專利名稱：二氫吡啶軟藥及相關(guān)組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氫吡啶軟藥和相關(guān)的用于治療以下疾病的藥用組合物例如過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食道痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸動力紊亂和心血管疾病。
背景技術(shù)：
二氫吡啶類二氫吡啶抑制L-型電壓敏感的Ca2+通道并且對血管平滑肌具有作用，例如擴(kuò)張血管和降低血壓(Mueller等的美國專利號6017965)。Straub的美國專利號5708177公開了通過氧化和隨后它們的相反對映體還原來制備旋光性鄰位取代的4-芳基-或雜芳基-1，4-二氫吡啶的方法。Wustrow等的美國專利號5075440公開了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮雜和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮雜，它們用作心血管、抗哮喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。Schwender和Dodd兩人的美國專利號4879384和4845225公開了取代的硫雜環(huán)烯并[3，2-b]吡啶，它們也用作心血管、抗哮喘和抗支氣管縮肌活性的鈣通道拮抗劑。Wehinger等的美國專利號4285955和4483985公開了在具有鈣通道拮抗活性的單純二氫吡啶上取代的無環(huán)砜。Franckowiak等的美國專利號4532248公開了各種二氫吡啶，包括稠合于二氫吡啶核的環(huán)狀砜。已公開所有類別均具有強(qiáng)心活性；然而，這些化合物不是鈣通道阻滯劑。G.P.A.Pagani在J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1392(1974)中公開了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。在它們進(jìn)入血流后，這些二氫吡啶藥物當(dāng)中許多仍具有活性，引起不需要的全身作用如低血壓。這樣的副作用限制給予治療有效量的二氫吡啶藥物。
軟藥“軟藥”(也稱作“前藥(antedrug)”)為生物活性藥物，它們于其目的作用部位實現(xiàn)其治療作用后代謝失活。使用軟藥代替其不能失活的類似物能夠避免不需要的副作用。
已知沒有二氫吡啶軟藥。然而，非-二氫吡啶化合物的軟藥是普遍已知的(參見例如，Lee等，1998，Curr.Opin.Drug.Disc.Dev.1235-44)。血漿不穩(wěn)定性軟藥包括例如羧酸酯和硫代酯衍生物。Biggadike等報道γ-內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯部分摻入到糖皮質(zhì)激素核上提供其通過血漿水解迅速失去活性的化合物(J.Med.Chem.4319-21，2000)。美國專利號4540564和5389623(兩者均屬于Bodor)公開連接于二氫吡啶部分的藥物，這些藥物能夠進(jìn)入大腦，氧化為在大腦中被捕集的帶電吡啶鎓物質(zhì)。
Prokai-Tatra，J.M.，Chem，Vol.39，第4777頁(1996)指出可用基于逆向代謝藥物設(shè)計的化學(xué)傳遞系統(tǒng)來修飾亮氨酸-腦啡肽類似物。用二氫吡啶部分于N-末端和親脂部分于C-末端衍化腦啡肽類似物。靜脈給予該綴合物后，可觀察到鎮(zhèn)痛作用。推斷C-末端的親脂修飾使之能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而二氫吡啶部分氧化轉(zhuǎn)化生成限制肽進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的帶電部分。
WO 99/12572(Bodor等)提供設(shè)計通過連續(xù)代謝用來把具有生長因子抑制活性的肽(特別是促生長素抑制素類似物)傳遞至視網(wǎng)膜的肽衍生物。包含二氫吡啶:吡啶鎓鹽型氧化還原靶部分、大體積親脂性部分和氨基酸/二肽/三肽間隔區(qū)的肽衍生物可用于預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。
發(fā)明概述本發(fā)明提供如下文定義的新的式I二氫吡啶軟藥， 以及其制備方法。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療疾病患者的方法，其中鈣離子內(nèi)流引起所述疾病，減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞可使所述疾病得到緩解，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明藥用組合物。
本發(fā)明還提供抑制患者疾病發(fā)作的方法，其中鈣離子內(nèi)流引起所述疾病，減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞可使所述疾病得到緩解，所述方法包括給予患者預(yù)防有效量的本發(fā)明藥用組合物。
最后，本發(fā)明提供給予患者本發(fā)明藥用組合物的裝置，包括容器和內(nèi)含的藥用組合物，因此容器具有給予患者治療和/或預(yù)防量的藥用組合物的工具。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供新的二氫吡啶軟藥類似物。這些軟藥特征在于化學(xué)不穩(wěn)定部分與酯基結(jié)合，再與二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合。本發(fā)明軟藥使其二氫吡啶部分在局部發(fā)揮其作用，隨后在血流中代謝，因此減少不想要的全身作用(例如低血壓)。使用這樣的軟藥允許給予更大劑量的二氫吡啶化合物而不使患者經(jīng)歷無法忍受的全身作用。
具體地說，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中(a)φ為含二氫吡啶環(huán)的部分，該部分借助吡啶環(huán)氮原子間位的碳原子結(jié)合于式(I)的羰基碳；和(b)R1選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)碳酸酯、烷基取代的環(huán)碳酸酯、芳基取代的環(huán)碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’，其中RI和RII獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；h(huán)碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(該芳基任選被以下基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)。
在本發(fā)明一個實施方案中，R1選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)碳酸酯、烷基-或芳基-取代的環(huán)碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’。在式I化合物的一個優(yōu)選實施方案中，R1為-烷基-芳基-C(O)ORI或-烷基-N(RII)C(O)RI。在式I化合物的另一個優(yōu)選實施方案中，R1為-烷基-OC(O)R’或-烷基-C(O)OR’。在式I化合物的另一個優(yōu)選實施方案中，R1選自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
