專利名稱：酮基內(nèi)酯類化合物，其用途和制備方法以及藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗細菌活性的新的半合成大環(huán)內(nèi)酯類化合物、含有這些化合物的藥用組合物以及治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯(ketolide)衍生物、含有這些化合物的組合物以及治療細菌感染的方法。
背景技術：
人們熟知由式(I)代表的紅霉素A-D ，它們?yōu)橛行У目咕鷦瑥V泛用于治療和預防細菌感染。然而，同其它抗菌劑一樣，人們已經(jīng)鑒定了對紅霉素具有抗性或敏感性不足的菌株。而且，紅霉素A對革蘭氏陰性菌僅具有微弱的活性。因此，仍然需要發(fā)現(xiàn)具有增強的抗菌活性、更少產(chǎn)生抗性的可能性、具有所需的抗革蘭氏陰性菌活性或?qū)δ康奈⑸锞哂谐龊跻饬系剡x擇性的新的紅霉素衍生物。從而，許多研究人員制備了紅霉素的化學衍生物，以期獲得具有改進或提高的抗菌活性的類似物。
美國專利5,444,051公開6-O-取代的-3-氧代紅霉素A衍生物，其中所述取代基選自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。PCT申請WO 97/10251(1997年3月20日公開)公開6-O-甲基3-脫克拉定糖紅霉素衍生物。
歐洲專利申請596802(1994年5月11日公開)公開雙環(huán)6-O-甲基-3-氧代紅霉素A衍生物。
PCT申請WO 92/09614(1992年6月11日公開)公開三環(huán)6-O-甲基紅霉素A衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供相對于紅霉素A和6-O-甲基紅霉素A具有增加的酸穩(wěn)定性、對革蘭氏陰性菌和大環(huán)內(nèi)酯抗性的革蘭氏陽性菌具有增強的活性的一類新的6-O-取代的紅霉素衍生物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供選自下列的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或其前體藥物
和
其中Y和Z一起定義為基團X，其中X選自(1)＝O(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1選自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)由芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-環(huán)烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自獨立選自C1-C12-烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1與前述定義相同，R5和R6各自獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12烷基，(c)由芳基取代的C1-C12烷基，(d)由取代的芳基取代的C1-C12烷基，(e)由雜芳基取代的C1-C12烷基，和(f)由取代的雜芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)；或
Y和Z之一為氫，另一個選自(1)氫，(2)羥基，(3)保護的羥基，和(4)NR7R8，其中R7和R8獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元環(huán)時，可任選含有選自下列的雜官能度-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，Ra為氫或羥基；Rb選自羥基、-O-C(O)-NH2和-O-C(O)-咪唑基；Rc為氫或羥基保護基；L為亞甲基或羰基，前提為當L為亞甲基時，T為-O-，T選自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；和Rd選自(1)氫，(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8與前述定義相同，
和(h)-CH2-M-R9其中M選自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R9選自(i)C1-C6-烷基，任選被選自下列的取代基取代(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基，(iv)雜芳基，
(v)取代的雜芳基和(vi)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R10，其中R10為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基，或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10與前述定義相同，(e)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(f)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12獨立選自氫，C1-C3-烷基，由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基取代的C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基(a)鹵素，(b)羥基，
(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR13R14，其中R13和R14選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12-烷基，(iv)C1-C12-鏈烯基，(v)取代的C1-C12-鏈烯基，(vi)C1-C12-鏈炔基，(vii)取代的C1-C12-鏈炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)由芳基取代的C1-C12-烷基，(xv)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(xvi)由雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xvii)由取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xviii)由C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xix)由取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，
(xxii)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(xxiii)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14與它們所連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵代-C1-C3-烷基，和(vii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(k)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(l)＝N-O-R10，其中R10前述定義相同，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，
(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(y)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(z)＝N-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(aa)＝N-R9，其中R9與前述定義相同，(bb)＝N-NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，和(cc)＝N-NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(4)由選自下列的部分取代的C3-鏈烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(d)-C(O)R9，其中R9與前述定義相同，(e)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-鏈烯基，(6)由一個或多個選自下列的取代基C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，
(e)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(f)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(g)-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(h)＝N-O-R10，其中R10與前述定義相同，(i)C≡N，(j)O-S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(r)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(s)＝N-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(t)＝N-R9，其中R9與前述定義相同，(u)＝N-NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，和(v)＝N-NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(7)C3-C10鏈炔基；和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10鏈炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；
和A、B、D和E獨立選自下列基因，前提為A、B、D和E中至少兩個為氫(a)氫；(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代(i)芳基；(ii)取代的芳基；(iii)雜芳基；(iv)取代的雜芳基；(v)雜環(huán)烷基；(vi)羥基；(vii)C1-C6-烷氧基；(viii)包括Br、Cl、F或I的鹵素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8與前述定義相同；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)選自由-M-R9進一步取代的以上選擇(b)的基團，其中M和R9與前述定義相同；或包括AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選含有選自下列的一個雜官能度的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-(其中n為1或2)、-C(O)-NH-、-C(O)-NR12(其中R12與前述定義相同)、-NH-C(O)-、-NR12-C(O)-(其中R12與前述定義相同)和-C(＝NH)-NH-。
本發(fā)明也提供藥用組合物，它包括治療有效量的上述定義的化合物和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療需要此治療的宿主哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的上述定義的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供制備上述式(II)、(III)、(IV)、(IV-A)和(V)的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯衍生物的方法。
具體實施例方式
本發(fā)明的一個實施方案為具有式II的化合物 其中X、Y、R、Ra和Rc與前述定義相同。
式(II)的代表性化合物為其中Ra為OH，Rc為苯甲?；?，R為烯丙基的式(II)化合物。
本發(fā)明式II化合物優(yōu)選的實施方案為其中Ra為羥基，Rc為氫的化合物。
本發(fā)明式II化合物更優(yōu)選的實施方案為具有式VIII的化合物
其中X為O或NOH，R與前述定義相同。
該實施方案的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物式(VIII)化合物X為O，R為烯丙基；式(VIII)化合物X為NOH，R為烯丙基；式(VIII)化合物X為O，R為丙基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CHO；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝NOH；式(VIII)化合物X為NOH，R為-CH2CH＝NOH；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CN；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NH2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH2OH；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C(O)OH；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH3；
式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2OH；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2N(CH3)2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2(1-嗎啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C(O)NH2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2NHC(O)NH2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2NHC(O)CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2F；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2OCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH(CH3)2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH(CH3)CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2OCH2CH2OCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2SCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-環(huán)丙基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2OCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2F；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-環(huán)丙基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CHO；式(VIII)化合物X為O，R為-C(O)CH2CH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-硝基苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-氯代苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-甲氧基苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-氰基苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHC(O)OCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHC(O)OCH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHCH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHCH2CH2CH3；
式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHSO2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C≡C-Si(CH3)3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C≡CCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(2-吡啶基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(3-吡啶基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-吡啶基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(4-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-NO2；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C(O)OCH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C(O)-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2C(O)CH2CH3；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2Cl；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2S(O)2-苯基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CHBr；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(7-苯并咪唑基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(3-碘代苯基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(2-萘基)；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH＝CH-(4-氟代苯基)；和式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH(OH)-CN。
優(yōu)選的式VIII化合物選自式(VIII)化合物X為O，R為烯丙基；式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH＝CH-苯基；和式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH＝CH-(3-喹啉基)。
本發(fā)明的一個實施方案為制備下式的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法 其中Y、Z、Ra、Rc和R與前述定義相同，該方法包括(a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中用堿處理下式的化合物 其中Rp為羥基保護基，V為＝N-O-R1或＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1、R9和R10與前述定義相同，接著用烷基化劑處理得到下式的化合物
其中Ra和Rp與前述定義相同，V為＝N-O-R1或＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1、R5和R6與前述定義相同，R為由相應的烷基化劑衍生的“烷基”；(b)使2’-和4”-羥基去保護得到下式的化合物 其中Ra與前述定義相同，R為由相應的烷基化劑衍生的“烷基”；(c)在酸存在下，在適當?shù)娜軇┲羞M行去肟化得到具有下式的所需的中間體
(d)通過用酸水解去除克拉定糖部分，并用羥基保護試劑處理保護2’羥基得到具有下式的3-羥基紅霉素 (e)氧化3-羥基，任選對2’-羥基去保護并分離所需化合物。
在上述方法的優(yōu)選的實施方案中，在步驟(a)中所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀和異丁醇鉀，所述烷基化劑選自烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯代芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴代-對芐基氰、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯基溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷、溴代氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴代-1-丙烷、O-甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯，所述反應于約-15℃至約50℃溫度下進行0.5小時至10天；在步驟(b)中去保護在水和乙腈中用乙酸完成；且在步驟(c)中去肟化劑為選自下列的無機硫氧化物亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀和焦亞硫酸鉀，或在酸存在下選自亞硝酸鈉和亞硝酸鉀的無機亞硝酸鹽，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅烷醇或它們一種或多種的混合物；在步驟(d)中羥基保護劑選自三烷基硅烷鹵、?；狒蝓｛u；在步驟(e)中，氧化劑選自N-氯代琥珀酰亞胺-二甲硫和碳二亞胺-二甲基亞砜，并且任選的去保護在攪拌下于甲醇中進行。
本發(fā)明的另一個實施方案為具有式III的化合物 其中R、Rc、L和T與前述相同。
優(yōu)選的式III化合物為選自下列的化合物式(III)的化合物Rc為乙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2；式(III)的化合物Rc為乙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(III)的化合物Rc為苯甲?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(III)的化合物Rc為丙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；和式(III)的化合物Rc為乙基琥珀?；琇為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)。
本發(fā)明式III化合物的更優(yōu)選的實施方案為具有式IX的化合物
其中L、T和R與以上定義相同。
