專利名稱：水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射試劑及其制備方法，尤其是一種以醫(yī)用級聚乳酸和含雙鍵的多糖與聚乳酸的一種與多種可降解聚合物為包覆材料，水溶性藥物為囊芯材料的納米微膠囊型注射制劑及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
可生物降解高分子的載體因其獨特的優(yōu)良特性(良好的降解特性和較小的生物毒性)在藥物控制釋放系統(tǒng)領(lǐng)域占據(jù)極其重要的地位。與常見的的可生物降解高分子微球載體相比，微膠囊具有如下優(yōu)勢較低的密度與材料消耗，可以在一定程度上減小生理毒性；相對更大的載藥空間；同時，通過對微膠囊性能的改變(如囊壁材料組成與分子量、微囊形態(tài)、囊壁厚度等)可實現(xiàn)載體緩釋性能的多層次的調(diào)控。眾多研究者報道了可生物降解聚合物(如聚酯類聚合物及其共聚物以及蛋白、多糖類天然大分子)微球載體的制備、釋放行為及其表面基團(tuán)的功能化。對于聚酯類合成高分子，分子主鏈由疏水的C-C鍵和酯鍵所構(gòu)成，其相對的化學(xué)惰性使其難以通過化學(xué)反應(yīng)的方法直接獲得微囊，因而關(guān)于中空微囊型的藥物釋放載體的研究報道與應(yīng)用較少。而天然高分子的微囊型藥物載體由于囊材良好的水溶性與滲透性，很難獲得長效緩釋的性能。
可生物降解高分子的兩大構(gòu)成部分——天然高分子與合成高分子性能迥異，各具特色，其微囊載體的制備方法也大不相同。找到一種可以同時適用這兩類材料的微囊制備方法，并可能將它們有機(jī)復(fù)合，獲得優(yōu)勢互補(bǔ)的聚合物載體，是極具挑戰(zhàn)性的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射試劑及其制備方法。
發(fā)明的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑包括水溶性藥物，包覆水溶性藥物的醫(yī)用級聚乳酸、含雙鍵的聚乳酸和含雙鍵的多糖中的一種或幾種混合物。
上述的水溶性藥物為環(huán)丙沙星鹽酸鹽、白蛋白(BSA)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)或成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；所說的醫(yī)用級聚乳酸為醫(yī)用級商品化的聚乳酸，其分子量為5,000～400,000；所說的含雙鍵的多糖為接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖；微膠囊的粒徑在100～2000nm。
本發(fā)明的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧沖氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8～10‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為6～300；(2)上述反應(yīng)裝置置于140～200℃的油浴中，恒溫至少4小時后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重或冷凍干燥，獲得含雙鍵的聚乳酸；(3)在0～40℃、pH值2～8下，將濃度為0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸或丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶1.5～1∶10，攪拌后，將多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多糖與甲基丙烯酸或丙烯酸的重量比為1∶0.2～1∶10，滴加完畢后恒溫0.5～2晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析1～7天后凍干，得到含雙鍵的多糖；(4)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸、含雙鍵聚乳酸和交聯(lián)劑溶解于有機(jī)溶劑中，醫(yī)用級聚乳酸的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0～80％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為5～50mg/ml，交聯(lián)劑的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0～20％；將水溶性藥物溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液中后，加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲后，形成水/油乳液；再將水/油乳液加入到由含雙鍵多糖和0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Triton x-100配制的水溶液中，或者加入到0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Triton x-100的水溶液中，得到水/油/水乳液，含雙鍵多糖的用量為聚乳酸總重量的0～50％，藥物重量為聚乳酸總重量的0.1～50％，水/油/水體積比1∶2∶4～1∶10∶50；(5)通氮氣并保持上述容器中氮氛，攪拌下恒溫10～50℃，將水溶性氧化還原引發(fā)劑加入上述體系中，攪拌至少2小時后迅速降至室溫；(6)敝口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
本發(fā)明制備過程中，所說的交聯(lián)劑為二乙烯苯或聚乙二醇雙丙烯酸酯。步驟4)中的有機(jī)溶劑為水不互溶的二氯甲烷或三氯甲烷。所說的水溶性氧化還原引發(fā)劑為K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3體系，對體系的濃度及K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3的比例無特殊要求，一般使K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3的重量比為1∶1。所說的多糖為二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖中的一種或其混合物。
本發(fā)明利用具有良好的生物相容性與生物可降解的含雙鍵多糖與聚乳酸和醫(yī)用級聚乳酸為包囊材料，通過控制多糖/聚乳酸混合物的比例，機(jī)械攪拌速度、體系水油體積比、使用的乳化劑種類與用量，采用W/O/W乳液聚合的技術(shù)，獲得粒徑100～2000nm的藥物微膠囊型注射制劑。本發(fā)明的有益效果在于(1)無毒性。本發(fā)明采用的材料沒有任何生理毒性。
(2)良好的生物相容性和可降解性。本發(fā)明的材料具有良好生物相容性和可降解性。