式Ia至Ih化合物為式I化合物的典型實例。具體地說，本發(fā)明提供式Ia化合物， 其中R1如上所述，以及(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R7借助單鍵或雙鍵連接于雙-砜環(huán)，如果合適的話，并且它選自氫、烷基羥基、鏈烯基、氨基、苯基、芐基、C1-8直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7環(huán)烷基、取代的芐基、甲?；?、乙?；?、叔丁氧基羰基、丙?；?、取代的烷基和RIIICH2C＝O，其中(i)取代的芐基被鹵素、三氟甲基、C1-8直鏈和/或支鏈烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羥基和/或鹵素取代，和(iii)RIII為氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羥基或鹵素；(c)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；
(d)m、n及它們的總和各自為0-4的整數(shù)。
本發(fā)明還提供式Ib化合物， 其中R1如上所述，而(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R7為SO或SO2；(c)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ib的一個實施方案中，R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2，R8為甲基。
本發(fā)明還提供式Ic化合物，
其中R1如上所述，而(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ic的一個實施方案中，R8為甲基，R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。
本發(fā)明還提供式Id化合物， 其中R1如上所述，(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；和(b)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(c)R9為氧或硫。
在式Id的一個實施方案中，R9為氧。在另一個實施方案中，R8為甲基，R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。
本發(fā)明還提供式Ie化合物， 其中R1如上所述，(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ie的一個實施方案中，R8為甲基，R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。
本發(fā)明還提供式If化合物， 其中R1如上所述，
(a)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R10選自芳基、3-吡啶基、2-噻吩并和3-噻吩并；(c)p為1-5的整數(shù)。
在式If的一個實施方案中，p為2。在另一個實施方案中，R10選自苯基、3-吡啶基和2-噻吩并。在另一個實施方案中，R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、三氟甲基和NO2。
本發(fā)明還提供式Ig化合物， 其中R1如上所述，(a)Z為N或CR2；(b)Y為N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12選自氫、-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)碳酸酯、烷基取代的環(huán)碳酸酯、芳基取代的環(huán)碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-雜芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基，其中(i)RI和RII獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；h(huán)碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(該芳基任選被以下基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基團(tuán)取代烷氧基、C2-C8鏈烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV獨立選自氫、烷基、苯基、芐基和苯乙基，或RIV和RV一起形成選自以下的雜環(huán)哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基(piperazino)、2-噻吩并、3-噻吩并和雜環(huán)的N-取代衍生物(該N-取代衍生物被氫、烷基、芐基、二苯甲基和/或苯基取代，后者任選被氫、NO2、鹵素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基任選被烷基或芐基取代。
在式Ig的一個實施方案中，R12選自氫、烷基和芳基取代的烷基。在另一個實施方案中，R12選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-S-CH3、環(huán)戊烷和芐基。在兩個另外的實施方案中，Z為CR2，Y為CR3。
本發(fā)明還提供式Ih化合物， 其中R1如上所述，(a)Z為N或CR2；(b)Y為N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12選自氫、-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)碳酸酯、烷基取代的環(huán)碳酸酯、芳基取代的環(huán)碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-雜芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基，其中(i)RI和RII獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；?、環(huán)碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(該芳基任選被以下基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基團(tuán)取代烷氧基、C2-C8鏈烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV獨立選自氫、烷基、苯基、芐基和苯乙基，或RIV和RV一起形成選自以下的雜環(huán)哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、2-噻吩并、3-噻吩并和雜環(huán)的N-取代衍生物(該N-取代衍生物被以下基團(tuán)取代氫、烷基、芐基、二苯甲基和/或苯基取代，后者任選被氫、NO2、鹵素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基任選被烷基或芐基取代。