該實施方案的代表性化合物包括(但不限于)式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH3；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2NH2；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝NOH；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2OH；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2F；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH(OH)CN；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH(C(O)OCH3)CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CN；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2NHCH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH3；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NH2；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOH；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2OH；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2F；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH(OH)CN；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH(C(O)OCH3)CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CN；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(4-甲氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-氯代-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(4-喹啉基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-氟代-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-氰基-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)；式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-甲氧基-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH＝CH2)，R為-CH2CH＝CH2；
式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH＝C-(3-喹啉基)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-異喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3，4-亞甲二氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-吲哚基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氯代-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3，4-亞乙二氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-硝基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-硝基喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(2-甲基-6-喹啉基)；
式(III)的化合物L為CO，T為NH，Rc為乙?；?，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-異喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(7-硝基-6-喹喔啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氨基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(1，8-萘啶-3-基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-(乙酰氨基)-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-咔唑基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-苯并咪唑基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-羥基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-喹喔啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-羥基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-硝基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(8-硝基-3-喹啉基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(2-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-羧基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氟代-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基羰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氨基羰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-溴代-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)H；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2-(3-喹啉基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2-(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NO(苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(4-NO2-苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(2-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(1-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHOCH2(苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHOCH2(4-NO2-苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)-(4-F-苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NNHC(O)苯基；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-(3-喹啉基)環(huán)丙基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-H；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-硝基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-萘基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-甲氧基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-氯代-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-甲基-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(1-苯基乙烯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-Br；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH(OH)-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH(OH)CH2OH；式(IX)的化合物L為CO，T為NHNH2，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為NHNH2，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NHNH2，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-萘基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(8-氯代-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(9-芴酮-2-基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-苯甲?；?2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(7-甲氧基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-苯基-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-吡啶基)-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-噻吩基(thiophenyl))-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-甲基萘基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-β-D-吡喃半乳糖基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(7-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-聯(lián)苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(5-硝基萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-吡咯基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3，5-二氯苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2-(3-碘代苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2-(3-(2-呋喃基)苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-羥基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-(2-四唑基)乙氧基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-萘基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-苯基乙烯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2-CH＝CH-(5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)；和式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基。
式IX優(yōu)選的化合物為選自下列的化合物式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-吡啶基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-異喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3，4-亞甲二氧基苯基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-硝基喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氨基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(1，8-萘啶-3-基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-(乙酰氨基)-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-喹喔啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-羥基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(5-硝基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(8-硝基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(2-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(4-羧基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氟代-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基羰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氨基羰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(6-氰基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-溴代-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-(3-喹啉基)環(huán)丙基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-H；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-硝基-3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-苯基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-萘基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-萘基)；
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-甲氧基-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-氯代-2-萘基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH＝CH2；式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-萘基；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-吡啶基)-6-喹啉基)；式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(7-喹啉基)；和式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基)。
本發(fā)明的另一個實施方案為制備下式的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法 其中
R和RpR選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R10，其中R10為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基，或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10與前述定義相同，(e)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(f)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12獨立選自氫，C1-C3-烷基，由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基取代的C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR13R14，其中R13和R14選自(i)氫，
(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12-烷基，(iv)C1-C12-鏈烯基，(v)取代的C1-C12-鏈烯基，(vi)C1-C12-炔基，(vii)取代的C1-C12-炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)由芳基取代的C1-C12-烷基，(xv)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(xvi)由雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xvii)由取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xviii)由C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xix)由取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(xxiii)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14與它們所連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，
(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵素-C1-C3-烷基，和(vii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(k)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(l)＝N-O-R10，其中R10前述定義相同，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(y)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(z)＝N-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(aa)＝N-R9，其中R9與前述定義相同，(bb)＝N-NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，和(cc)＝N-NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，
(4)由選自下列的部分取代的C3-鏈烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(d)-C(O)R9，其中R9與前述定義相同，(e)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-鏈烯基，(6)由一個或多個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基，(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R10，其中R10與前述定義相同，(f)-C(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(g)-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(h)＝N-O-R10，其中R10與前述定義相同，(i)C≡N，(j)O-S(O)nR10，其中n為0、1或2，R10與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，
(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，(r)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(s)＝N-NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(t)＝N-R9，其中R9與前述定義相同，(u)＝N-NHC(O)R10，其中R10與前述定義相同，和(v)＝N-NHC(O)NR11R12，其中R11和R12與前述定義相同，(7)C3-C10炔基；和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；Re為H或W-Rd，其中W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且Rd選自(1)氫，(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，
(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當該環(huán)為5-7元環(huán)時，它可任選含有選自下列的雜官能度-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，和(h)-CH2-M-R9其中M選自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R9選自
(i)C1-C6-烷基，任選被選自下列的取代基取代(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基，(iv)雜芳基，(v)取代的雜芳基和(vi)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；該方法包括(a)用六甲基二硅疊氮化鈉和羰基二咪唑處理下式的化合物 其中R與前述定義相同，Rp為羥基保護基，Z’為4”-羥基-保護的克拉定糖得到具有下式的化合物 (b)用選自下列的試劑處理步驟(a)的化合物氨、Re-NH2、肼、取代的肼、羥胺和取代的羥胺，得到具有下式的化合物 其中Re為H或W-Rd，其中W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，Rd與前述定義相同，(c)任選用其中Rd與前述定義相同的式Rd-鹵素的烷基化劑處理步驟(b)的化合物，其中Re為H，得到其中Re為W-Rd，W不存在，Rd與上述定義相同的步驟(b)中所示式的化合物；(d)任選用選自其中Rd與前述定義相同的Rd-鹵素烷基化劑處理步驟(b)的化合物，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd為H，得到步驟(b)中所示式的化合物，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd與上述定義相同；(e)任選用選自Rd-C(CO)-鹵素或(Rd-C(CO)-O)2的?；瘎┨幚聿襟E(b)的化合物，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd為H，得到其中Re為W-Rd，W為-NH-CO-，Rd與上述定義相同的化合物；
(f)任選用式Rd-CHO的醛(其中Rd如上述定義)處理步驟(b)的化合物，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd為H，得到其中Re為W-Rd，W為-N＝CH-，Rd與上述定義相同的化合物；(g)用酸水解除去克拉定糖部分得到具有下式的化合物 (h)氧化其3-羥基基團；并(i)任選去保護并分離所需化合物。
上述方法的優(yōu)選實施方案中，R為烯丙基或炔丙基，其中所述烯丙基或炔丙基可進一步被選自下列的部分取代1-苯基乙烯基、2-氯代苯基、2-芴基、2-甲基-6-喹啉基、2-萘基、2-苯基乙烯基、2-喹啉基、3-(2-呋喃基)-6-喹啉基、3-(2-吡啶基)-6-喹啉基、3-喹啉基、3-(2-噻吩基)-6-喹啉基、3-聯(lián)苯基、3-溴代-6-喹啉基、3-咔唑基、3-氯代-6-喹啉基、3-氰基-6-喹啉基、3-氟代-6-喹啉基、3-羥基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基、3-碘代苯基、3-甲氧基-6-喹啉基、3-硝基苯基、3-苯基-6-喹啉基、3-喹啉基、4-苯并噁唑基、4-羧基-3-喹啉基、4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基、4-氯代苯基、4-氟代萘基、4-氟代苯基、4-異喹啉基、4-甲氧基苯基、4-甲基萘基、4-吡啶基、4-吡咯基苯基、4-喹啉基、5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基、5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基、5-苯并咪唑基、5-吲哚基、5-異喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、5-硝基萘基、5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基、5-喹啉基、6-(乙酰氨基)-3-喹啉基、6-(2-(四唑基)乙氧基-2-萘基、6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基、6-氨基-3-喹啉基、6-氨基羰基-3-喹啉基、6-β-D-吡喃半乳糖基-2-萘基、6-苯甲酰基-2-萘基、6-氰基-3-喹啉基、6-氟代-3-喹啉基、6-羥基-2-萘基、6-羥基-3-喹啉基、6-甲氧基-2-萘基、6-甲氧基-3-喹啉基、6-甲氧基羰基-3-喹啉基、6-硝基喹啉基、6-喹啉基、6-喹喔啉基、7-甲氧基-2-萘基、7-硝基-6-喹喔啉基、7-喹啉基、8-氯代-3-喹啉基、8-硝基-3-喹啉基、8-喹啉基、9-氧代芴-2-基、1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基、1，8-萘啶-3-基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，5-二氯苯基、萘基和苯基，在步驟(b)中所述試劑選自胺和Re-NH2；省略任選的步驟(c)、(d)和(e)；在步驟(g)中所述氧化劑選自N-氯代琥珀酰亞胺-二甲硫和碳二亞胺-二甲基亞砜；在步驟(h)中任選的去保護在攪拌下于甲醇中進行。