(3)性能可控。通過簡單控制包覆材料間的比例、制備過程的機(jī)械攪拌速度、聚合體系水油體積比、使用的乳化劑種類與用量，可獲得不同緩釋性能、不同粒度、不同結(jié)構(gòu)組成的微囊型制劑。具有可調(diào)節(jié)的緩釋性能與親疏水性表面。
(4)優(yōu)異的穩(wěn)定性。通過反相乳液聚合技術(shù)，制劑表面包囊材料具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)，因而具有良好的穩(wěn)定性。適用范圍廣。
(5)制備工藝簡單，條件溫和。


圖1是含雙鍵的聚乳酸的1HNMR圖片。產(chǎn)物的分子式見圖中，圖中標(biāo)記的字母處的吸收峰分別分子式中對應(yīng)的字母處的H原子化學(xué)位移，可以清楚看出譜圖上存在AOE鏈段上雙鍵的吸收峰。凝膠滲透色譜(GPC)測定其數(shù)均分子量為2100。
圖2是實例1制備的制劑的透射電鏡圖。由圖可知，微囊具有空心結(jié)構(gòu)，粒徑為200～500nm。
圖3是實例2制備的制劑的的透射電鏡圖與原子力顯微鏡圖。由圖可知，微囊具有空心結(jié)構(gòu)，分布均勻，粒徑為150～250nm。
圖4是實例4制備的注射制劑的原子力顯微鏡(AFM)圖。由圖可清楚看到，獲得的粒子具有均勻的粒徑，大小約300nm。
圖5是實例5制備的注射制劑。圖a是透射電鏡，圖b，c是原子力顯微鏡圖。由圖可清楚看到，獲得的粒子具有均勻的粒徑，大小約150nm。
圖6是實例6制備的注射制劑的透射電鏡與原子力顯微鏡圖。由圖可清楚看到，部分粒子具有空心結(jié)構(gòu)，大小約400nm。
圖7是實例7制備的注射制劑的粒度與粒徑分布圖。制劑的粒徑為200～500nm。
圖8是實例8制備的注射制劑的透射電鏡圖。制劑的粒徑為～150nm。
具體實施例方式
下面結(jié)合實例對本發(fā)明作詳細(xì)說明實例1(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為55；(2)上述反應(yīng)裝置置于140℃的油浴中，恒溫8小時后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重，得到含雙鍵的聚乳酸，其H1NMR見圖1；(3)在25℃、pH值7.0下，將濃度為1g/ml的甲基丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶2，攪拌2小時后，將二乙胺基乙基葡聚糖(DEAE葡聚糖)水溶液逐滴滴加入上述溶液中，DEAE葡聚糖與甲基丙烯酸的重量比為1∶1，滴加完畢后恒溫1晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析7天后凍干，得到含雙鍵的DEAE葡聚糖(MADdex)；(4)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量100,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的10％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為25mg/ml，二乙烯苯的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將環(huán)丙沙星鹽酸鹽溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成W/O乳液，再將W/O乳液加入到由MADdex和0.05％的Triton x-100配制的水溶液中，得到W/O/W乳液。MADdex的用量為聚乳酸總重量的50％，環(huán)丙沙星鹽酸鹽的用量為聚乳酸總重量的20％，W/O/W體積比為1∶5∶25；(5)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度1000rmp，恒溫40℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫；(6)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
制備的微膠囊注射制劑的透射電鏡圖見圖2。
實例2(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的2‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為200；(2)上述反應(yīng)裝置置于200℃的油浴中，恒溫24小時后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重，得到含雙鍵的聚乳酸；(3)室溫下，將含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯(DVB)溶解于二氯甲烷中，聚乳酸在二氯甲烷中濃度為17mg/ml，DVB重量占含雙鍵聚乳酸重量的5％。將環(huán)丙沙星鹽酸鹽溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液中加入上述溶液中，超聲0.5min后，形成W/O乳液；再將W/O乳液加入到0.05％的Triton x-100的水溶液中，得到W/O/W乳液。環(huán)丙沙星鹽酸鹽的用量為聚乳酸總重量的5％，W/O/W體積比為1∶4∶32；(4)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度600rmp，恒溫35℃，將K2S2O8與Na2SO3(1∶1重量比，水中濃度為0.05mg/ml)加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫；(5)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥后保存。所獲的聚合物微膠囊制劑見圖3，由圖可知，微囊具有空心結(jié)構(gòu)，分布均勻，粒徑為150～250nm。
實例3(1)含雙鍵聚乳酸的合成重復(fù)實例1中步驟(1)與(2)，不同處在于氯化亞錫的用量為丙交酯重量的10‰；(2)在25℃、pH值7.0下，將濃度為1g/ml的丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶2，攪拌2小時后，將殼聚糖的HCl水溶液(pH 3.0)逐滴滴加入上述溶液中，殼聚糖與甲基丙烯酸的重量比為1∶10，滴加完畢后恒溫1晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析7天后凍干，得到含雙鍵的殼聚糖；(3)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量50,000)、含雙鍵聚乳酸和聚乙二醇雙丙烯酸酯溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的30％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為50mg/ml，聚乙二醇雙丙烯酸酯的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將白蛋白溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成W/O乳液，再將W/O乳液加入到由含雙鍵的殼聚糖和0.05％的Triton x-100配制的水溶液中，得到W/O/W乳液。含雙鍵的殼聚糖的用量為聚乳酸總重量的50％，白蛋白的用量為聚乳酸總重量的5％，W/O/W體積比為1∶5∶25；(4)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度10000rmp，恒溫30％，將(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌12h后迅速降至室溫；(5)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