在式Ih的一個實施方案中，R12為芳基且優(yōu)選為苯基。在另一個實施方案中，Z為CR2。
以下化合物為本發(fā)明的優(yōu)選實施方案5H-[1，4]二噻庚英并(dithiepino)[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-乙基-1-氧代丁氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲?；鵠氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(4-甲基-1-氧代戊基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代-3-苯基丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(3-甲基-1-氧代丁氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)庚基羰基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(3-甲氧基苯甲?；?氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙基酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[[(1，2，3，4-四氫-2-萘基)羰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氫-8-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氫-8-甲基-，2-[(3-氰基苯甲?；?氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氫-8-甲基-，2-[(環(huán)己基羰基)氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；
1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[(環(huán)己基羰基)氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-氨基乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，四氫-2-氧代-3-呋喃基酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-(苯甲?；被?乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(5-甲基-2-氧代-1，30間二氧雜環(huán)戊烯-4-基(dioxol-4-yl))甲酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(2-氧代-5-苯基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，1，1-二氧化物；
5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯代苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-羥基乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯代苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)丙基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)己基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙基酯，1，1-二氧化物；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[2-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)乙基]酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(2-氧代-5-苯基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯。
除非特別指明，術(shù)語“烷基”指僅由碳和H組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀完全飽和取代基。術(shù)語“烷氧基”指O-烷基，其中烷基如前定義。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙?；交?、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲?；交?、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-雜芳基等。術(shù)語“鹵代基”是指氟、氯、溴和碘。符號“Ph”或“PH”指苯基。“獨立地”是指當(dāng)存在一個以上的取代基時，取代基可以不同。
本發(fā)明化合物在二氫吡啶環(huán)4位上是不對稱的，因此存在旋光對映體。因此，可能存在旋光對映體、外消旋物及其外消旋混合物的其它不對稱中心產(chǎn)生的所有可能旋光異構(gòu)體、對映體、對映異構(gòu)體和非對映體也是本發(fā)明的一部分。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如對映體純的酸的非對映體鹽的分級結(jié)晶，可分離對映體?；蛘?，通過在Pirkle型柱上層析可分離對映體。
本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指游離堿的鹽，其具有要求的游離堿藥理活性，并且其既符合生物性要求，也符合其它要求。這些鹽可衍生自無機(jī)或有機(jī)酸。無機(jī)酸的實例為鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。有機(jī)酸的實例為乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、甲基磺酸、水楊酸等。
采用易于得到的原料和本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)步驟可制備本發(fā)明化合物(Edema等，J.Org.Chem.585624-7，1993；Howard等，J.Amer.Chem.Soc.82158-64，1960)。
本發(fā)明還提供包含任何本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥用組合物。