在上述方法的更優(yōu)選的實施方案中，R為烯丙基或炔丙基，所述烯丙基或炔丙基可被選自下列的部分取代2-甲基-6-喹啉基、2-喹啉基、3-(2-呋喃基)-6-喹啉基、3-(2-吡啶基)-6-喹啉基、3-喹啉基、3-(2-噻吩基)-6-喹啉基、3-溴代-6-喹啉基、3-氯代-6-喹啉基、3-氰基-6-喹啉基、3-氟代-6-喹啉基、3-甲氧基-6-喹啉基、3-苯基-6-喹啉基、3-喹啉基、4-羧基-3-喹啉基、4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基、4-異喹啉基、4-喹啉基、5-異喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、5-喹啉基、6-(乙酰氨基)-3-喹啉基、6-氨基-3-喹啉基、6-氨基羰基-3-喹啉基、6-氰基-3-喹啉基、6-氟代-3-喹啉基、6-羥基-3-喹啉基、6-甲氧基-3-喹啉基、6-甲氧基羰基-3-喹啉基、6-硝基喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-氯代-3-喹啉基、8-硝基-3-喹啉基和8-喹啉基。
本發(fā)明的另一個實施方案為制備具有下式的化合物的方法
其中Re為H或W-Rd，其中W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且Rd與前述定義相同，R10為H或C1-C3-烷基、芳基取代的C1-C3-烷基或雜芳基取代的C1-C3-烷基，該方法包括(a)用臭氧處理具有下式的化合物 得到具有下式的化合物
(b)用具有式NH2-O-R10，其中R10與前述定義相同的羥胺化合物處理步驟(a)的化合物；和(c)任選去保護并分離所需化合物。
在上述方法的優(yōu)選實施方案中，Re為H。
本發(fā)明的另一個實施方案為制備具有下式的化合物的方法 其中Re為H或W-Rd，其中W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且Rd與上述定義相同，該方法包括(a)用具有式NH2-R13，其中R13與前述定義相同的胺化合物使具有下式的化合物還原氨化 并且(b)任選去保護并分離所需化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案為具有式IV的化合物 其中R、Rc、A、B、D、E和R與前述定義相同。
本發(fā)明的式IV化合物的更優(yōu)選的實施方案為具有式VII的化合物 其中A、B、D、E和R與前述定義相同。
式VII實施方案的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH3；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NH2；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝NOH；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2OH；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2F；
式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CN；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH(OH)CN；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；
式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH(CH2-苯基)C(O)OCH3；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；式(VII)化合物A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基；式(VII)化合物A為芐基，B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和E為苯基，B和D為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A為甲基，B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和D為甲基，B和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和E一起為-CH2CH2CH2-，B和D為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；和式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為3-(3-喹啉基)丙基。
式VII的優(yōu)選的化合物為下列化合物式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)。
本發(fā)明的另一個實施方案為制備具有式IV的化合物的方法
其中Rc、R、A、B、D和E與前述定義相同，該方法包括(a)在吡啶中，用甲磺酸酐處理具有下式的化合物 其中R與前述定義相同，Rc為羥基保護基，接著用胺堿處理甲磺?；苌锏玫骄哂邢率降幕衔?
(b)用堿金屬氫化物堿和羰基二咪唑處理步驟(a)的化合物得到具有下式的化合物 (c)用下式的二胺處理步驟(b)的化合物 其中A、B、D和E與前述定義相同，得到具有下式的化合物 (d)用稀無機或有機酸使步驟(c)的化合物環(huán)化，任選去保護并分離所需化合物。
上述方法的另外的途徑為這樣一個方法，其中步驟(c)和(d)被下列步驟(c)-(f)代替(c)用具有下式的胺處理步驟(b)的化合物
其中A、B、D和E與前述定義相同，Y為羥基，得到具有下式的化合物 (d)在四氫呋喃中，用三苯膦和二苯基磷?；B氮化物和偶氮二甲酸二乙酯處理步驟(c)的化合物，得到其中Y為N3的類似化合物，并脫去保護基得到其中Y為N3，Rc為H的類似化合物；(e)用選自三苯膦-水、氫-催化劑、硼氫化鈉和二烷基氫化鋁的還原劑處理步驟(d)的化合物，得到具有下式的化合物 和(f)用稀無機或有機酸使步驟(e)的化合物環(huán)化，并分離所需化合物。
本發(fā)明的另外的實施方案為具有式IV-A的化合物
其中R、Rc、A、B、D和E與前述定義相同。
更優(yōu)選的實施方案為具有式IV-A的化合物，其中Rc為H，R、A、B、D和E與前述定義相同。
本發(fā)明另外的實施方案為具有式V的化合物 其中R、Rc和Rd與前述定義相同。
本發(fā)明式V化合物的優(yōu)選的實施方案為具有式VI的化合物 其中R與前述定義相同。
式VI化合物的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物式(VI)化合物R為-CH2CH2CH3，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-苯基，式(VI)化合物R為-CH2CH2CH2-苯基，式(VI)化合物R為-CH2CH＝NOH，式(VI)化合物R為-CH2CH2NH2，式(VI)化合物R為-CH2CH2NHCH2-苯基，式(VI)化合物R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)，式(VI)化合物R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)，式(VI)化合物R為-CH2CH(OH)CN，式(VI)化合物R為-CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-苯基，式(VI)化合物R為-CH2CN，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，式(VI)化合物R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)，和式(VI)化合物R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氟代苯基)。
本發(fā)明另一個實施方案為制備具有下式的化合物的方法 其中R和Rc與前述定義相同，Rb選自羥基、-O-C(O)-NH2和-O-C(O)-咪唑基；該方法包括(a)將具有下式的化合物 其中Rc為羥基保護基，R與前述定義相同，用選自下列的試劑組合處理(1)在無水條件下，用堿金屬氫化物和選自光氣、雙光氣和三光氣的光氣試劑處理，接著用堿水溶液催化脫羧，和(2)在吡啶中與甲磺酸酐反應，接著用胺堿處理，得到其中Rb為羥基的式V化合物；(b)任選用堿金屬氫化物堿和羰基二咪唑處理步驟(b)的式V化合物，其中Rb為羥基，得到其中Rb為-O-C(O)-咪唑基的式V化合物；(c)任選用胺處理步驟(a)的式V化合物，其中Rb為-O-C(O)-咪唑基，得到其中Rb為-O-C(O)-NH2的式V化合物；并(d)任選去保護并分離所需化合物。
定義在本說明書和所附的權(quán)利要求書中使用的下列術語具有指定的意義。
在此所用術語“C1-C3-烷基”、“C1-C6-烷基”和“C1-C12-烷基”指分別由含有1-3個、1-6個和1-12個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的飽和、直鏈或支鏈烴基。C1-C3-烷基的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基，C1-C6-烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12-烷基的實例包括(但不限于)所有前述的實例以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。
在此所用術語“C1-C6-烷氧基”指通過氧原子與母體分子部分相連的前述定義的C1-C6-烷基。C1-C6-烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
術語“C1-C12-鏈烯基”指由含有2-12個碳原子并具有至少一個碳碳雙鍵的烴部分去除一個氫原子衍生的一價基團。鏈烯基包括如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
在此所用術語“C1-C12-鏈炔基”指由含有2-12個碳原子并具有至少一個碳碳三鍵的烴去除一個氫原子衍生的一價基團。代表性鏈炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
術語“亞烷基”指由直鏈或支鏈飽和烴去除兩個氫原子衍生的二價基團，如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等。
在此所用術語“C1-C3-烷基氨基”指通過氮原子與母體分子部分連接的前述定義的一個或兩個C1-C3-烷基。C1-C3-烷基氨基的實例包括(但不限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
術語“氧代”指上述定義的烷基中的一個碳原子上的兩個氫原子被一個氧原子代替的基團(即羰基)。
在此所用“非質(zhì)子傳遞溶劑”指對質(zhì)子活性相對惰性的溶劑，即不作為質(zhì)子供體。其實例包括(但不限于)烴例如己烷和甲苯，如鹵代烴像二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，雜芳基化合物例如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮和醚，如乙醚、雙-甲氧基甲基醚。本領域技術人員熟知此類化合物，對于本領域技術人員而言，很明顯對于特定的化合物和反應條件，根據(jù)各種因素如試劑的溶解度、試劑的反應性和優(yōu)選的溫度范圍可以優(yōu)選單獨的溶劑或它們的混合物。對于非質(zhì)子傳遞溶劑的進一步討論可見有機化學教科書或?qū)Ｖ鏞rganic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等編輯(第II卷，in the Techniques of ChemistrySeries，John Wiley & Sons，NY，1986)。
在此所用術語“芳基”指具有一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。芳基(包括雙環(huán)芳基)可以為未取代或被一個、兩個或三個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、取代的低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羥基、鹵代、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
術語“C3-C12-環(huán)烷基”指由單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物去除一個氫原子衍生的一價基團。其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
在此所用術語“鹵代”和“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術語“烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團，其中R’為前述定義的烷基。烷基氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
術語“二烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NR’R”的基團，其中R’和R”獨立選自前述定義的烷基。另外，R’和R”一起可任選為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。二烷基氨基的實例包括二甲基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
術語“鹵代烷基”指連接有一個、兩個或三個鹵原子的上述定義的烷基，其示例如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
術語“烷氧基羰基”指酯基，即通過羰基連接于母體分子部分上的烷氧基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基等。
術語“硫代烷氧基”指通過硫原子連接于母體分子部分上的前述定義的烷基。
在此所用術語“甲醛基”指式-CHO基團。
在此所用術語“羧基”指式-CO2H基團。
在此所用術語“甲酰胺基”指式-CONHR’R”基團，其中R’和R”獨立選自氫或烷基，或R’和R”一起可任選為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。
在此所用術語“雜芳基”指環(huán)狀芳基，該基團具有5-10個環(huán)原子，其中一個環(huán)原子選自S、O和N，0個、一個或兩個環(huán)原子為獨立選自S、O和N的另外的雜原子，其余的環(huán)原子為碳，該基團通過任何環(huán)原子與分子的其余部分連接，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
在此所用術語“雜環(huán)烷基”指非芳族部分不飽和或完全飽和的3-10元環(huán)系，該環(huán)系包括大小為3-8個原子的單環(huán)系和可以包括與非芳族環(huán)稠合的芳族6元芳基或雜芳基環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。這些雜環(huán)烷基環(huán)包括那些具有一個至三個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)，其中所述氮和硫雜原子可任選被氧化，所述氮雜原子可任選季銨化。
代表性雜環(huán)包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
可以用作制備本發(fā)明化合物的特定的雜環(huán)烷基環(huán)包括3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(雙-(4-氟代苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(雙-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟代苯基)哌嗪、4-(2-羥基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，4-二氟代苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯代苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-二氯代苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-亞甲二氧基苯基)哌嗪、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，5-二氯代苯基)哌嗪、4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟代苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-環(huán)己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羥基-4-(4-氯代苯基)甲基哌啶、4-羥基-4-苯基哌啶、4-羥基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧戊環(huán)-5-基)甲基)哌嗪、6-氟代-1，2，3，4-四氫-2-甲基喹啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2，3-二氫吲哚基、3，3-二甲基哌啶、4，4-亞乙二氧基哌啶、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉基、氮雜環(huán)辛烷、十氫喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉和三唑。
在此所用術語“雜芳基烷基”指通過亞烷基與母體分子部分相連的上述定義的雜芳基，其中所述亞烷基具有1-4個碳原子。
在此所用術語“羥基保護基”指本領域已知的、保護羥基在合成步驟中不參與不需要的反應并可選擇性去除的、容易去除的基團。在合成步驟中使用羥基保護基以保護基團不參與不需要的反應是本領域熟知的，并且已知多種此類保護基，參見如T.H.Greene and P.G.M.Wuts的Protectives Groups in Organic Synthesis，第2版(JohnWiley & Sons，New York(1991))。羥基保護基的實例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔-二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基，醚例如甲氧基甲基和酯包括乙?；?、苯甲?；取?br> 在此所用術語“酮保護基”指本領域已知的、保護酮基在合成步驟中不參與不需要的反應并可選擇性去除的、容易去除的基團。在合成步驟中，使用酮基保護基以保護基團不參與不需要的反應是本領域熟知的，并且已知多種此類保護基，參見如T.H.Greene and P.G.M.Wuts的Protectives Groups in Organic Synthesis，第2版(JohnWiley & Sons，New York(1991))。酮基保護基的實例包括(但不限于)縮酮、肟、O-取代的肟例如O-芐基肟、O-苯硫基甲基肟、1-異丙氧基環(huán)己基肟等。
術語“保護的羥基”指被上述定義的羥基保護基，包括如苯甲酰基、乙?；⑷谆柰榛?、三乙基硅烷基、甲氧基甲基保護的羥基。
在此所用術語“給質(zhì)子有機溶劑”指易于提供質(zhì)子的溶劑，例如醇像甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。此類溶劑對于本領域技術人員而言是熟知的，并且對于本領域技術人員而言顯而易見對于特定的化合物和反應條件，根據(jù)各種因素如試劑的溶解度、試劑的活性和優(yōu)選的溫度范圍可以優(yōu)選單獨的溶劑或它們的混合物。對于給質(zhì)子溶劑的進一步討論可見有機化學教科書或?qū)Ｖ?，如OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等編輯(第II卷，in the Techniques ofChemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986)。
在此所用術語“取代的芳基”指其上的一個、兩個或三個氫原子獨立被下列取代基取代的在此定義的芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、芳基取代的C1-C6-烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個取代基均可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。而且，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用術語“取代的雜芳基”指其上的一個、兩個或三個氫原子獨立被下列取代基取代的在此定義的雜芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、芳基取代的C1-C6-烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個取代基均可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在此所用術語“取代的雜環(huán)烷基”指其上的一個、兩個或三個氫原子獨立被下列取代基取代的如上所定義的雜環(huán)烷基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基取代的C1-C6-烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個取代基均可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
本發(fā)明化合物中可以存在多個不對稱中心。除另外指明外，本發(fā)明意欲包括各種立體異構(gòu)體和它們的混合物。因此，當鍵用波浪線代表時，可以存在立體取向的混合物或指定或未指定取向的單獨異構(gòu)體。
在此所用術語“藥學上可接受的鹽”指根據(jù)全面醫(yī)療判斷的那些適合與人和低級動物組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激性、過敏性反應等并具有合理的利/害之比的鹽。本領域熟知藥學上可接受的鹽。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細描述的藥學上可接受的鹽，在此引入作參考。在本發(fā)明化合物的最后分離和純化中或單獨通過使游離堿與適當?shù)挠袡C酸反應可以在位制備這些鹽。藥學上可接受的非毒性酸加成鹽的實例為氨基與如下列的無機酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者與下列的有機酸形成的鹽如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用本領域使用的其它方法例如離子交換形成。其它藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。另外的藥學上可接受的鹽包括(適當時)非毒性銨鹽、季銨鹽和用相反離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的胺陽離子。