實例4(1)含雙鍵聚乳酸的合成同實例1中步驟(1)與(2)；(2)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量5,000)、含雙鍵聚乳酸和DVB溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的30％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為50mg/ml，DVB的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將白蛋白溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成W/O乳液，再將W/O乳液加入0.05％的Triton x-100的水溶液中，得到W/O/W乳液。白蛋白的用量為聚乳酸總重量的2％，W/O/W體積比為1∶5∶25；(3)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度600rmp，恒溫30℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌12h后迅速降至室溫；(4)敝口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得注射制劑見圖4，由圖可清楚看到，獲得的粒子具有均勻的粒徑，大小約300nm。
實例5(1)含雙鍵聚乳酸的合成同實例2中步驟(1)與(2)；(2)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量10,000)、含雙鍵聚乳酸和DVB溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的30％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為50mg/ml，DVB的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將環(huán)丙沙星鹽酸鹽溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成W/O乳液，再將其加入0.05％的聚乙烯醇的水溶液中，得到W/O/W乳液。環(huán)丙沙星鹽酸鹽的用量為聚乳酸總重量的0.2％，W/O/W體積比為1∶5∶25；(3)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度600rmp，恒溫40℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶2重量比，水中濃度為0.04mg/ml)加入上述體系中，攪拌12h后迅速降至室溫；(4)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖5。
實例6(1)含雙鍵聚乳酸的合成同實例1中步驟(1)與(2)；(2)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量10,000)、含雙鍵聚乳酸和DVB溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的30％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為50mg/ml，DVB的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將骨形態(tài)發(fā)生蛋白溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成的W/O乳液，在將其加入0.05％的聚乙烯醇的水溶液中，得到W/O/W乳液。骨形態(tài)發(fā)生蛋白的用量為聚乳酸總重量的0.2％，W/O/W體積比為1∶5∶50；(3)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度1000rmp，恒溫40℃，將(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌12h后迅速降至室溫；(4)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖6。
實例7(1)含雙鍵聚乳酸的合成同實例1中步驟(1)與(2)；(2)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量10,000)、含雙鍵聚乳酸和DVB溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的30％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為50mg/ml，DVB的用量為含雙鍵聚乳酸重量的1％。將成纖維細(xì)胞生長因子溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成的W/O乳液，在將其加入0.05％的聚乙烯醇的水溶液中，得到W/O/W乳液。成纖維細(xì)胞生長因子的用量為聚乳酸總重量的0.1％，W/O/W體積比為1∶5∶50；(3)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度1000rmp，恒溫40℃，將(NH4)2S2O8與Na2SO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌12h后迅速降至室溫；(4)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖7。