按照常規(guī)藥劑技術(shù)，可制備包含與藥用載體緊密混合的作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。根據(jù)給藥需要的劑型，例如全身給藥，包括(但不限于)靜脈、口服、鼻或非腸道，可采用廣泛形式的載體。制備口服劑型組合物時，可使用任何常用藥用載體，例如在口服液體制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)的情況下可使用水、二元醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等，在口服固體制劑(例如散劑、膠囊劑和片劑)的情況下可使用載體如淀粉、糖類、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
在一個實施方案中，通過吸入給予本發(fā)明化合物。對吸入給藥，化合物可以為用于計量吸入器給藥的溶液劑，或者為用于干粉吸入器或吹入器的形式。更具體地說，本發(fā)明化合物可以以壓力容器、包裝或霧化器利用合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體產(chǎn)生的氣溶膠噴霧形式便利地傳遞。通過提供傳遞計量藥物的閥門可確定單位劑量?？梢耘渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯乃帉W(xué)上可接受的材料如明膠制成的膠囊劑和筒劑，其包含本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表有利的口服劑型，其中使用固體藥用載體。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)糖包衣或腸包衣。對于非腸道給藥，載體通常包括滅菌水，不過可包含輔助溶解或者作為防腐劑起作用的其它成分。也可制備注射混懸劑，其中采用合適的液體載體、懸浮劑等。如上所述，本發(fā)明化合物也可以以氣溶膠形式給予。
本發(fā)明的化合物抑制鈣離子攝取入平滑肌細(xì)胞，因此其可松弛或防止鈣離子誘導(dǎo)的平滑肌組織收縮。
因此，本發(fā)明還提供治療疾病患者的方法，其中所述疾病緣于鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞，減少鈣離子內(nèi)流可使其緩解，該方法包括給予所述患者治療有效量的本發(fā)明藥用組合物。舉例來說，哮喘患者因為呼吸道平滑肌細(xì)胞(“SMC”)炎癥而使呼吸道收縮。鈣內(nèi)流進(jìn)入SMC的作用(即炎癥)引起哮喘，預(yù)期減少鈣內(nèi)流進(jìn)入SMC可緩解哮喘。
本發(fā)明另外提供抑制患者疾病發(fā)作的方法，其中鈣離子內(nèi)流引起所述疾病，減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞可使所述疾病得到緩解，該方法包括給予患者預(yù)防有效量的本發(fā)明藥用組合物。
在一個實施方案中，所述疾病選自過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食道痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸動力紊亂和心血管疾病。在一個優(yōu)選實施方案中，所述疾病為哮喘。心血管疾病可以為例如高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中風(fēng)。
本發(fā)明使用的“治療”疾病是指消除或改善病因和/或其作用?！耙种啤奔膊“l(fā)作是指預(yù)防、延緩或降低所述發(fā)作的可能性。
術(shù)語“患者”包括(但不限于)任何動物或人工改良的動物。在優(yōu)選實施方案中，所述患者為病人。
確定本發(fā)明藥用組合物的治療和預(yù)防有效量的方法在本領(lǐng)域是已知的。根據(jù)動物研究結(jié)果可計算確定給予人藥用組合物的有效劑量。在一個實施方案中，本發(fā)明藥用組合物每個單位劑量(例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等)包含約0.001-100mg/kg，優(yōu)選約0.01-20mg/kg的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供給予患者本發(fā)明藥用組合物的裝置，它包括容器和內(nèi)含的藥用組合物，而容器具有傳遞給患者治療和/或預(yù)防劑量的藥用組合物的工具。在優(yōu)選實施方案中，所述裝置為借助局部呼吸道給藥治療和/或預(yù)防哮喘的氣溶膠噴霧裝置。
最后，本發(fā)明提供制備下式I化合物的方法 一種制備式I化合物的方法包括在K2CO3或CsCO3存在下于二甲基甲酰胺中，下式1a化合物與R1Br或R1Cl反應(yīng)，形成式I化合物。

另一種制備式I化合物的方法包括在甲酸存在下使下式2a化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。
另一種制備式I化合物的方法包括在NaOH(水溶液)存在下使下式2b化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。
參照以下實驗詳細(xì)介紹可更好地理解本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易知道的是，這些詳細(xì)介紹僅僅是舉例說明在下面權(quán)利要求書中更全面介紹的本發(fā)明。另外，在整個申請中引用了各種出版物。這些出版物的公開內(nèi)容在此通過引用結(jié)合到本申請中，以更充分描述本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域現(xiàn)狀。
實驗詳述A.流程和合成制備二氫吡啶的方法在本領(lǐng)域中有充分文獻(xiàn)論述，例如Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)、G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)、Mason等(J.Chem.Soc.(C)2171-76，1967)、E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)和M.Seiyaku(日本專利申請?zhí)?8201764，1984)。
按照流程1，優(yōu)選在K2CO3或CsCO3存在下，于有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中可制備式I化合物，其中φ和R1如上所述 流程1按照流程2，優(yōu)選分別在甲酸或NaOH(水溶液)存在下，也可制備式I化合物，其中φ和R1如上所述 流程2以下實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明代表性化合物的化學(xué)合成。按照一種或多種上述方法，可類似地制備本發(fā)明公開的其它化合物。沒有試圖優(yōu)化這些合成達(dá)到的產(chǎn)率，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，改變反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑可以提高產(chǎn)率。