在此所用術語“藥學上可接受的酯”指在體內(nèi)可以水解的酯，并包括那些可以在人體內(nèi)容易地分解為其母體化合物或鹽的酯。適當?shù)孽セɡ缒切┯伤帉W上可接受的脂肪羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸衍生的酯基，其中每個烷基或鏈烯基部分最好不超過6個碳原子。特定酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在此所用術語“藥學上可接受的前體藥物”指本發(fā)明化合物的前體藥物，根據(jù)全面醫(yī)療判斷，它們適合與人和低級動物的組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激性、過敏性反應等并具有合理的利/害之比，且對于其用途而言具有有效性和(可能時)為本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術語“前體藥物”指體內(nèi)可以速速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生上述式的母體化合物的化合物，如通過在血液中水解。詳細討論見T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche編輯的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987(在此引入兩者作參考)。
抗菌活性根據(jù)下述方法評價本發(fā)明代表性化合物的體外抗菌活性制備12個含有受試化合物連續(xù)稀釋水溶液并混有10ml滅菌Brain HeartInfusion(BHI)瓊脂(Difco 0418-01-5)的培養(yǎng)皿。將每個培養(yǎng)皿用1∶100(或?qū)τ诰徛L的菌株例如微球菌屬和鏈球菌屬用1∶10)稀釋的多至32種不同的微生物，采用Steers復制基因阻斷劑(replicator block)接種。將接種的培養(yǎng)皿于35-37℃孵育20-24小時。另外，在每個試驗開始和結(jié)束時，用不含受試化合物的BHI瓊脂制備對照培養(yǎng)皿并孵育。
也制備含有具有已知受試微生物敏感類型并屬于與受試化合物相同抗生素類型的化合物的另外一個培養(yǎng)皿并孵育作為另外的對照，并得到試驗與試驗之間的可比性。將紅霉素A用于此目的。
孵育后，對每個培養(yǎng)皿進行目測檢測。將最小抑制濃度(MIC)定義為與生長的對照相比在接種點產(chǎn)生無生長可見菌落或稀少孤立菌落的藥物的最小濃度。該測定結(jié)果(示于表1中)表明本發(fā)明化合物的抗菌活性。
表1選擇的化合物的抗菌活性(MIC)


表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

對于本部分的實驗，使用為非溶劑化形式1的式(I)化合物。
在卵白蛋白刺激前30分鐘在經(jīng)氣管內(nèi)(IT)給予在鹽水中的懸浮液后，化合物(I)在該模型中產(chǎn)生肺嗜酸性粒細胞增多的依賴劑量的抑制。在單次給予30μg化合物(I)后達到顯著的抑制并且該響應顯著(p＝0.016)大于等劑量的氟替卡松丙酸酯在同樣研究中所觀察到的響應(化合物(I)的69％抑制對氟替卡松丙酸酯的41％抑制)。
在胸腺退化的大鼠模型中，每日3次經(jīng)IT給予100μg的化合物(I)與在同樣研究中給予等劑量的氟替卡松丙酸酯相比，明顯地使胸腺的重量減輕更小(p＝0.004)(化合物(I)減輕胸腺重量67％對氟替卡松丙<p>表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

表1，續(xù)

先用95％的乙醇溶解薄荷腦至12％的原液，然后依次加入上述成分，最后將蒸餾水補充至100ml，經(jīng)0.22μ的消毒微孔濾膜過濾除菌，無菌灌裝入消毒的噴霧劑和氣霧劑的罐中。
實驗例1溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌三種細菌及真菌免疫原按本發(fā)明的方法免疫海蘭褐產(chǎn)蛋母雞，取第一次免疫后60～80天的免疫母雞的雞蛋，并按本發(fā)明的方法制備出抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體的粗提取物，應用ELISA方法測定抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體結(jié)合不同抗原的生物學效價(見表1)表1抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體粗提取物的效價

根據(jù)上述實驗結(jié)果可以清楚地看到(1).溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌三種菌菌體+菌體碎片免疫原免疫產(chǎn)蛋母雞，可以產(chǎn)生分別抗三種細菌和真菌的特異性雞IgG抗體；(2).根據(jù)免疫產(chǎn)蛋母雞時每種細菌使用的劑量不同(即比例不同)，所產(chǎn)生的各自特異性雞IgG抗體的效價也不相同，免疫劑量大的細菌產(chǎn)生雞IgG抗體的效價也高，反之則低；(3).溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體與溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌三種菌的混合抗原都能起反應，而且總的特異性雞IgG抗體的效價也增加了，其效價有一定的疊加作用；(4).由上述實驗可見，一種抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體可以治療由上述三種菌引起的急，慢性鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、咽炎、喉炎、支氣管炎等；(5).同時也可以用一種抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體治療由上述三種菌中的任何一種細菌或真菌引起的急，慢性鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、咽炎、喉炎、支氣管炎等；(6).由此還可以擴大到由與上述三種菌有共同抗原決定簇的細菌和真菌引起的急，<p>表1，續(xù)

表1，續(xù)

2、吞噬指數(shù)1組∶3組 t＝0.0004；1組∶2組 t＝0.070；2組∶3組 t＝0.007。
表12特異性雞IgG抗體對靜脈血中性粒細胞吞噬活的金黃色葡萄球菌的作用

注1、細胞吞噬率(％)1組∶3組 t＝0.002；1組∶2組 t＝0.001；2組∶3組 t＝0.011。
2、吞噬指數(shù)1組∶3組 t＝0.0134；1組∶2組 t＝0.187；2組∶3組 t＝0.037。
根據(jù)上述實驗結(jié)果可以清楚地看到按本發(fā)明的方法制備出第一次免疫后60～80天免疫母雞的雞蛋的抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體粗提取物，其能夠促進人中性粒細胞增強吞噬活的和滅活的金黃色葡萄球菌。中性粒細胞吞噬活的金黃色葡萄球菌與吞噬滅活的金黃色葡萄球菌之間無差異。這種調(diào)理吞噬促進作用可能與改變了細菌表面結(jié)構(gòu)和電場效應相關。這說明了按本發(fā)明的方法制備出的抗溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌雞IgG抗體粗提取物，其治療由溶血性鏈球菌、葡萄球菌及白色念珠菌等細菌和真菌性炎癥的作用機理。
藥用組合物本發(fā)明的藥用組合物包含與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在此所用術語“藥學上可接受的載體”指非毒性的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包膠囊化材料或任何類型的制劑輔料?？梢杂米魉帉W上可接受的載體物質(zhì)的部分實例為糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟；油例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二元醇類例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；Ringer氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及根據(jù)配制者的判斷，其它非毒性可配伍的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳族劑、防腐劑和抗氧劑也可以存在于本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明的藥用組合物可以通過下列途徑給予人和其它動物經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏劑或滴劑形式)、向頰、或口或鼻內(nèi)噴霧。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，該液體劑型可以含有通常用于本領域的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可以含有輔助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳族劑。
根據(jù)已知的技術，用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┛梢耘渲谱⑸渲苿├鐭o菌注射水溶液或含油的懸浮液。無菌注射制劑也可以為在非毒性、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑為水、Ringer氏液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油一般可以用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用溫和的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于制備注射液。
可以對注射制劑進行滅菌，例如通過濾菌膜過濾或通過將滅菌劑加入無菌固體組合物形式中，在使用前將該組合物溶于或分散于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。
為延長藥物的作用，常常需要減緩皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)液體懸浮液來完成。那么該藥物的吸收速率將取決于其溶解的速率，而溶解的速率又取決于結(jié)晶大小和晶形?；蛘?，可以通過將藥物溶于或懸浮于油溶媒中完成胃腸外給藥形式的延緩吸收。通過形成藥物在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微囊基塊制備注射植入劑。根據(jù)藥物與聚合物之比和使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通過將藥物包于與人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中也可以制備包埋注射制劑。
供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，將本發(fā)明的化合物與適當?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合可制備該栓劑，所述賦形劑或載體在室溫為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內(nèi)可以融化并釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸內(nèi)或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑例如甘油，d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、部分硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液延緩劑例如石蠟，f)吸收加速劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如十六醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸附劑例如高嶺土和膨潤土，i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物混合。若為膠囊劑、片劑和丸劑時，這些劑型也可以包含緩沖劑。
相同類型的固體組合物也可以用作使用該賦形劑例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。
片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以制備成帶有包衣和殼，例如腸包衣和制劑領域熟知的其它包衣。它們?nèi)芜x含有遮光劑，并且也可以為僅或優(yōu)先在某部分腸道、任選以緩釋方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物和蠟。
相同類型的固體組合物也可以用作使用該賦形劑例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。
該活性組合物也可以為用一種或多種上述賦形劑微包囊的形式。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以制備成帶有包衣和殼，例如腸包衣、控釋包衣和制劑領域熟知的其它包衣。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此類劑型也可以含有(如在正常操作中)惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如片劑潤滑劑和其它的片劑輔助劑例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。若為膠囊劑、片劑和丸劑時，這些劑型也可以包含緩沖劑。它們可任選含有遮光劑，并且也可以為僅或優(yōu)先在某部分腸道、任選以緩釋方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物和蠟。
本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、膠凝劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將活性組分與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖劑(如需要)混合。眼科制劑、滴耳劑、滴眼劑(eyd ns)也可以包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，軟膏劑、糊劑、霜劑和膠凝劑可以含有賦形劑例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。
除本發(fā)明的活性化合物外，粉劑和噴霧劑可以含有賦形劑例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)的拋射劑例如氯氟烴。
透皮貼劑另外具有控制化合物向人體釋放的優(yōu)點。將化合物溶于或分散于適當?shù)慕橘|(zhì)中可以制備此類劑型。也可以使用吸收增強劑增加化合物對皮膚的通透量。通過提供控制速率的膜或通過將該化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中可以控制速率。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過以獲得所需效果必需的量和時間給予患者治療有效量的本發(fā)明的化合物治療或預防患者如人或低級哺乳動物細菌感染。所謂本發(fā)明化合物的“治療有效量”指以適用于治療的合理的利/害之比治療細菌感染的足量的該化合物。然而，可以理解本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧坑芍髦吾t(yī)生根據(jù)全面醫(yī)療判斷決定。對于任何特定患者的特定的治療有效劑量水平取決于多種因素，包括治療的疾病和疾病的嚴重程度；使用的具體化合物的活性；使用的特定的組合物；患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和使用特定化合物的排泄率；治療的持續(xù)時間；與所用特定化合物聯(lián)合或同時使用的藥物以及醫(yī)療領域熟知的因素。
以單劑量或分劑量給予人或其它哺乳動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛槿?.01-50mg/kg體重或更通常為0.1-25mg/kg體重。單劑量組合物可以含有此量或多個亞劑量以組成日劑量。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包括每天以單劑量或多劑量給予需要此治療的患者約10mg至約2000mg的本發(fā)明的化合物。
縮寫在描述下列流程和實施例中使用的縮寫為AIBN代表偶氮雙異丁腈；Bu3SnH代表三丁基氫化錫；CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亞砜；DPPA代表二苯基磷?；B氮化物；Et3N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；Et2O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表雙(三甲基硅烷基)氨化鈉；NMMO代表N-甲基嗎啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氫呋喃；TPP代表三苯膦。
合成方法結(jié)合下列合成流程I-VI(見流程描述后，說明制備本發(fā)明化合物的方法)可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法。根據(jù)下述的代表性方法可以制備本發(fā)明的化合物。除下面特別指明外，基團A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc和Rd與上述定義相同。
流程Ia和Ib所示由紅霉素A制備本發(fā)明的式VIII化合物。保護的紅霉素A的制備見述于美國專利US 4,990,602、US 4,331,803和US 4,670,549(在此引入作參考)。也引入作參考的為歐洲專利申請EP 260,938。一般而言，將化合物1的C-9-羰基保護為肟(V為＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3，其中R3與上述定義相同，R8和R9各獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)由芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán))。特別優(yōu)先的羰基保護基V為O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
通過與適當?shù)牧u基保護基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，John Wiley &amp; Son，Inc.，1991，在此引入作參考)所述的那些保護基反應來保護化合物2的2’-和4”-羥基。羥基保護基包括例如在非質(zhì)子傳遞溶劑中的乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸芐酯、六甲基硅氮烷或三烷基硅烷基氯。非質(zhì)子傳遞溶劑的實例為二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二乙基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基膦酰胺、它們的混合物或這些溶劑之一與醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯和丙酮等的混合物。非質(zhì)子傳遞溶劑對所述反應無不利影響，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。對化合物2的2’-和4”-羥基的保護可以順序或同時完成，得到化合物3，其中Rp為羥基保護基。優(yōu)選羥基保護基Rp為三甲基硅烷基。
然后，在堿存在下通過與烷基化劑反應使化合物3的6-羥基烷基化得到化合物4。烷基化劑包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或磺酸烷基酯。烷基化劑的特定實例包括烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯代芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴代-對甲苯腈、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯基溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、表氯醇、溴氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴代-1-丙烯等。烷基磺酸酯的實例為O-甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯等。使用的溶劑的實例為非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基亞砜、二乙基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和它們的混合物或這些溶劑之一與醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯和丙酮等的混合物。可以使用的堿的實例包括氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀、異丁醇鉀等。
然后，可以根據(jù)文獻例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，John Wiley &amp; Son，Inc.，1991，在此引入作參考)中所述方法進行所述2’-和4”-羥基的去保護。2’-和4”-羥基去保護使用的條件通常導致X轉(zhuǎn)化為＝N-OH(例如，在乙腈和水中用乙酸產(chǎn)生2’-和4”-羥基的去保護，并使X由＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3(其中R3、R8和R9與上述定義相同)轉(zhuǎn)化為＝N-OH)。如果不是這種情況，則轉(zhuǎn)化在單獨的步驟進行。
去肟化反應可以根據(jù)文獻例如Greene(op.cit.)和其他人所述方法進行。去肟化劑的實例為無機硫氧化物，例如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀和焦亞硫酸鉀等。使用的溶劑的實例為質(zhì)子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅烷醇或它們的一種或多種的混合物。去肟化反應可以在有機酸例如甲酸、乙酸和三氟乙酸的存在下更方便地進行。使用的酸的量為使用的混合物5的量的約1-約10當量。在優(yōu)選的實施方案中，去肟化反應用有機酸例如甲酸在乙醇和水中進行，得到所需產(chǎn)物6。
流程1b所述為將6-取代的紅霉素衍生物轉(zhuǎn)化為6-取代的酮基內(nèi)酯。通過溫和的酸水溶液水解或酶解去除大環(huán)內(nèi)酯6的克拉定糖部分得到化合物7。代表性酸包括稀鹽酸、硫酸、高氯酸、氯代乙酸、二氯代乙酸或三氟乙酸。該反應的適當?shù)娜軇┌状?、乙醇、異丙醇、丁醇等。反應時間一般為0.5-24小時。反應溫度優(yōu)選-10℃至35℃。用適當?shù)牧u基保護基例如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸芐酯或三甲基硅烷基氯，在上述定義的非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物中對化合物7的2’-羥基進行保護。特別優(yōu)選的保護基Rp為苯甲酸酯。可以將去除克拉定糖和保護羥基步驟的順序反過來而不影響反應的產(chǎn)率。
用改進的Swern氧化方法將化合物8的3-羥基氧化為酮9。適當?shù)难趸瘎镹-氯代琥珀酰亞胺-二甲硫和碳二亞胺-二甲基亞砜。在一般的實例中，于-10至25℃，將化合物8加至在氯代溶劑例如二氯甲烷中的預先形成的N-氯代琥珀酰亞胺和二甲硫復合物中。攪拌0.5-4小時后，加入叔胺例如三乙胺或Hunig氏堿得到相應的酮。然后根據(jù)標準方法去除化合物9的2’羥基保護基得到所需酮基內(nèi)酯VIII。當Rp為酯例如乙酸酯或苯甲酸酯時，可通過用甲醇或乙醇處理使該化合物去保護。當Rp為三烷基硅烷基時，在THF或乙腈中用氟化物處理使該化合物去保護。
然后，通過使其中X為O的化合物VIII與羥胺鹽酸鹽在堿存在下反應，或根據(jù)US專利5,274,085所述在酸存在下與羥胺反應形成其中R1為H的化合物來制備肟衍生物。與取代的羥胺R1ONH2反應導致其中R1不是H的化合物的形成?；蛘撸鶕?jù)上述通過最初形成未取代的肟，接著與R1X’(其中X’為適當?shù)碾x去基團例如鹵素)反應可以制備其中R1不是H的化合物。
流程1c和4所示為本發(fā)明式(IX)化合物的制備，其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)-。根據(jù)流程1c，參照上述方法首先用適當?shù)牧u基保護基保護6-O-取代的化合物6得到化合物6A。然后用六甲基二硅疊氮化鈉和羰基二咪唑處理化合物6A得到化合物6B。具體地講，用氨水溶液處理化合物6B導致形成環(huán)狀氨基甲酸酯6C，其中Re為H。同樣，使化合物6b與式H2N-W-Rd的氨基化合物反應導致形成環(huán)狀氨基甲酸酯，其中Re為-W-Rd。
