＝6.8Hz).
實(shí)施例9、2’-羥基-3’-(N，N-甲乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vg)操作過程參見實(shí)施例3，只是用N，N-甲基乙基胺代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率70％。m.p.187-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)14.71(s，1H)，8.17-8.21(d，1H，J＝15.6Hz)，7.81-7.85(d，1H，J＝15.2Hz)，7.69-7.72(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，6.09(s，1H)，4.22(s，2H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.16(brs，2H)，2.72(s，3H)，1.51-1.54(t，3H，J1＝14.8Hz，J2＝7.2Hz).
實(shí)施例10、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-β-羥乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vh)操作過程參見實(shí)施例3，只是用N-甲基-N-β-羥乙胺代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率74％。m.p.127-130℃。
1HNMR(δ，CDCl3)8.11-8.15(d，1H，J＝15.6Hz)，7.78-7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69-7.71(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.65-3.68(t，2H，J1＝10.8Hz，J2＝5.2Hz)，3.61(s，2H)，2.63-2.66(t，2H，J1＝10.8Hz，J2＝5.2Hz)，2.27(s，3H).
實(shí)施例11、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-β-乙酰氧乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vi)將化合物Vh2.03g(5.01mmol)溶于CH2Cl225ml中，加入醋酐0.55ml，室溫?cái)嚢?h。減壓回收溶劑，用稀鹽酸調(diào)pH至8，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝400ml∶200ml∶8.4ml)，得到黃色固體1.05g，收率47％。m.p.97-99℃。
1HNMR(δ，CDCl3)8.02-8.06(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67-7.70(m，1H)，7.57-7.61(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40-7.42(m，1H)，7.29-7.30(m，2H)，6.01(s，1H)，4.23-4.26(t，2H，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(s，2H)，2.74-2.76(t，2H，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H).
實(shí)施例12、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-羧甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vj)
操作過程如例3，只是用肌氨酸代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率54％。m.p.157-159℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.94-7.96(d，1H，J＝7.2Hz)，7.80-7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.55-7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.44-7.47(m，2H)，6.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.88(s，2H)，3.28(s，2H)，2.41(s，3H).
實(shí)施例13、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-甲氧羰基甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vk)操作過程如例3，只是用肌氨酸甲酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率53％。m.p.115-117℃。
1HNMR(δ，CDCl3)13.88(brs，1H)，8.10-8.14(d，1H，J＝15.2Hz)，7.73-7.77(d，1H，J＝16.0Hz)，7.70-7.71(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H).
實(shí)施例14、2’-羥基-3’-(N-甲基-N’，N’-二甲基丙基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vl)操作過程如例3，只是用N，N’，N’-三甲基丙二胺代替N-甲基哌嗪。得到黃色結(jié)晶，收率49％。m.p.86-87℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.90-7.94(d，1H，J＝15.6Hz)，7.59-7.61(m，1H)，7.34-7.38(d，1H，J＝15.2Hz)，7.44-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H).
實(shí)施例15、抗腫瘤生物活性測(cè)試方法腫瘤細(xì)胞離體培養(yǎng)選取腫瘤細(xì)胞Molt-4、PC-3，Bel-7402，A549，SGC-823，HL60，ECA-109，LS-174t，于37℃、5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育，待細(xì)胞密度長(zhǎng)到70-90％時(shí)傳代(貼壁細(xì)胞用Puck’s EDTA消化后傳代)，用于以后實(shí)驗(yàn)所需。
MTT法測(cè)定查耳酮衍生物對(duì)不同瘤株的體外抑制作用將化合物用DMSO溶解，稀釋，腫瘤細(xì)胞Bel-7402，PC-3，ECA-2，A549，MCF-7在96孔板上種入4000個(gè)/200μl/孔，每孔加入化合物2μl，終濃度為12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育72小時(shí)，以DMSO(1％)為空白對(duì)照。72小時(shí)后，加入終濃度為0.25mg/ml的MTT，置于37℃、5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中4小時(shí)，之后吸干溶劑，每孔加入100μlDMSO，用酶聯(lián)免疫儀于570nm處測(cè)定吸光度(OD值)，所得數(shù)據(jù)用于計(jì)算IC50。所得結(jié)果見表1所合成的12個(gè)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的IC50(μM)值
從上表可以看出，1)所有的12個(gè)化合物對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞株均有一定的抑制活性。2)3-位為六元或五元雜環(huán)取代的化合物Va、Vb、Vc和Vd對(duì)5種腫瘤細(xì)胞株均有較高的抑制率，其IC50值為1.7-22.7μm。3)3-位為開鏈烷基取代的化合物的活性也較高，隨著烷基碳原子數(shù)目的減少，對(duì)某種腫瘤細(xì)胞株的抑制活性大大增強(qiáng)，其中化合物Vg對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3的抑制率最高，其IC50值達(dá)到3nM。4)在12個(gè)化合物中，只有化合物Vj的活性是最弱的。5)總而言之，該類化合物有較好的抗腫瘤應(yīng)用前景，因而具良好的商業(yè)價(jià)值。
無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，結(jié)構(gòu)通式為 其中R1為氫原子或1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴；Ar為無取代、單取代、二取代或三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、二甲胺基、含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；R2是開鏈或環(huán)狀的叔胺結(jié)構(gòu)NR3R4，其中R3和R4相同或不同，或是甲基、乙基，含1-4個(gè)碳原子的烷基醇及其酯，含1-4個(gè)碳原子的羧酸及其酯，含1-4個(gè)碳原子的烷基胺，或R3、R4分別與碳、氧及氮原子環(huán)合成五元或六元環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)化合物I與無水乙腈在惰性溶劑中經(jīng)路易斯酸催化得到中間體三羥基苯乙酮亞胺鹽酸鹽，反應(yīng)溫度為0-5℃，反應(yīng)6-8小時(shí)，中間體三羥基苯乙酮亞胺鹽酸鹽再經(jīng)酸性水解得到化合物II，反應(yīng)溫度為100-105℃，回流1-5小時(shí)；(2)化合物II在堿性條件下經(jīng)烷基化試劑的選擇性醚化可得到化合物III，經(jīng)過重結(jié)晶可得純品，反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為10-30℃；(3)化合物III在堿性條件下與各種芳香醛縮合得到化合物IV，反應(yīng)在質(zhì)子性混合溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為10-30℃，得到產(chǎn)品通過重結(jié)晶可得純品；(4)所得的化合物IV在質(zhì)子性溶劑中，在酸和甲醛的存在下與各種仲胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物V，反應(yīng)溫度為50-90℃，所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-羥基-3-胺亞甲基4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(3)中質(zhì)子性混合溶劑中選用甲醇-水、乙醇-水或異丙醇-水中任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(4)中所用的質(zhì)子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(4)中所用的甲醛選用甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛中任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥基-3-胺亞甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供2－羥基－3－胺亞甲基－4，6－二取代查耳酮衍生物，結(jié)構(gòu)通式為下式，其制備方法化合物I與無水乙腈在惰性溶劑中經(jīng)Lewis酸催化得到中間體三羥基苯乙酮亞胺鹽酸鹽，再經(jīng)酸性水解得到化合物II，在堿性條件下經(jīng)烷基化試劑的選擇性醚化可得到化合物III，在堿性條件下與各種芳香醛縮合得到化合物IV，在質(zhì)子性溶劑中，在酸和甲醛的存在下與各種仲胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物V。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)全新的化合物，制備方法合理，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，最好的IC
文檔編號(hào)A61K31/40GK1749237SQ20051006043
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者劉滔, 胡永洲, 何俏軍, 楊波 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)