實施例17-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并(dithiepino)[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(化合物37) 將7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸(1.0g，2.29mmol)溶于DMF(2mL)中并加入碳酸鉀(0.6g，4.34mmol)。攪拌15分鐘后，加入溴代叔丁基乙酸酯(0.34mL，2.29mmol)。1小時后，用50mL水稀釋反應(yīng)物。把該混合物攪拌15分鐘，之后，過濾生成的沉淀。將該固體溶于35mL乙酸乙酯中并在硅膠床(75mL)上純化，得到分離為無色固體的純化物7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(0.81g)。
實施例27-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯(化合物66)
將7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(0.7g，1.273mmol)懸浮于96％甲酸(6mL)中并在25℃下攪拌16小時。過濾生成的固體并用水洗滌，得到無色固體。把該固體溶于1N NaOH中，用乙酸乙酯洗滌除去未反應(yīng)的起始原料。用1N HCl酸化水層，過濾生成的固體，用水洗滌并干燥。在60℃下真空干燥固體，得到0.35g的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯。
實施例37-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1 ，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧基-2-(1-N-甲基芐基胺)乙酯(化合物42) 將7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯(0.278g，0.563mmol)溶于DMF(2mL)中并加入碳酸鉀(0.4g，2.894mmol)。攪拌15分鐘后，加入N-(2-氯乙基)-N-甲基芐基胺鹽酸鹽(0.124g，0.563mmol)。把反應(yīng)物加熱至70℃60分鐘后，冷卻反應(yīng)物并用50mL水稀釋。將混合物攪拌15分鐘，之后，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水(3×20mL)洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將其在硅膠上純化，用乙酸乙酯/己烷(70/30)洗脫。用乙醚研磨，得到分離為無色固體的純的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧基-2-(1-N-甲基芐基胺)乙酯(0.077g)。
實施例47-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-苯甲酰氧基丙基酯(化合物9) 將7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-羥基丙基酯(0.179g，0.362mmol)、苯甲酰氯(42μL，0.362mmol)和三乙胺(0.10mL)在二氯甲烷(50mL)中攪拌16小時。加入第二份苯甲酰氯(42μL，0.362mmol)，使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行至完成。1小時后，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)物并用3NHCl(2×30mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)，得到油。將該生成的油通過硅膠床(40mL)純化，用二氯甲烷洗脫去除過量苯甲酰氯。經(jīng)用乙酸乙酯洗脫收集產(chǎn)物，得到0.12g分離為無色固體的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-苯甲酰氧基丙基酯。
實施例57-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-[1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰]氧基乙酯(化合物10) 將7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-羥基乙酯(0.3g，0.627mmol)和1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸(0.177g，1.00mmol)懸浮于6mL的2∶1二氯甲烷/四氫呋喃中。向該溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.36g，1.88mmol)和二甲基氨基吡啶(0.04g)，然后把溶液在25℃下攪拌4小時。用10mL二氯甲烷稀釋混合物，用水(1×15mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×5mL)和鹽水(1×15mL)洗滌。然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，通過硅藻土墊過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將其在硅膠上純化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脫，得到為淺黃色固體的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氫-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-[1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰]氧基乙酯(0.101g)。
實施例6N-芐基-N-甲基甘氨酸2-溴代乙酯
將N-芐基-N-甲基甘氨酸鉀鹽(2.00g，11.16mmol)和2-溴代乙醇(2.48g，17.86mmol)懸浮于20mL的二氯甲烷中。向該溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.40g，33.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.00g)并把反應(yīng)物在25℃下攪拌過夜。用40mL的二氯甲烷稀釋混合物并用水(1×60mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×60mL)和鹽水(1×60mL)洗滌。然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并通過硅藻土墊過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將其在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到為油的N-芐基-N-甲基甘氨酸2-溴代乙酯(0.70g)。
B.實驗實施例7抑制尼群地平結(jié)合的試驗通過頸脫臼處死雌性新西蘭大白兔(1-2kg)，迅速取出心臟，清洗并切成碎片。在5x倍體積0.05M Hepes緩沖液(pH7.4)中將組織勻漿。在4000g下將勻漿離心10分鐘，在42000xg下將上清液再離心90分鐘。在0.05M Hepes(pH7.4)中，將得到的膜沉淀重懸浮(0.7ml/g重量)，并于70℃貯存?zhèn)溆?。結(jié)合試驗的每只試管含有總體積1.0ml的3H-尼群地平(0.05-0.50nM)、緩沖液、膜(0.10ml)和受試化合物。于4℃90分鐘后，通過Whatman GF/C濾膜過濾，將結(jié)合的尼群地平與未結(jié)合尼群地平分離。沖洗后，干燥濾液并以液體閃爍計數(shù)器計數(shù)。