可以用另外的方法制備式(IX)化合物，其中L為CO，T為-N(W-Rd)-。例如，用具有式Rd-鹵素(其中Rd與前述定義相同)的烷基化劑處理化合物6C，其中Re為H得到化合物6C，其中Re為W-Rd，W不存在，Rd與前述定義相同。
化合物6B與式H2N-NH-Rd的肼化合物反應導致形成環(huán)狀氨基甲酸酯得到化合物6C，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd與前述定義相同。當未取代的肼為所述試劑時，最后的產(chǎn)物為化合物6C，其中Re為-N(W-Rd)-，其中(W-Rd)為(NH2)。
用具有式Rd-鹵素(其中Rd與前述定義相同)的烷基化劑處理化合物6C，其中Re為-N(W-Rd)-，其中(W-Rd)為(NH2)得到化合物6C，其中Re為W-Rd，W為-NH-，Rd與前述定義相同。
用選自Rd-C(CO)-鹵素或(Rd-C(CO)-O)2的酰化劑處理化合物6C得到化合物6C，其中Re為W為-NH-CO，Rd與前述定義相同。
用醛Rd-CHO(Rd與前述定義相同)處理化合物6C，其中Re為-N(W-Rd)-，其中(W-Rd)為(NH2)得到化合物6C，其中W為-N＝CH-，Rd與前述定義相同。
用式Rd-鹵素(Rd與前述定義相同)的烷基化劑處理式(IX)化合物，其中L為CO，T為-N(W-Rd)-((W-Rd)為(NH2))得到式(IX)化合物，其中L為CO，T為-N(W-Rd)-，W不存在，Rd與前述定義相同。
化合物6B與式H2N-O-Rd的羥胺化合物反應導致環(huán)狀氨基甲酸酯的形成，其中Re為-O-Rd。
根據(jù)前述方法進行酸水解去除克拉定糖部分得到化合物6D，其中Z’為H。然后根據(jù)流程1b所述的轉(zhuǎn)化化合物8為酮9的改進的Swern氧化方法將化合物6D氧化為6E。
根據(jù)上述方法將其2’-羥基去保護得到所需酮內(nèi)酯IX。
根據(jù)流程1d所示的另外的方法，將化合物2A(為紅霉素A的9-肟化合物)根據(jù)前述方法用稀無機或有機酸進行酸水解去除克拉定糖部分，得到化合物7A。然后通過與適當取代的肟保護試劑反應，將肟化合物7A轉(zhuǎn)化為保護的肟化合物7B，其中V為＝N-O-R1(示出)或＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1、R5和R6與上述定義相同。接著根據(jù)前述方法，優(yōu)選用三甲基硅烷基保護基保護化合物7B的3和2’-羥基，得到化合物7C。然后根據(jù)流程1a所述進行化合物7C的烷基化得到化合物7D，首先根據(jù)流程1a所述方法將化合物7D去肟化，然后根據(jù)流程1c中由化合物6A制備化合物6C所述方法，將去肟化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為化合物7E。接著根據(jù)前述方法將化合物7E去保護并氧化為式IX的3-酮內(nèi)酯衍生物，其中X為O，L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)-。
流程1a
流程1b
流程1c
流程1d
流程2所示本發(fā)明的式(IX)化合物(其中L為CO，T為O)和式VI化合物的制備方法。在流程2中，制備方法根據(jù)Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340(在此引入作參考)中所述方法。具體地講，通過與羰基二咪唑和六甲基二硅疊氮化鈉反應，將2’保護的酮內(nèi)酯衍生物9(根據(jù)上述流程1制備)轉(zhuǎn)化為環(huán)狀碳酸酯10。根據(jù)上述方法去保護得到化合物IX，其中L為CO，T為O。
通過與氫化鈉或氫化鋰和光氣、二光氣或三光氣在無水條件下反應，接著經(jīng)水溶液處理(堿水溶液催化的脫羧反應)，由化合物9制備式VI化合物?；蛘?，通過在吡啶中與甲磺酸酐反應將化合物9轉(zhuǎn)化為其相應的甲磺酸酯。然后通過用胺堿例如DBU或二甲基氨基吡啶在丙酮或乙腈中處理，將該甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為化合物11。根據(jù)上述方法去除2’保護基得到化合物VI。
通過在溶劑例如苯或乙腈中，用胺堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.5.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)處理，或者通過在四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中與氫化鈉或氫化鋰反應得到化合物11，然后根據(jù)上述方法去保護得到所需化合物也可以由化合物10制備式VI化合物。
如流程3a和3b所示可以制備式VII化合物。根據(jù)流程3a，通過在適當?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑中，于約0℃至室溫下與羰基二咪唑和堿金屬氫化物堿例如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀反應，可以將酮內(nèi)酯11(根據(jù)流程2制備)轉(zhuǎn)化為化合物12。在類似的條件下，通過使二醇9或環(huán)狀碳酸酯10(根據(jù)上述流程2制備)與羰基二咪唑和氫化鈉或氫化鋰反應也可以制備化合物12。然后使化合物12與具有上述定義的取代基A、B、C、D和E的二胺13在適當?shù)娜軇├缫译嫠芤?、DMF或DMF水溶液中反應得到雙環(huán)化合物14。隨后在適當?shù)挠袡C溶劑例如乙醇或丙醇中，通過用稀酸例如乙酸或HCl處理使化合物14環(huán)化，并根據(jù)上述方法去保護得到三環(huán)酮內(nèi)酯VII?；蛘撸诃h(huán)化前，用流程1所述方法可去除雙環(huán)酮內(nèi)酯14的2’-保護基。接著通過用選自在鈀催化劑存在下的氫、在適當有機溶劑中的烷基硼氫化物和氫化鋁鋰的還原劑處理，可將式IV或VII化合物還原為式IV-A化合物。
流程3b說明式VII化合物的另外的制備方法。在適當?shù)娜軇w系如乙腈水溶液、DMF或DMF水溶液中，在0-70℃下，使原料12與β-氨基醇15(Y＝OH)反應得到化合物16，根據(jù)Mitsunobu反應，在四氫呋喃中用三苯膦和二苯基磷酰基疊氮化物和DEAD將化合物16轉(zhuǎn)化為疊氮化物?；蛘撸ㄟ^在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用磺酰氯、烷基或芳基磺酸酐或三氟甲磺酸酐處理使化合物16的羥基活化。接著在非質(zhì)子傳遞溶劑中，通過與疊氮化鋰或疊氮化鈉反應將活化的羥基轉(zhuǎn)化為相應的疊氮化物。然后根據(jù)上述方法將其2’-保護基去除，從而將所述疊氮化物還原為胺17。適當?shù)倪€原劑為這些反應的適當溶劑(如本領域熟知)中的三苯膦-水、氫-催化劑、硼氫化鈉或二烷基氫化鋁。然后根據(jù)上述流程3a所示使化合物17環(huán)化。
根據(jù)流程4所示制備式IX化合物，其中L為CO，T為NH或N-W-Rd。該制備方法根據(jù)Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340(在此引入作參考)中所述方法。具體地講，用氨水溶液處理化合物12(根據(jù)上述流程3制備)得到環(huán)狀氨基甲酸酯18，其中Re為H。同樣，使化合物12與式H2N-W-Rd的氨基化合物反應得到環(huán)狀氨基甲酸酯，其中Re為-W-Rd。
根據(jù)上述方法使2’-羥基去保護得到所需的酮內(nèi)酯IX。具體地講，用氨水溶液處理化合物6B得到環(huán)狀氨基甲酸酯6C，其中Re為H。同樣，使化合物6B與式H2N-W-Rd的氨基化合物反應形成環(huán)狀氨基甲酸酯，其中Re為-W-Rd。
流程2
流程3a
流程3b
流程4
所需的6-O-取代的化合物可以根據(jù)上述方法直接制備，或者通過對最初制備的6-O-取代的化合物進行化學修飾獲得。對6-位進行進一步修飾的代表性實例如流程5所示。例如，可以進一步衍生化合物20，其中R為6-O-CH2-CH＝CH2，M’代表大環(huán)內(nèi)酯環(huán)系。將烯丙基化合物的雙鍵(a)催化還原得到6-O-丙基化合物27；(b)用四氧化鋨處理得到2，3-二羥基丙基化合物31，將其官能化例如在每個氧原子上用?；瘎┫聃｛u或酸酐酯化得到化合物32；(c)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用間-氯過氧苯甲酸氧化得到環(huán)氧甲基化合物29，然后用親核化合物例如胺或含氮雜芳基化合物使其開環(huán)得到具有含氮側(cè)鏈的化合物30；(d)在Henry于“Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”(Reidel Publishing Co.，Cordrecht，Holland(1980))中所述的Wacker條件下進行氧化得到6-O-CH2-C(O)-CH3化合物28；并(e)臭氧化得到醛21，然后將其(1)通過分別與H2NOR3或H2NOH反應轉(zhuǎn)化為肟22和24，或(2)還原氨化，例如在硼氫化物還原劑存在下用適當?shù)陌?，或者形成亞胺、接著催化還原得到胺23。在非質(zhì)子傳遞溶劑中、在CuCl存在下，使肟24與二異丙基碳二亞胺反應得到腈25。在Heck條件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或無機堿，見Organic Reactions，1982，27，345-390)下，使化合物20與芳基鹵反應得到化合物26。還原化合物26的雙鍵，例如用氫氣和鈀炭得到化合物33。
流程6所示為制備式XI化合物(其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)及R為取代的鏈烯基)的另外的方法。通過去除克拉定糖并根據(jù)前述流程所述方法氧化3-羥基，將6-O-烯丙基紅霉素化合物33轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)-，R為烯丙基。接著在Heck條件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或無機堿，見OrganicReactions，1982，27，345-390)下，使式XI化合物(其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)，R為烯丙基)與具有式R**-鹵素(其中R**為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)的化合物反應，得到式XI所需產(chǎn)物，其中L為CO，T為N(Rd)，R為取代的鏈烯基。
或者，在Heck條件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或無機堿，如上所述)下，通過與芳基鹵、取代的芳基鹵、雜芳基鹵或取代的雜芳基鹵反應，將化合物33轉(zhuǎn)化為式34的6-O-(取代的鏈烯基)化合物。然后根據(jù)前述流程所述方法，去除克拉定糖并氧化3-羥基，從而將化合物34轉(zhuǎn)化為式XI的所需產(chǎn)物，其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)，R為取代的鏈烯基。
流程5
流程6 流程7所示為對6-位進一步修飾的另外的代表性實例。通過對最初制備的6-O-炔丙基化合物的化學修飾可制備所需的6-O-取代的化合物。例如，將其中R為6-O-CH2C≡CH，M’代表大環(huán)內(nèi)酯環(huán)系的化合物35進一步衍生化。在Pd(三苯膦)2Cl2和CuI以及有機胺例如三乙胺存在下，可以用芳基鹵、取代的芳基鹵、雜芳基鹵或取代的雜芳基鹵處理炔化合物35的三鍵得到化合物36。也可以于非質(zhì)子傳遞溶劑中，于0℃至室溫下，用硼酸衍生物HB(ORzz)(其中Rzz為H或C1-C10-烷基)處理化合物35得到化合物37，然后在Suzuki反應條件下將其用Pd(三苯膦)4、芳基鹵、取代的芳基鹵、雜芳基鹵或取代的雜芳基鹵處理得到化合物38。也可以用N-鹵代琥珀酰亞胺在乙酸中處理化合物35得到化合物39。還可以用取代的鏈烯基鹵例如Ar-CH＝CH-鹵素(其中Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)在Pd(三苯膦)2Cl2和CuI以及有機胺例如三乙胺存在下處理化合物35得到適當取代的化合物41。而且，在5％Pd/BaSO4和喹啉存在下，在乙醇中、于常壓下，催化氫化可以選擇性地將化合物36還原為相應的順式-烯烴化合物40(Rao等，J.Org.Chem.，(1986)，514158-4159)。
流程8描述制備式XI化合物(其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)，R為取代的鏈炔基)的另外的方法。根據(jù)前述流程所示方法，通過去除克拉定糖并氧化3-羥基可以將6-O-炔丙基紅霉素化合物42轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中L為CO，T為-N(Rd)，R為炔丙基。接著在Pd(三苯膦)2Cl2和CuI以及有機胺例如三乙胺存在下，使式XI化合物(其中L為CO，T為N(Rd)，R為炔丙基)與具有式R**-鹵素(其中R**為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)的化合物反應，得到式XI的所需產(chǎn)物，其中L為CO，T為-NH-或-N(W-Rd)，R為取代的鏈炔基。
通過在上述Pd(三苯膦)2Cl2和CuI以及有機胺例如三乙胺存在下，與具有式R**-鹵素(其中R**為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)的化合物反應，將化合物42轉(zhuǎn)化為式43的6-O-(取代的鏈炔基)化合物。然后根據(jù)前述流程所示方法去除克拉定糖并氧化3-羥基，將化合物43轉(zhuǎn)化為式XI的所需產(chǎn)物，其中L為CO，T為-NH-或N(W-Rd)-，R為取代的炔基。
流程7
流程8
參照下列給出的用于說明而非用于限制本發(fā)明范圍的實施例可以更好地理解前面所述的內(nèi)容。
實施例1式(VIII)化合物X為O，R為烯丙基步驟1a流程1a的化合物4；V為N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，Rp為三甲基硅烷基向0℃的2’，4”-雙-O-三甲基硅烷基紅霉素A 9-[O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟(1.032g，1.0mmol)(根據(jù)美國專利4,990,602方法制備)的5ml DMSO和5ml THF溶液中加入新蒸餾的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。約5分鐘后，用4小時滴加叔丁醇鉀(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF中的溶液。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。真空濃縮有機相，得到為白色泡沫狀物的所需化合物(1.062g)。
步驟1b流程1a的化合物5；V為NOH，R為烯丙基于室溫下，向步驟1a產(chǎn)生的化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水溶液中加入9ml乙酸。于室溫下數(shù)小時后，用200ml甲苯稀釋該反應混合物，真空濃縮。發(fā)現(xiàn)獲得的殘留物含有未反應的原料，因此再加入乙腈(5ml)、水(70ml)和HOAc(2ml)。2小時后，再加入1ml份HOAc。約3小時后，將該反應混合物置于冰箱過夜。使該反應混合物溫熱至室溫，用200ml甲苯稀釋并真空濃縮。將殘留物用甲苯洗滌兩次并干燥至恒重(1.524g)。
步驟1c流程1a的化合物6；R為烯丙基將步驟1b產(chǎn)生的化合物(1.225g)在16ml 1∶1的乙醇-水中用亞硫酸氫鈉(700mg)和甲酸(141μl)處理，并于86℃加熱2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用5-6ml水稀釋，用1N氫氧化鈉堿化至pH9-10，用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2x)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到686mg(57％)目標化合物。13CNMR(CDCl3)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1’)，95.9(C-1”)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3”)，70.6(C-11)，68.1(C-5’)，65.5(C-16)，65.1(C2’)，49.0(C-3”O(jiān)-CH3)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe2)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2”)，28.4(C-4’)，21.0，20.6(C-3”CH3，C-6’CH3)，20.8(C-14)，18.3(C-6”)，18.1(C-8CH3)，15.7，15.6(C-2CH3，C-6CH3)，11.9(C-10CH3)，10.1(C-15)，8.9(C-4CH3)。MS(FAB)+m/e 774(M+H)+，812(M+K)+。
步驟1d流程1b的化合物7；R為烯丙基用10分鐘，向步驟1c制備的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)懸浮液中加入1M HCl水溶液(18ml)。于室溫下，將該反應混合物攪拌9小時，然后于冰箱中放置過夜。加入2M氫氧化鈉水溶液(9ml，18mmol)產(chǎn)生白色沉淀。用水稀釋該混合物并過濾。用水洗滌該固體并真空干燥，得到脫克拉定糖基的化合物7(3.11g)。
步驟1e流程1b的化合物8；R為烯丙基，Rp為苯甲酰基向步驟1d產(chǎn)物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，于室溫下將白色懸浮液攪拌26小時。加入5％碳酸鈉水溶液，將該混合物攪拌20分鐘。用二氯甲烷萃取該混合物。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(2.46g)，為白色固體。
步驟1f流程1b的化合物9；R為烯丙基，Rp為苯甲?；?；與其中Ra為OH，Rc為苯甲?；氖?II)化合物相同于氮氣下，用5分鐘向-10℃的N-氯代琥珀酰亞胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲硫(0.43ml，5.92mmol)。于-10℃，將產(chǎn)生的白色淤漿攪拌20分鐘，然后加入步驟1e產(chǎn)生的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，將該反應混合物于-10℃至-5℃攪拌30分鐘。用5分鐘滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，于0℃將該反應混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取該反應混合物。用5％碳酸氫鈉水溶液將有機相洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(2.27g)，為白色泡沫狀物。
步驟1g式(VIII)化合物X為O，R為烯丙基于回流下，將步驟1f產(chǎn)生的化合物(719mg，1.0mmol)的甲醇(20ml)溶液攪拌6小時。真空濃縮該反應混合物，殘留物經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)純化，得到所需化合物(577mg)，為白色泡沫狀物。13C NMR(CDCl3)δ219.2(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，135.3，117.5，102.8，78.4，78.0，75.9，74.4，70.3，69.5，69.0，65.9，64.6，50.6，45.4，45.1，40.2，38.6，37.8，31.6，28.4，21.8，21.3，20.3，18.1，16.5，14.7，12.8，12.3，10.6。MS(FAB)+m/e 614(M+H)+。
實施例2式(VIII)化合物X為NOH，R為烯丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(122mg，0.2mmol)的乙醇溶液中加入羥胺鹽酸鹽(76mg，1.1mmol)和三乙胺(56μl，0.4mmol)，于80℃將該反應混合物攪拌過夜。濃縮該反應混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到E肟(42mg)和Z肟(38mg)，為白色泡沫狀物。13C NMR(CDCl3)δ206.3(C-3)，170.1(C-9)，169.8(C-1)，136.1，116.5，102.7，78.6，78.2，75.5，74.1，70.3，70.2，69.4，65.9，64.7，50.6，45.2，40.2，37.3，33.1，28.4，25.4，21.9，21.3，20.3，18.6，16.5，14.9，14.7，12.8，10.7。MS(FAB)+m/e 629(M+H)+。
實施例3式(VIII)化合物X為O，R為丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(122mg，0.2mmol)的乙醇溶液中通入氮氣并加入10％鈀炭(20mg)。然后向該混合物中通入氫氣，并于正的氫氣壓力下將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物并真空濃縮得到玻璃狀物。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ220.2(C-9)，206.5(C-3)，169.9(C-1)，102.7，78.1，77.7，75.7，74.1，70.3，69.4，65.9，64.5，50.6，45.4，44.7，40.2，38.8，37.5，28.4，22.3，21.9，21.3，20.3，18.3，16.5，14.9，14.7，12.4，10.6，10.2。MS(FAB)+m/e616(M+H)+。
實施例4式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CHO步驟4a式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CHON-氧化物向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(2.45g，4.0mmol)的-78℃二氯甲烷(100ml)溶液中通入臭氧45分鐘。然后向該反應混合物中通入氮氣10分鐘。于-78℃加入二甲硫(1.46ml，20mmol)，于0℃將該反應混合物攪拌30分鐘。真空濃縮該反應混合物得到白色泡沫狀物(2.78g)，將其不經(jīng)進一步純化使用。
步驟4b式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CHO通過于55℃加熱步驟4a產(chǎn)生的化合物(2.78g，4.0mmol)和三苯膦(2.62g，10.0mmol)的THF(40ml)溶液2.5小時制備所需化合物。真空濃縮該反應混合物得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(1∶1丙酮-己烷，然后為75∶25∶0.5丙酮-己烷-三乙胺)得到所需化合物(1.29g)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 616(M+H)+。
實施例5式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝NOH向?qū)嵤├?制備的化合物(46mg，0.08mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入三乙胺(31μl，0.225mmol)和羥胺鹽酸鹽(7.7mg，0.112mmol)，于室溫下將該反應混合物攪拌6小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到澄清玻璃狀物。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(29mg)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 631(M+H)+。
實施例6式(VIII)化合物X為NOH，R為-CH2CH＝NOH根據(jù)實施例5所述經(jīng)層析得到目標化合物(7.0mg)。MS(FAB)+m/e 631(M+H)+。MS(FAB)+m/e 645(M+H)+。
實施例7式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CN于氮氣下，向?qū)嵤├?制備的化合物(168mg，0.267mmol)的THF(5ml)溶液中加入二異丙基碳二亞胺(83μl，0.534mmol)和CuCl(2.7mg，0.027mmol)，于室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到澄清玻璃狀物。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(63mg)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ219.5(C-9)，205.6(C-3)，169.9(C-1)，103.4，81.3，78.2，77.4，77.1，74.0，70.2，69.7，69.1，65.9，51.1，48.6，46.7，44.3，40.2，38.0，37.6，28.2，23.5，21.2，19.7，17.8，16.1，14.4，11.9，10.5，10.5。MS(FAB)+m/e 613(M+H)+。