實例8(1)含雙鍵聚乳酸的合成同實例1中步驟(1)與(2)；(2)含雙鍵的DEAE葡聚糖(MADdex)的合成同實例1中步驟(3)；(3)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸(分子量100,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷中，醫(yī)用級聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的20％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為17mg/ml，二乙烯苯的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0.5％。將成纖維細(xì)胞生長因子溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲0.5min后，形成的W/O乳液，在將其加入到由MADdex和0.05％的Triton x-100配制的水溶液中，得到W/O/W乳液。MADdex的用量為聚乳酸總重量的50％，成纖維細(xì)胞生長因子的用量為聚乳酸總重量的0.15％，W/O/W體積比為1∶5∶25；(4)通氮氣并保持上述容器中氮氣氣氛，機(jī)械攪拌速度600rmp，恒溫40℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫；(5)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖8。
權(quán)利要求
1.一種水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于它包括水溶性藥物，包覆水溶性藥物的醫(yī)用級聚乳酸、含雙鍵的聚乳酸和含雙鍵的多糖中的一種或幾種混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于微膠囊的粒徑在100～2000nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于所說的水溶性藥物為環(huán)丙沙星鹽酸鹽、白蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白或成纖維細(xì)胞生長因子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于醫(yī)用級聚乳酸的分子量為5,000～400,000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于所說的含雙鍵的多糖為接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧沖氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8～10‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為6～300；(2)上述反應(yīng)裝置置于140～200℃的油浴中，恒溫至少4小時后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重或冷凍干燥，獲得含雙鍵的聚乳酸；(3)在0～40℃、pH值2～8下，將濃度為0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸或丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶1.5～1∶10，攪拌后，將多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多糖與甲基丙烯酸或丙烯酸的重量比為1∶0.2～1∶10，滴加完畢后恒溫0.5～2晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析1～7天后凍干，得到含雙鍵的多糖；(4)室溫下，將醫(yī)用級聚乳酸、含雙鍵聚乳酸和交聯(lián)劑溶解于有機(jī)溶劑中，醫(yī)用級聚乳酸的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0～80％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為5～50mg/ml，交聯(lián)劑的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0～20％；將水溶性藥物溶解于含0.2％吐溫-20的水溶液中后，加入到上述的有機(jī)溶劑的溶液中，超聲后，形成水/油乳液；再將水/油乳液加入到由含雙鍵多糖和0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Triton x-100配制的水溶液中，或者加入到0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Triton x-100的水溶液中，得到水/油/水乳液，含雙鍵多糖的用量為聚乳酸總重量的0～50％，藥物重量為聚乳酸總重量的0.1～50％，水/油/水體積比1∶2∶4～1∶10∶50；(5)通氮氣并保持上述容器中氮氛，攪拌下恒溫10～50℃，將水溶性氧化還原引發(fā)劑加入上述體系中，攪拌至少2小時后迅速降至室溫；(6)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求書6所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的交聯(lián)劑為二乙烯苯或聚乙二醇雙丙烯酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求書6所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于步驟4)中所說的有機(jī)溶劑為水不互溶的二氯甲烷或三氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求書6所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的水溶性氧化還原引發(fā)劑為K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3體系。
10.根據(jù)權(quán)利要求書6所述的水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的多糖為二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖中的一種或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑及其制備方法。它是利用具有良好的生物相容性與生物可降解的含雙鍵多糖與聚乳酸和醫(yī)用級聚乳酸為包囊材料，通過控制多糖/聚乳酸混合物的比例，采用W/O/W乳液聚合的技術(shù)，獲得粒徑100～2000nm的藥物微膠囊型注射制劑。本發(fā)明所用的包覆材料為聚乳酸與葡聚糖衍生物，材料無毒、可生物降解且生物相容性良好。該藥物注射制劑具有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性，能通過多種方式調(diào)節(jié)制劑的藥物緩釋性能。本發(fā)明工藝簡單、重復(fù)性強(qiáng)，適用于多種水溶性藥物注射制劑的制備。
文檔編號A61K38/38GK1742706SQ20051006092
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者高長有, 江兵兵, 沈家驄 申請人:浙江大學(xué)