自總結(jié)合量減去非特異性結(jié)合的3H-尼群地平(在過量未標(biāo)記尼群地平存在下的結(jié)合量)，得到特異性結(jié)合的放射標(biāo)記尼群地平。在受試化合物存在下的特異性結(jié)合尼群地平量與沒有受試化合物的結(jié)合量比較。然后可以計算百分置換率(或抑制率)。
實施例8抑制鈣依賴性平滑肌收縮的試驗將注射過量KCl處死的狗的氣管和主動脈在氧化Krebs-Henseleit緩沖液中于4℃貯存過夜。氣管環(huán)(一個氣管軟骨環(huán)寬(5-10mm))自支氣管末端開始切割。此處制備相同寬度的主動脈環(huán)。切取氣管軟骨后，于37℃將氣管肌肉組織和主動脈組織懸浮于在25ml組織浴中的氧化Krebs-Henseleit緩沖液中。60分鐘平衡期后，用10μM碳酰膽堿處理組織。5分鐘后，沖洗組織并使之靜息50分鐘。然后用50mM KCl處理組織，30分鐘后，定量檢測收縮程度。之后沖洗組織并重新平衡50分鐘。然后加入受試化合物作用10分鐘，用50mMKCl再處理組織。30分鐘后，記錄收縮。然后可以計算平滑肌收縮的百分抑制率。
C.本發(fā)明化合物的選擇實施方案式1i和1j的下表1和2給出了所測試的部分式I化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)、對尼群地平結(jié)合的抑制作用和對鈣依賴性平滑肌收縮的抑制作用。
表1化合物1-66的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和鈣通道拮抗劑活性 式IiM+23 尼群地平化合物 或 結(jié)合試驗編號 R2R3R4R5R8pR M+1 的IC50nM1 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2CH3)2600 132 Cl Cl H H H1CH2OC(O)CH(CH3)2588 153 FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2664 204 FHH H Cl 1CH2OC(O)(CH2)2CH(CH3)2600 205 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)CH2-PH 648 336 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2CH(CH3)2586 357 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2)8626 388 FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-3-OCH3636 419 FHH H Cl 2CH2OC(O)-PH 620 4310FHH H Cl 1660 4411FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-CF3674 4812FHH H Cl 1CH2OC(O)(CH2)2PH 634 4813FHH H Cl 1PH-C(O)OCH3606 48
14FHH H Cl 16565015FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH 6635016FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-4-CN6315517FHH H Cl 3CH2OC(O)-PH 6345718FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-3-CN6316119FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH 6066220FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-4-OCH36366921HHH Cl Cl 1 5867222FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)26638023FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2)561210024FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)264911825FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)257214326FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)C(O)PH 67715327FHH H Cl 1C(O)O(CH2)2PH 62015428FHH H Cl 0 54217429FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(NHC(O)OC(CH3)3)- 175(CH2)4NHC(O)OCH2PH30FHH H Cl 2CH2OC(O)CH(CH3)2586 17631Cl Cl H H H 2 586 19432FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)2572 22033*Cl HH H F 2C(O)OPH620 27634FHH H Cl 1C(O)OCH2PH 606 27935Cl HH H F 1C(O)OPH 592 33636Cl HH H F 2CH2OC(O)CH3558 34037FHH H Cl 1C(O)OC(CH3)3572 35638FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(NHCOPH)CH2PH753 35839FHH H Cl 1 703 35840FHH H Cl 1CH2OC(O)CH 701 405(NHC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)241FHH H Cl 1 570 41742Cl HH H F 1C(O)O(CH2)2N(CH3)CH2PH 663 420