實施例8式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NH2向?qū)嵤├?制備的化合物(170mg，0.276mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸銨(212mg，2.76mmol)，將該混合物冷卻至0℃。加入氰基硼氫化鈉(34mg，0.553mmol)，于0℃，將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(90∶10∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(90mg)，白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.0(C-9)，206.3(C-3)，170.6(C-1)，102.7，78.9，78.5，75.1，74.9，70.3，69.4，67.8，65.9，63.1，50.8，45.8，44.9，41.7，40.3，38.8，38.2，28.4，22.2，21.3，20.7，19.2，16.6，14.9，12.8，12.4，10.9。MS(FAB)+m/e 617(M+H)+。
實施例9式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-苯基向0℃的實施例4制備的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(114μl，2.00mmol)和芐胺(218μl，2.00mmol)，將該混合物攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(24.8mg，0.400mmol)，將該反應混合物攪拌16小時。然后再加入氰基硼氫化鈉(24.8mg，0.400mmol)，繼續(xù)攪拌5小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，然后經(jīng)二次層析(50∶50∶0.5丙酮-己烷-三乙胺)，得到目標化合物(82mg)，為白色泡沫狀物。13C NMR(CDCl3)δ216.6(C-9)，206.3(C-3)，170.5(C-1)，139.0，128.6，128.3，126.9，102.4，78.9，78.4，75.1，74.8，70.2，69.4，67.8，65.9，61.7，53.2，50.7，48.2，45.6，44.8，40.2，38.8，38.0，28.3，21.9，21.3，20.6，18.8，16.6，14.6，12.6，12.3，10.7。MS(FAB)+m/e 707(M+H)+。
實施例10式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基向0℃的實施例4制備的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(114μl，2.00mmol)和苯乙胺(218μl，2.00mmol)，將該混合物攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(24.8mg，0.400mmol)，將該反應混合物攪拌16小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(90∶10∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(60.1mg)，為白色泡沫狀物。MS(FAB)+m/e 721(M+H)+。
實施例11
式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-苯基向0℃的實施例4制備的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(129mg，0.600mmol)，將該混合物攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(24.8mg，0.400mmol)，將該反應混合物攪拌22小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(60.1mg)，為白色泡沫狀物。13C NMR(CDCl3)δ217.8(C-9)，206.4(C-3)，170.5(C-1)，170.4，137.5，129.4，128.2，126.4，102.4，78.8，78.4，75.2，74.9，70.2，69.4，68.5，65.9，63.1，61.6，51.4，50.7，47.1，45.5，44.7，40.2，39.2，38.4，28.4，21.8，21.2，20.6，18.7，16.6，14.7，12.6，12.2，10.7。MS(FAB)+m/e 779(M+H)+。
實施例12式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)根據(jù)實施例10的方法但是用4-氨基甲基吡啶代替苯乙胺，制備所需化合物。13C NMR(CDCl3)δ217.8(C-9)，206.2(C-3)，170.6(C-1)，149.7，148.2，123.3，102.5，78.9，78.4，75.0，74.9，70.2，69.5，68.4，65.9，61.7，52.4，50.7，48.7，45.7，44.8，40.2，39.2，38.5，38.2，28.4，21.8，21.3，20.6，18.7，16.6，14.6，12.6，12.2，10.7。MS(FAB)+m/e 708(M+H)+。
實施例13式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)向?qū)嵤├?制備的化合物(90mg，0.15mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入4-喹啉甲醛(23mg，0.15mmol)、乙酸(8.6μl，0.15mmol)和氰基硼氫化鈉(9.4mg，0.15mmol)，將該反應混合物攪拌15小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(90∶10∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(32mg)，為灰白色固體。MS(FAB)+m/e 758(M+H)+。
實施例14式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-苯基步驟14a流程2的化合物9；X為O，R為-CH2CH＝CH-苯基，Rp為苯甲酰基于氮氣下，向?qū)嵤├?步驟6制備的化合物(717mg，1.00mmol)、乙酸鈀(II)(22mg，0.100mmol)和三苯膦(52mg，0.200mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碘代苯(220μl，2.00mmol)和三乙胺(280μl，2.00mmol)，將該混合物冷卻至-78℃、脫氣并密封。然后將該反應混合物加熱至60℃0.5小時，于80℃攪拌12小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目標化合物(721mg)，為灰白色泡沫狀物。
步驟14b式(VIII)化合物；X為O，R為-CH2CH＝CH-苯基根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中加熱完成步驟14a中制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ219.4(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，137.0，132.6，128.3，127.3，126.7，126.6，102.7，78.4，78.2，75.9，74.3，70.3，69.5，69.1，65.9，64.2，50.6，45.4，45.3，40.2，38.7，37.7，28.3，21.9，21.2，20.3，18.1，16.5，14.6，13.0，12.3，10.8。MS(FAB)+m/e 690(M+H)+。
實施例15式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH2CH2-苯基向?qū)嵤├?4制備的化合物(170mg，0.247mmol)的甲醇(10ml)溶液中通入氮氣。加入10％鈀炭(50mg)，向該混合物中通入氫氣，于正的氫氣壓力下攪拌18小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅。真空濃縮濾液得到無色玻璃狀物。將該玻璃狀物溶于乙醚中，加入己烷，真空蒸發(fā)溶劑得到目標化合物(67mg)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ220.2(C-9)，206.5(C-3)，170.0(C-1)，142.3，128.4，128.1，125.4，102.6，78.2，78.0，75.6，74.2，70.3，69.5，69.4，65.9，62.1，50.6，45.4，44.6，40.2，38.8，37.5，32.1，30.3，28.4，21.9，21.3，20.2，18.4，16.5，14.9，12.4，10.6。MS(FAB)+m/e 692(M+H)+。
實施例16式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)根據(jù)實施例14的方法，但是用4-碘代苯甲醚代替碘代苯制備所需化合物。MS(FAB)+m/e 720(M+H)+。
實施例17式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)根據(jù)實施例14的方法，但是用1-氯代-4-碘代苯代替碘代苯制備所需化合物。13C NMR(CDCl3)δ219.6(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，139.6，135.5，131.3，128.5，127.9，127.3，102.7，78.4，78.2，75.9，74.2，70.3，69.5，69.2，65.9，64.1，50.6，45.4，45.3，40.2，38.6，37.6，28.4，21.8，21.2，20.3，18.0，16.5，14.6，13.0，12.2，10.8。MS(FAB)+m/e 724(M+H)+。
實施例18式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)步驟18a流程2的化合物9；X為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為苯甲?；鶎嵤├?步驟f制備的化合物(1.80g，0.25mmol)、乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)和三-鄰-甲苯基膦(30mg，0.10mmol)以及3-溴代喹啉(68μl，0.5mmol)的乙腈(2ml)混合液冷卻至-78℃、脫氣并密封。然后將該反應混合物加熱至50℃2小時，于80℃攪拌16小時。然后將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸鈉水溶液、2％三(羥甲基)氨基甲烷水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(98∶2二氯甲烷-甲醇)，得到目標化合物(186mg)，為灰白色泡沫狀物。MS(FAB)+m/e 845(M+H)+。
步驟18b式(VIII)化合物X為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中加熱完成步驟18a中制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ219.7(C-9)，205.9(C-3)，169.8(C-1)，152.1，150.0，147.5，140.2，132.6，130.0，129.2，129.1，128.8，128.1，127.9，126.5，102.8，78.5，78.2，75.9，74.2，70.2，69.4，69.2，65.9，64.1，50.6，45.4，45.3，40.2，38.7，37.6，28.4，21.8，21.2，20.3，18.0，16.5，14.6，13.0，12.2，10.8。MS(FAB)+m/e 741(M+H)+。
根據(jù)前述實施例和流程所述方法以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備下列式VIII化合物(其中X為O)。具有下表所示的R取代基的這些化合物為下式的化合物 實施例號取代基19 R為-CH2CH2CH2OH20 R為-CH2C(O)OH21 R為-CH2CH2NHCH322 R為-CH2CH2NHCH2OH23 R為-CH2CH2N(CH3)2
24R為-CH2CH2(1-嗎啉基)25R為-CH2C(O)NH226R為-CH2NHC(O)NH227R為-CH2NHC(O)CH328R為-CH2F29R為-CH2CH2OCH330R為-CH2CH331R為-CH2CH＝CH(CH3)232R為-CH2CH2CH(CH3)CH333R為-CH2CH2OCH2CH2OCH334R為-CH2SCH335R為-環(huán)丙基36R為-CH2OCH337R為-CH2CH2F38R為-CH2-環(huán)丙基39R為-CH2CH2CHO40R為-C(O)CH2CH2CH341R為-CH2-(4-硝基苯基)42R為-CH2-(4-氯代苯基)43R為-CH2-(4-甲氧基苯基)44R為-CH2-(4-氰基苯基)45R為-CH2CH＝CHC(O)OCH346R為-CH2CH＝CHC(O)OCH2CH347R為-CH2CH＝CHCH348R為-CH2CH＝CHCH2CH349R為-CH2CH＝CHCH2CH2CH350R為-CH2CH＝CHSO2-苯基51R為-CH2C≡C-Si(CH3)3
52R為-CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH353R為-CH2C≡CCH354R為-CH2-(2-吡啶基)55R為-CH2-(3-吡啶基)56R為-CH2-(4-吡啶基)57R為-CH2-(4-喹啉基)58R為-CH2-NO259R為-CH2C(O)OCH360R為-CH2C(O)-苯基61R為-CH2C(O)CH2CH362R為-CH2Cl63R為-CH2S(O)2-苯基64R為-CH2CH＝CHBr65R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)66R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)67R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)68R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)69R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)70R為-CH2CH＝CH-(7-苯并咪唑基)實施例71式(IX)化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH2步驟71a流程2的化合物10；R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；诘獨庀?，向-35℃的實施例步驟f制備的化合物(3.58g，5.00mmol)的THF(60ml)溶液中加入六甲基二硅疊氮化鈉(1.0M的THF溶液，5.5ml，5.5mmol)，將產(chǎn)生的白色懸浮液攪拌30分鐘。于-35℃，用20分鐘滴加羰基二咪唑(4.05g，25mmol)的THF(40ml)溶液，然后去除冷卻浴，將該反應混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯吸收該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(2.6g)，為白色泡沫狀物。MS(FAB)+m/e 744(M+H)+。
步驟71b式(IX)化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH2根據(jù)實施例1步驟g的方法，通過在甲醇中加熱，完成步驟71a制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ212.1(C-9)，205.0(C-3)，168.9(C-1)，153.8，134.4，118.4，103.1，84.7，80.5，78.7，77.1，76.9，70.3，69.5，65.9，64.8，50.8，46.5，44.1，40.2，38.8，38.1，28.4，22.7，21.2，20.5，18.3，14.5，13.6，12.6，10.6。MS(FAB)+m/e 640(M+H)+。
實施例72式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-苯基步驟72a流程2的化合物10；R為-CH2CH＝CH-苯基，Rp為苯甲酰基將實施例14步驟a制備的化合物(150mg，0.20mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-35℃，并通入氮氣。于-35℃，用2分鐘加入六甲基二硅疊氮化鋰(1.0M的THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。于-35℃將該反應混合物攪拌10分鐘，然后用2分鐘滴加羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)的THF(3ml)溶液，然后去除冷卻浴，將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃，加入0.5M磷酸二氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(87mg)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 820(M+H)+。
步驟72b式(IX)化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-苯基根據(jù)實施例1步驟g的方法，通過在甲醇中加熱，完成步驟72a制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ212.4(C-9)，205.2(C-3)，168.3(C-1)，153.3，136.4，134.9，128.3，127.6，127.0，124.7，103.2，84.5，80.8，78.7，78.0，70.3，69.6，65.9，64.5，50.9，46.9，44.4，40.2，39.1，37.8，28.3，23.0，21.2，20.4，18.1，14.8，14.4，13.7，12.6，10.8。MS(FAB)+m/e 716(M+H)+。
實施例73式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-苯基步驟73a流程1b的化合物8；R為-CH2CH2CH2-苯基，Rp為苯甲?；鶕?jù)實施例1步驟e的方法，使實施例15的化合物與苯甲酸酐反應制備所需化合物。
步驟73b流程1b的化合物10；R為-CH2CH2CH2-苯基，Rp為苯甲?；鶎⒉襟E73a制備的化合物(104mg，0.13mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-35℃，并通入氮氣。于-35℃，用1分鐘加入六甲基二硅疊氮化鈉(1.0M的THF溶液，0.16ml，0.16mmol)。于-35℃將該反應混合物攪拌10分鐘，然后用1分鐘滴加羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液。然后去除冷卻浴，將該反應混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到無色玻璃狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(63mg)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 822(M+H)+。
步驟73c式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH2CH2-苯基根據(jù)實施例1步驟g的方法，通過在甲醇中加熱，完成步驟73b制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ211.8(C-9)，205.1(C-3)，169.6(C-1)，153.6，141.9，128.5，128.1，125.5，102.7，84.6，80.5，78.3，76.0，70.2，69.5，65.9，62.4，50.7，45.5，44.5，40.2，38.6，37.9，31.9，30.4，28.4，22.6，21.2，20.3，18.5，14.6，13.4，13.3，12.6，10.4。MS(FAB)+m/e 718(M+H)+。
實施例74式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)步驟74a流程1b的化合物10；R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)，Rp為苯甲?；鶎⑹?0化合物(R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)，Rp為苯甲?；?，根據(jù)實施例17制備)(165mg，0.20mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-35℃，并通入氮氣。于-35℃，用2分鐘加入六甲基二硅疊氮化鋰(1.0M的THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。于-35℃將該反應混合物攪拌10分鐘，然后用2分鐘滴加羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液。然后去除冷卻浴，將該反應混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到無色玻璃狀物(219mg)，將其不經(jīng)進一步純化使用。MS(FAB)+m/e 854(M+H)+。
步驟74b式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)根據(jù)實施例1步驟g的方法，通過在甲醇中加熱，完成步驟74a制備的化合物的去保護。13C NMR(CDCl3)δ212.4(C-9)，205.1(C-3)，168.6(C-1)，153.3，135.0，133.5，133.2，128.5，128.3，125.5，103.2，84.5，80.7，78.8，78.0，70.3，69.6，66.0，64.3，50.9，46.9，44.4，40.2，39.1，37.8，28.4，23.0，21.2，20.4，18.1，14.8，14.4，13.6，12.6，10.7。MS(FAB)+m/e 750(M+H)+。
實施例75式(IX)的化合物L為CO，T為O，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)用實施例71步驟a和b的方法，將式10化合物(R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為苯甲?；?轉(zhuǎn)化為目標化合物。13C NMR(CDCl3)δ212.4(C-9)，205.2(C-3)，168.7(C-1)，153.4，150.3，147.6，132.7，131.1，129.6，129.0，128.9，128.4，128.1，127.7，126.6，103.2，84.5，80.6，78.9，77.5，77.0，70.3，69.6，65.9，64.3，50.9，46.9，44.5，40.3，39.0，37.8，28.4，22.8，21.2，20.4，18.1，14.7，14.4，13.5，12.6，10.6。MS(FAB)+m/e 767(M+H)+。
根據(jù)前述實施例和流程中所述方法以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備下列式IX化合物(其中L為CO，T為O)。具有下表所示的R取代基的這些化合物為下式的化合物 實施例號 取代基76 R為-CH2CH2CH377 R為-CH2CH2NH278 R為-CH2CH＝NOH79 R為-CH2CH2CH2OH80 R為-CH2F81 R為-CH2CH2-苯基82 R為-CH2CH2-(4-吡啶基)83 R為-CH2CH2-(4-喹啉基)84 R為-CH2CH(OH)CN85 R為-CH(C(O)OCH3)CH2-苯基86 R為-CH2CN87 R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)88 R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)89 R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)90 R為-CH2CH2NHCH2-苯基