43HH H Cl Cl 0 558 45644FH H H Cl 1585 50545FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N(CH3)2)CH2PH 677 54146FH H H Cl 1 607 76047FH H H Cl 1CH2NHC(O)OC(CH3)3601 76848FH H H Cl 1CH2OC(O)CH3544 89849FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2NHC(O)OC(CH3)2) 659 94650FH H H Cl 1CH2OH502 100051FH H H Cl 2CH2OH516 120852FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)2587 123353Cl H H H F 2 570 168854FH H H Cl 2CH2OC(O)CH3558 212255FH H H Cl 1CH2NHC(O)PH 605 226456*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)2572 232357FH H H Cl 1CH2OC(O)C(CH3)3586 370058FH H H Cl 1C(O)N(CH2CH3)2571 423859FH H H Cl 1CH2NH2501 484160*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N*H2)(CH3)2601 580061FH H H Cl 1C(O)NH2515 698662FH H H Cl 1 614 1937063FH H H Cl 1641 4900064*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N*H2)(CH2)4NH2608 51000065FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2NH2559 15000066Cl H H H F 1COOH 516 316000*對映異構(gòu)體/手性原子表2化合物67-77的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和鈣通道拮抗劑活性 式IjM 尼群地平化合物 + 結(jié)合試驗編號 pR 23 的IC50nM671CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2678 40681CH2OC(O)-PH-CN645 49691CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2677 55701CH2OC(O)CH(CH2)562665711CH2OC(O)-PH-CF3688 85721CH2OC(O)C(CH3)3600108731CH2OC(O)CH(CH3)258620374*1CH2OC(O)CH(N*HC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)2715299751CH2OC(O)CH(NHC(O)PH)CH2PH 767706761CH2OC(O)CH3558754771CH2OH 5161337表3給出了本發(fā)明其它化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)。
表3化合物78-117的質(zhì)譜數(shù)據(jù)


表4，其中R1如上所述，給出了本發(fā)明所選定的代表性二氫吡啶軟藥。
表4代表性二氫吡啶軟藥





權(quán)利要求
1.具有下式(Ig)的權(quán)利要求1的化合物， 其中(a)Z為N或CR2；(b)Y為N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12選自氫、-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)碳酸酯、烷基取代的環(huán)碳酸酯、芳基取代的環(huán)碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-雜芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基，其中(i)RI和RII獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；?、環(huán)碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(該芳基任選被以下基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺?；1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基團(tuán)取代烷氧基、C2-C8鏈烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV獨立選自氫、烷基、苯基、芐基和苯乙基，或RIV和RV一起形成選自以下的雜環(huán)哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、2-噻吩并、3-噻吩并和雜環(huán)的N-取代衍生物(該N-取代衍生物被以下基團(tuán)取代氫、烷基、芐基、二苯甲基和/或苯基，后者任選被氫、NO2、鹵素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基任選被烷基或芐基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自氫、烷基和芳基取代的烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R12選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-S-CH3、環(huán)戊烷和芐基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CR2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CR3。
6.權(quán)利要求1的化合物，它為3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)酯。
7.權(quán)利要求1的化合物，它為3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[2-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)乙基]酯。
8.權(quán)利要求1的化合物，它為3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯。
9.權(quán)利要求1的化合物，它為3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(2-氧代-5-苯基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
11.權(quán)利要求1-9任一項的化合物在制備治療病人由于鈣離子流入細(xì)胞引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病通過減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞可使其得到緩解。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式φOOR
文檔編號A61P11/06GK1680324SQ200510063758
公開日2005年10月12日 申請日期2001年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月30日
發(fā)明者J·H·多德, J·L·布林頓, D·A·哈爾, J·R·亨賴, K·C·魯佩爾特 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司