91 R為-CH2-苯基92 R為-CH2-(4-吡啶基)93 R為-CH2-(4-喹啉基)94 R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)95 R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)96 R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)97 R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)98 R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)99 R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)100R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)101R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)實施例102式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2步驟102a流程2的化合物11；R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；蚧衔?0(R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；?(根據(jù)實施例71步驟a制備)(2.59g，3.48mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU，5.0ml，34mmol)。向該反應混合物中通入氮氣，加熱至80℃并攪拌3.5小時。將該反應混合物冷卻至0℃，加入0.5M磷酸二氫鈉水溶液(100ml)。用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(1.74g)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 700(M+H)+。
步驟102b流程3a的化合物12；R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲酰基將步驟102a制備的化合物(1.74g，2.49mmol)的THF(30ml)溶液冷卻至-10℃，通入氮氣。加入氫化鈉(80％礦物油液，150mg，5.00mmol)，將該反應混合物攪拌10分鐘。于-10℃，用10分鐘加入羰基二咪唑(1.22g，7.50mmol)的THF(20ml)溶液。去除冷卻浴，將該反應混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(1.58g)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 794(M+H)+。
步驟102c流程4的化合物18；R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；鶎⒉襟E102b制備的化合物(1.19g，1.5mmol)溶于THF(2ml)和乙腈(20ml)中，向該溶液中通入氮氣。加入氫氧化銨水溶液(28％，21ml)，于氮氣下將該反應混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(0.56g)，為白色固體。MS(FAB)+m/e 743(M+H)+。
步驟102d式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中加熱，進行步驟102c制備的化合物的去保護，制備目標化合物。13C NMR(CDCl3)δ216.9(C-9)，205.3(C-3)，169.5(C-1)，158.0，134.4，118.2，102.8，83.7，78.4，77.1，76.1，70.2，69.5，65.9，64.7，57.8，50.8，45.9，45.1，40.2，38.9，37.3，28.3，22.6，21.2，20.2，18.1，14.5，13.8，13.7，10.6。MS(FAB)+m/e 639(M+H)+。
實施例103式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-苯基根據(jù)實施例18的方法，但是用實施例102步驟c制備的化合物(為流程4的化合物18，其中R為烯丙基，Rp為苯甲?；?代替使用的實施例1步驟f的化合物，用碘代苯代替3-溴代喹啉制備所需化合物。13C NMR(CDCl3)δ217.1(C-9)，205.3(C-3)，169.5(C-1)，157.4，136.5，133.7，128.6，127.8，126.5，125.4，102.9，83.4，78.4，77.7，76.4，70.3，69.5，65.9，64.3，58.2，50.9，46.3，45.1，40.2，39.1，37.3，31.5，28.3，22.8，21.2，20.3，18.1，14.4，14.2，13.7，10.8。MS(FAB)+m/e 715(M+H)+。
實施例104式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例18的方法，但是用實施例102步驟c制備的化合物(為流程4的化合物18，其中R為烯丙基，Rp為苯甲?；?代替使用的實施例1步驟f的化合物制備所需化合物。13C NMR(CDCl3)δ217.4(C-9)，205.3(C-3)，169.6(C-1)，157.7，149.7，147.6，132.5，129.9，129.6，129.2，129.1，128.6，128.1，126.7，102.9，83.5，78.8，77.5，76.5，70.2，69.5，65.9，64.3，58.2，50.9，46.3，45.1，40.2，39.1，37.4，28.2，22.6，21.2，20.2，18.1，14.4，14.2，13.7，10.7。MS(FAB)+m/e 766(M+H)+。
根據(jù)前述實施例和流程所述方法以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備下列式IX化合物(其中L為CO，T為NH)。具有下表所示的R取代基的這些化合物為下式的化合物 實施例號 取代基105R為-CH2CH2CH3106R為-CH2CH2NH2107R為-CH2CH＝NOH108R為-CH2CH2CH2OH
109R為-CH2F110R為-CH2CH2NHCH2-苯基111R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)112R為-CH2CH2NH2CH2-(4-喹啉基)113R為-CH2CH(OH)CN114R為-CH(C(O)OCH3)CH2-苯基115R為-CH2CN116R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)117R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)118R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)119R為-CH2CH2CH2-(4-乙氧基苯基)120R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)121R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)122R為-CH2-苯基123R為-CH2-(4-吡啶基)124R為-CH2-(4-喹啉基)125R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)126R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)127R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)128R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)129R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)130R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)131R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)132R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)133R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)實施例134式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為烯丙基步驟134a式14的化合物(流程3a)A、B、D和E為H，R為烯丙基，Rp為苯甲酰基于氮氣下，向式12化合物(R為烯丙基，Rp為苯甲酰基，385mg，0.485mmol)(根據(jù)實施例102步驟b制備)的乙腈溶液中加入乙二胺(291mg，4.85mmol)，將該反應混合物攪拌67小時。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物(401mg)，為無色油狀物，將其不經(jīng)進一步純化使用。
步驟134b式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為烯丙基將步驟134a制備的粗品油狀物溶于甲醇(5ml)中，加入乙酸(60μl)，于室溫下將該反應混合物攪拌15小時。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到淡黃色玻璃狀物(347mg)。經(jīng)硅膠層析(95∶5∶0.5二氯甲烷-甲醇-氨)得到目標化合物(126mg)，為白色泡沫狀物。MS m/e 664(M+H)+。
根據(jù)前述實施例和流程所述方法以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備下列式VII化合物(其中A、B、D和E為H)。具有下表所示的R取代基的這些化合物為下式的化合物 實施例號 取代基135R為-CH2CH2CH3136R為-CH2CH2NH2
137R為-CH2CH＝NOH138R為-CH2CH2CH2OH139R為-CH2F140R為-CH2CN141R為-CH2CH(OH)CN142R為-CH2-苯基143R為-CH2-(4-吡啶基)144R為-CH2-(4-喹啉基)145R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)146R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)147R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)148R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)149R為-CH2CH2CH2-苯基150R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)151R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)152R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)153R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)154R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)155R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)156R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)157R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)158R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)159R為-CH2CH2NHCH2-苯基160R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)161R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)162R為-CH2CH2NHCH(CH2-苯基)C(O)OCH3163R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)實施例164
式(VII)化合物A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基步驟164a2-(R)-(BOC-氨基)-3-苯基-丙醇保持于0℃，向在20ml二氯甲烷中的5.2g(23.8mmol)二碳酸二叔丁酯樣品中加入(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(3.0g，19.8mmol，Aldrich)，于室溫下將該反應混合物攪拌1.5小時。去除溶劑，于高度真空下干燥殘留物并直接用于下一步反應。
步驟164b2-(R)-(BOC-氨基)-1-O-甲磺酰氧基-3-苯基丙烷將步驟164a的物質(zhì)溶于20ml二氯甲烷和5ml THF中，將該溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(4.1ml，29.4mmol)，然后緩慢加入甲磺酰氯(1.9ml，24.5mmol)。于室溫下將該混合物攪拌45分鐘，然后真空去除溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并過濾。真空去除溶劑得到6.38g目標化合物。MS m/z(M+H)+330，MS m/z(M+NH4)+347。
步驟164c1-疊氮基-2-(R)-(BOC-氨基)-3-苯基丙烷將得自上述步驟164b的化合物(6.36g，193mmol)溶于25ml DMF中，加入2.5g(38mmol)NaN3。于62℃將該反應混合物攪拌24小時。將該溶液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并過濾。真空去除溶劑得到4.34g目標化合物。MS m/z(M+H)+277，MS m/z(M+NH4)+294。
步驟164d1-疊氮基-2-(R)-氨基-3-苯基丙烷將得自步驟164c的化合物(4.3g，15.6mmol)溶于30ml 4N HCl的乙醇溶液中，于室溫下將該反應混合物攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑并用乙醚洗滌。將殘留物溶于水中，加入氯化鈉，用乙醚萃取該混合物，棄去。用碳酸鉀將水層調(diào)至pH 12，用氯化鈉飽和，然后用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并過濾。真空去除溶劑得到2.17g目標化合物。MS m/z(M+H)+177，MS m/z(M+NH4)+194。
步驟164e1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷于室溫下，將得自步驟164d的化合物樣品(1.2g，6.8mmol)在乙醇中用1.2g 10％Pd/C氫化(4atm)21.5小時。過濾該混合物去除催化劑，去除溶劑得到目標化合物(1.055g)。MS m/z(M+H)+151，MS m/z(M+NH4)+168。
步驟164f流程3a的化合物14；A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基，Rp為苯甲酰基攪拌實例102步驟b制備的化合物(為流程3a的化合物12，其中R為烯丙基，Rp為苯甲?；?和1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷(上述步驟164e制備)的乙腈水溶液至足夠時間，以使所有的原料基本消耗，來制備所需化合物。
步驟164g流程3a的化合物14；A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基，Rp為H根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中加熱，使步驟164f制備的化合物去保護制備目標化合物。
步驟164h式(VII)化合物A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基加熱步驟164g制備的化合物的乙醇-乙酸溶液制備所需化合物。
實施例165式(VII)化合物A為芐基，B、D和E為H，R為烯丙基步驟165a流程3b的化合物16；A為芐基，B、D和E為H，Y為OH，R為烯丙基，Rp為苯甲?；鶕?jù)實施例164步驟f的方法，用(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(Aldrich Chemical Co)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制備所需化合物。
步驟165b流程3b的化合物16；A為芐基，B、D和E為H，Y為N3，R為烯丙基，Rp為苯甲?；萌届?、偶氮二甲酸二乙酯以及二苯基磷酰基疊氮化物處理步驟165a的化合物的THF溶液制備所需化合物。
步驟165c流程3b的化合物16；A為芐基，B、D和E為H，Y為N3，R為烯丙基，Rp為H根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中加熱使步驟165b制備的化合物去保護制備所需化合物。
步驟165d流程3b的化合物17；R為烯丙基通過回流步驟165d的產(chǎn)物和三苯膦的THF溶液制備所需化合物。
步驟165e式(VII)化合物A為芐基，B、D和E為H，R為烯丙基加熱步驟165d制備的化合物的乙醇-乙酸溶液制備所需化合物。
實施例166式(VII)化合物A和E為苯基，B和D為H，R為烯丙基根據(jù)實施例164步驟f-h的方法，但是用1，2-二苯基-1，2-乙二胺(Aldrich Chemical Co.)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制備所需化合物。
實施例167式(VII)化合物A為甲基，B、D和E為H，R為烯丙基根據(jù)實施例165的方法，但是用(S)-2-氨基-1-丙醇(AldrichChemical Co.)代替(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇制備所需化合物。
實施例168式(VII)化合物A和D為甲基，B和E為H，R為烯丙基步驟168a內(nèi)消旋-2，3-雙(甲磺酰氧基)丁烷將內(nèi)消旋-2，3-丁二醇樣品(10g，111mmol，Aldrich)和三乙胺(92.8ml，666mmol)溶于二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-78℃，滴加甲磺酰氯(25.8ml，333mmol)。形成沉淀。再用二氯甲烷稀釋該混合物，將該混合物于-78℃攪拌20分鐘，于0℃攪拌2小時。將該反應混合物溫熱至室溫，再用溶劑稀釋，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥該有機溶液，去除溶劑得到目標化合物(25.01g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.91(q，2H)，3.10(s，6H)，1.45(d，6H)。
步驟168b內(nèi)消旋-2，3-二疊氮基丁烷將得自步驟168a的化合物樣品(25g)溶于250ml DMF中，加入NaN3(40g)。于85℃下，將該混合物劇烈攪拌24小時，然后冷卻至室溫。用800ml乙醚稀釋該混合物，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾該溶液，濃縮得到目標化合物(13.00g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.50(m，2H)，1.30(d，6H)。
步驟168c內(nèi)消旋-2，3-丁二胺將得自步驟168b的化合物樣品(13.0g，125mmol)溶于乙醇中，于室溫下將其經(jīng)10％Pd/C氫化(4atm)20小時。過濾去除催化劑，真空蒸發(fā)溶劑得到目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(m，2H)，1.45(br，4H)，1.05(d，6H)。
MS(m/z)89(M+H)+。
步驟168d式(VII)化合物A和D為甲基，B和E為H，R為烯丙基根據(jù)實施例164步驟c-h的方法，但是用內(nèi)消旋-2，3-丁二胺(步驟168c制備)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制備所需化合物。
實施例169式(VII)化合物A和E-起為-CH2CH2CH2-，B和D為H，R為烯丙基根據(jù)實施例168的方法，但是用1，2-環(huán)戊烷二醇(AldrichChemical Co.)代替內(nèi)消旋2，3-丁二醇制備所需化合物。
實施例170式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例18的方法，使3-溴代喹啉與實施例134的產(chǎn)物偶合制備所需化合物。MS(FAB)+m/e 791(M+H)+。
實施例171式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)向在通入氮氣的甲醇(10ml)中的實施例170化合物樣品(110mg)中加入10％Pd/C(50mg)，于室溫、1atm氫氣下將該混合物攪拌16小時。過濾該混合物并濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用95∶5∶0.5至90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/二甲胺洗脫，得到目標化合物(106mg)。高分辯MS m/e(M+H)+C44H64N4O9計算值793.4752；實測值793.4766。
實施例172式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(3-碘代苯基)根據(jù)實施例1的方法，但是用3-碘代芐基溴代替步驟1f的烯丙基溴，制備目標化合物。MS(FAB)+m/e 949(M+H)+。
實施例173式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-(2-萘基)根據(jù)實施例1的方法，但是用(2-萘基)甲基溴代替步驟1a的烯丙基溴，在步驟1e中用乙酸酐代替苯甲酸酐，制備目標化合物。MS(FAB)+m/e 714(M+H)+；C40H59NO10計算值C，67.30；H，8.33；N，1.96；實測值C，66.91；H，8.29；N，1.64。
實施例174式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH＝CH-(4-氟代苯基)根據(jù)實施例172的方法，但是用4-氟代-1-碘代苯代替步驟14a的碘代苯，制備目標化合物。
實施例175式(VIII)化合物X為O，R為-CH2-CH(OH)-CN從實施例8粗品產(chǎn)物的反應混合物中層析分離獲得該目標化合物。MS(FAB)+m/e 643(M+H)+。
實施例176
式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-萘基)步驟176a流程1a的化合物6；R為-CH2-(2-萘基)根據(jù)實施例1步驟a-c的方法，但是用(2-萘基)甲基溴代替步驟1a的烯丙基溴，制備目標化合物。MS(FAB)+m/e 874(M+H)+。
步驟176b流程1c的化合物6A；R為-CH2-(2-萘基)，Rp為乙?；鶕?jù)實施例1步驟e的方法，但是用乙酸酐代替該實施例的苯甲酸酐處理得自步驟176a的化合物(2.0g)。MS(FAB)+m/e 958(M+H)+。
步驟176c流程1c的化合物6B；R為-CH2-(2-萘基)，Rp為乙酰基根據(jù)實施例102步驟b的方法，用NaH和羰基二咪唑處理步驟176b的化合物(500mg)，得到目標化合物(58mg)。MS(FAB)+m/e 1034(M+H)+。
步驟176d流程1c的化合物6C；R為-CH2-(2-萘基)，Rp為乙酰基，Rd為H根據(jù)實施例102步驟c的方法，在乙腈中用氨處理步驟176c的化合物(58mg)，得到目標化合物。MS(FAB)+m/e 983(M+H)+。
步驟176e式(IX)化合物；L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-萘基)根據(jù)實施例1步驟1d、1f和1g的方法處理步驟176d的化合物，得到目標化合物。MS(FAB)+m/e 739(M+H)+。
實施例177式(III)化合物；Rc為乙酰基，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2步驟177a流程1c的化合物6A；R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；虻米詫嵤├?步驟c的化合物樣品(405.2g，528mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.488g，4mmol)和乙酸酐(3.39ml，36mmol)，于室溫下將該混合物攪拌3小時。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。干燥殘留物并使其從乙腈中重結(jié)晶，得到目標化合物(491g)。MS m/e857(M+H)+。
步驟177b流程1c的化合物6B；R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙酰基用20分鐘，向得自步驟177a化合物樣品(85.8g，100mmol)的無水THF(500ml)冷卻至-40℃并通入氮氣的溶液中加入雙(三甲基硅烷基)氨化鈉(125ml，125mmol)，于-40℃將該混合物攪拌40分鐘。于-40℃、氮氣環(huán)境下，用30分鐘向該混合物中加入羰基二咪唑(3.65g，22.56mmol)的5∶3 THF/DMF(800ml)溶液，于-20℃將該混合物攪拌30分鐘。于室溫下，將該混合物攪拌27小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到目標化合物(124g)，將其直接用于下一步反應。
步驟177c流程1c的化合物6C；R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；琑d為H將得自步驟177b的化合物(124g)溶于9∶1乙腈/THF(1100ml)中，加入氫氧化銨(28％，200ml)，于室溫、氯氣環(huán)境下將該混合物攪拌8天。去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到目標化合物。MS(FAB)+m/e882(M+H)+。
步驟177d流程1c的化合物6D；R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；?，Rd為H用20分鐘，向懸浮在乙醇(200ml)中并用水(400ml)稀釋的得自步驟177c的化合物樣品(69.0g，78.2mmol)中滴加鹽酸(0.972M，400ml)。將該混合物攪拌4小時，用20分鐘加入另外的鹽酸(4N，100ml)。將該混合物攪拌18小時，冷卻至0℃，然后用30分鐘加入氫氧化鈉(4N，200ml)至pH約為9。過濾分離目標化合物(35.56g)。
步驟177e流程1c的化合物6E；R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；?，Rd為H(式(III)化合物；Rc為乙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH2)于氮氣下，用5分鐘向-10℃的N-氯代琥珀酰亞胺(2.37g，17.8mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入二甲硫(1.52ml，20.8mmol)。于-10℃將產(chǎn)生的白色淤漿攪拌10分鐘，加入得自步驟177d化合物(8.10g，11.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，于-10至-5℃將該反應混合物攪拌30分鐘。用10分鐘滴加三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，于0℃將該反應混合物攪拌1小時。用二氯甲烷萃取該反應混合物。用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氫氧化銨洗脫)得到目標化合物(8.27g)，為白色泡沫狀物。C35H56N2O11計算值C，61.75；H，8.29；N，4.11。實測值C，62.25；H，8.50；N，4.28。
實施例178式(IX)化合物的另外的制備方法；L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)步驟178a式(III)化合物；Rc為乙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?77的化合物(46.36g，68.2mmol)、乙酸鈀(II)(3.055g，13.6mmol)和三-鄰-甲苯膦(8.268g，27.2mmol)的乙腈(400ml)混合液中通入氮氣。通過注射器向該溶液中加入3-溴代喹啉(18.45ml，136mmol)和三乙胺(18.92ml，13.6mmol)。于50℃將該反應混合物加熱1小時，于90℃攪拌4天。用乙酸乙酯吸收該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氫氧化銨洗脫)得到目標化合物(46.56g)，為白色泡沫狀物。MS m/e 808(M+H)+。
步驟178b式(IX)化合物；L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)
根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中攪拌過夜完成步驟178a制備的化合物樣品(42.43g)的去保護，得到目標產(chǎn)物(32.95g)。MSm/e 766(M+H)+。
實施例179式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH2步驟179a流程4的化合物18；R*為甲基，R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；鶎⒌米詫嵤├?02步驟102b的化合物樣品(流程3a的化合物(12)；R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；?；320mg，0.400mmol)溶于乙腈(10ml)中，向該溶液中通入氮氣。加入甲胺水溶液(40％，0.344ml)，于氮氣下將該反應混合物攪拌4天。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀物。經(jīng)硅膠層析(30％丙酮-己烷)得到目標化合物(277mg)，為白色固體。MS m/e 757(M+H)+。
步驟179b式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH2根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中攪拌過夜完成步驟179a制備的化合物樣品(110mg)的去保護，得到目標產(chǎn)物(48mg)。C34H56N2O10計算值C，62.56；H，8.65；N，4.29。實測值C，62.23；H，8.72；N，4.13。
實施例180式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH3)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例179步驟a的化合物代替原來的原料化合物(得自實施例177)，制備目標化合物。
實施例181式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH2步驟181a流程4的化合物18；R*為2-(二甲基氨基)乙基，R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；鶕?jù)實施例179的方法，但是用N，N-二甲基乙二胺代替甲胺，制備目標化合物(285mg)。MS m/e 814(M+H)+。
步驟181a式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH2根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中攪拌過夜完成步驟181a制備的化合物樣品(110mg)的去保護，得到目標產(chǎn)物(28mg)。
實施例182式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH2N(CH3)2)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例181步驟a的化合物(162mg)代替原料化合物(得自實施例177)，制備目標化合物(33.4mg)。
實施例183式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH＝CH2)，R為-CH2CH＝CH2步驟183a流程4的化合物18；R*為-CH2CH＝CH2，R為-CH2CH＝CH2，Rp為苯甲?；鶕?jù)實施例179的方法，但是用烯丙基胺代替甲胺，制備目標化合物。
步驟183b式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH＝CH2)，R為-CH2CH＝CH2根據(jù)實施例1步驟g的方法，在甲醇中攪拌過夜完成步驟183a制備的化合物樣品(78mg)的去保護，得到目標產(chǎn)物(33mg)。
實施例184式(IX)化合物；L為CO，T為N(CH2CH＝CH-(3-喹啉基))，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例183步驟a的化合物代替原料化合物(得自實施例177)，制備目標化合物。高分辨M.S.C54H69N4O10計算值933.5014；實測值933.5052。
實施例185-219
根據(jù)實施例178的方法，但是用下列試劑代替實施例178的3-溴代喹啉，制備下表所示的化合物185-219。具有下表所示的R基團的式IX化合物(其中L為CO，T為O)為具有下式的化合物

實施例185-219





*無去保護步驟實施例220式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)H
將得自實施例102的化合物(14.0g)溶于二氯甲烷(200ml)中，于氮氣環(huán)境下將該溶液冷卻至-78℃。然后向該溶液中通入臭氧至藍色不再褪去。然后向該反應物中通入氮氣至無色，加入二甲硫(14ml)，將該反應混合物溫熱至0℃。攪拌90分鐘后，減壓濃縮該反應混合物，得到淡黃色泡沫狀物。將該物質(zhì)溶于THF(300ml)中，于回流下用三苯膦(8g)處理6小時，然后減壓濃縮該反應混合物。層析(1∶1丙酮/己烷至3∶1丙酮/己烷含有0.5％TEA)得到為灰白色泡沫狀物的產(chǎn)物(6.6g)。MS(CI)m/e 641(M+H)+。
實施例221式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2苯基將得自實施例220的化合物(120mg，0.187mmol)和芐胺(40μl，0.366mmol，2equiv)溶于3ml無水二氯甲烷中。加入分子篩(4_)，將該反應物攪拌過夜。然后過濾該反應物并減壓濃縮。將產(chǎn)生的亞胺溶于甲醇(5ml)中，加入催化量的10％鈀炭，于1atm氫氣壓力下將該反應物快速攪拌20小時。然后通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓濃縮該溶液。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(84mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.3，205.6，170.3，157.9，140.2，128.2，126.8，102.4，83.5，78.2，76.9，75.1，70.1，69.5，65.9，62.0，58.4，53.8，50.6，48.2，45.3，44.8，40.1，39.0，37.4，28.2，22.4，21.2，20.6，18.3，14.6，13.6，13.5，12.7，10.3。MS(CI)m/e 732(M+H)+。
實施例222式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2苯基根據(jù)實施例221的方法，用實施例220的化合物(108mg，0.169mmol)和苯乙胺(42μl，0.334mmol，2equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(82mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.1，205.5，170.3，158.0，140.2，128.8，128.2，125.8，102.4，83.6，78.3，76.9，75.1，70.1，69.5，65.9，61.9，58.3，51.5，50.6，48.8，45.2，44.9，40.1，38.9，37.4，36.5，28.2，22.4，21.2，20.6，18.3，14.6，13.6，13.4，12.8，10.3。MS(CI)m/e 746(M+H)+。分析計算為C40H63N3O10。實測值C，64.26；H，8.47；N，5.43。
實施例223式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2苯基根據(jù)實施例221所述方法，用實施例220的化合物(100mg，0.156mmol)和3-苯基-1-丙胺(40μl，0.282mmol，1.8equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(45mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.6，205.7，170.4，158.1，142.3，128.4，128.2，125.6，102.4，83.7，78.3，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，62.0，58.4，50.6，49.2，49.0，45.3，44.9，40.2，39.0，37.5，33.7，31.7，28.2，22.4，21.2，20.7，18.3，14.6，13.6，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 760(M+H)+。分析計算為C41H65N3O10。
實施例224式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2苯基根據(jù)實施例221所述方法，用實施例220的化合物(170mg，0.266mmol)和4-苯基-1-丁胺(68μl，0.431mmol，1.6equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(87mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.6，205.6，170.4，158.1，142.6，128.4，128.1，125.5，102.4，83.7，78.3，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，61.9，58.4，50.6，50.0，49.0，45.3，44.9，40.2，39.0，37.5，35，8，29.7，29.1，28.2，22.4，21.2，20.7，18.3，14.6，13.6，13.5，12.7，10.3。MS(CI)m/e 774(M+H)+。分析計算為C42H67N3O10。實測值C，64.80；H，8.63；N，5.35。
實施例225式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)將得自實施例220的化合物(135mg，0.211mmol)和3-(3-喹啉基)-1-丙胺(70mg，0.376mmol，1.8equiv)溶于4ml無水二氯甲烷中。加入分子篩(4_)，將該反應物攪拌過夜。然后過濾該反應物并減壓濃縮。將產(chǎn)生的亞胺溶于甲醇(5ml)中，用NaCNBH3(約100mg)和足夠的AcOH處理至溴甲酚綠指示劑由藍色變?yōu)辄S色為止。攪拌4小時后，將該反應混合物傾至飽和的碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮。層析(二氧化硅，含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷至含有1％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(71mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.8，205.7，170.5，158.2，152.2，146.8，135.0，134.2，129.1，128.4，128.2，127.4，126.4，102.5，83.8，78.4，77.2，75.2，70.2，69.6，65.9，62.0，58.4，50.7，49.5，49.1，45.4，44.9，40.2，39.1，37.6，31.4，30.9，28.3，22.6，21.3，20.7，18.3，14.7，13.6，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 811(M+H)+。分析計算為C44H66N4O10。實測值C，65.50；H，8.51；N，6.66。
實施例226式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2-(3-喹啉基)根據(jù)實施例225所述方法，由實施例220的化合物(150mg，0.234mmol)和3-(氨基甲基)喹啉(100mg，0.633mmol，2.7equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(82mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.8，205.5，170.4，158.1，151.6，147.3，134.5，133.0，129.0，128.7，128.0，127.6，126.3，102.4，83.7，78.3，76.9，75.1，70.1，69.4，65.8，61.8，58.4，51.3，50.5，48.5，45.3，44.8，40.1，39.0，37.4，28.2，22.3，21.2，20.6，18.2，14.6，13.6，13.4，12.7，10.2。MS(CI)m/e 783(M+H)+。分析計算為C42H62N4O10。實測值C，64.32；H，8.01；N，7.11。
根據(jù)下述制備3-(氨基甲基)喹啉試劑步驟226a3-(羥甲基)喹啉將喹啉3-甲醛(1.0g，6.37mmol)溶于20ml乙醇中，用硼氫化鈉(70mg)處理。攪拌1小時后，用2ml 1N鹽酸處理該溶液，攪拌10分鐘后，用足量的1N氫氧化鈉使該溶液呈堿性。用乙醚萃取該反應混合物，用水和鹽水洗滌有機部分。經(jīng)硫酸鈉干燥有機部分并減壓濃縮，得到目標化合物。MS(CI)m/e 160(M+H)+。
步驟226b3-(疊氮基甲基)喹啉將3-(羥甲基)喹啉(0.36g，2.26mmol)和三苯膦(621mg，2.37mmol，1.05equiv)溶于10ml無水THF中，然后冷卻至0℃。用二苯基磷?；B氮化物(570μl，2.63mmol，1.16equiv)處理該反應混合物，接著滴加偶氮二甲酸二乙酯(405μl，2.57mmol，1.14equiv)。將該反應混合物溫熱至室溫過夜。然后減壓濃縮該反應混合物。層析(二氧化硅，2∶1己烷/乙酸乙酯)得到所需物質(zhì)(350mg)，為無色油狀物。MS(CI)m/e 185(M+H)+。
步驟226c3-(氨基甲基)喹啉將3-(疊氮基甲基)喹啉(250mg，1.36mmol)和三苯膦(880mg，3.36mmol，2.5equiv)溶于10ml THF中。用0.5ml水處理該反應混合物，回流6小時。冷卻該反應混合物，并使其分配于乙醚和1N鹽酸之間。然后用1N氫氧化鈉處理水溶液部分至呈堿性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機部分，減壓濃縮得到目標化合物(104mg)，為棕色油狀物。MS(CI)m/e 159(M+H)+。
實施例227式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHCH2-(6-喹啉基)
根據(jù)實施例221所述方法，用實施例220的化合物(116mg，0.181mmol)和3-(氨基甲基)喹啉(40mg，0.25mmol，1.4equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(62mg)。13C NMR(CDCl3)δ218.7，205.6，170.4，158.1，149.8，147.8，138.9，136.0，130.3，129.4，128.3，126.2，121. 0，102.5，83.7，78.4，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，62.1，58.5，53.7，50.6，48.6，45.4，44.9，40.2，39.1，37.5，28.3，22.4，21.3，20.7，18.3，14.7，13.7，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 783(M+H)+。分析計算為C42H62N4O10。
根據(jù)下述制備6-(氨基甲基)喹啉試劑步驟227a6-(羥甲基)喹啉于氮氣、0℃下，將喹啉6-羧酸(1.73g，10.0mmol)懸浮于40mlTHF中，用N-乙基嗎啉(1.3ml，10.2mmol，1.02equiv)處理，接著滴加氯代甲酸乙酯(1.1ml，11.5mmol，1.15equiv)。攪拌15分鐘后，過濾該溶液，用另外的THF洗滌產(chǎn)生的鹽。然后將濾液加至快速攪拌的硼氫化鈉(760mg，20mmol)的水(50ml)溶液中。攪拌20分鐘后，用飽和的氯化銨溶液驟冷該反應混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用鹽水洗滌有機部分，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。層析(二氧化硅，1∶3己烷/乙酸乙酯)得到所需物質(zhì)(1.03g)，為無色油狀物。MS(CI)m/e160(M+H)+。
步驟227b6-(疊氮基甲基)喹啉將6-(羥甲基)喹啉(0.51g，3.21mmol)和三苯膦(880mg，3.36mmol，1.05equiv)溶于15ml無水THF中，然后冷卻至0℃。用二苯基磷酰基疊氮化物(0.81ml，3.74mmol，1.16equiv)，接著滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.57ml，3.62mmol，1.13equiv)。將該反應混合物溫熱至室溫過夜，然后減壓濃縮該反應混合物。層析(二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)得到所需物質(zhì)(320mg)，為無色油狀物。MS(CI)m/e185(M+H)+。
步驟227c6-(氨基甲基)喹啉將3-(疊氮基甲基)喹啉(320mg)和三苯膦(880mg)溶于7ml THF中。用0.5ml水處理該反應混合物，回流7小時。冷卻該反應混合物，并使其分配于乙醚和1N鹽酸之間。然后用1N氫氧化鈉處理水溶液部分至呈堿性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機部分，減壓濃縮得到目標化合物(70mg)，為棕色油狀物。MS(CI)m/e 159(M+H)+。
實施例228式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NO(苯基)將得自實施例220的化合物(200mg，0.313mmol)和O-苯基羥胺鹽酸鹽(138mg，0.948mmol，3.0equiv)溶于4ml甲醇中。加入三乙胺(118μl，0.847mmol，2.7equiv)，于回流下將該反應物攪拌3小時。冷卻該反應物，用飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷。用二氯甲烷(2×25ml)萃取該反應混合物，用水和鹽水洗滌合并的有機部分。經(jīng)硫酸鈉干燥有機部分，減壓濃縮。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(150mg，3∶2肟異構(gòu)體混合物)，為紫色固體。13C NMR(CDCl3)δ218.1，217.4，205.0，169.9，169.8，159.1，159.1，157.9，157.6，152.9，150.8，129.1，129.0，122.2，122.1，114.8，114.6，103.2，103.1，83.5，83.4，79.8，79.6，77.1，77.0，76.9，70.2，69.6，65.8，60.3，58.1，58.0，58.0，50.9，50.9，46.6，46.6，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，37.4，28.2，22.2，22.1，21.1，21.1，20.5，20.1，18.0，17.9，14.6，14.5，14.5，14.4，13.5，13.5，10.4，10.2。MS(CI)m/e 732(M+H)+。分析計算為C38H57N3O11。實測值C，62.30；H，7.76；N，5.74。
實施例229式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(苯基)根據(jù)實施例228所述方法，由實施例220的化合物(201mg，0.314mmol)和O-芐基羥胺鹽酸鹽(150mg，0.940mmol，3.0equiv)制備目標化合物。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(170mg，2∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ218.1，217.2，205.1，170.0，169.8，158.0，157.9，150.5，147.8，138.1，137.8，128.4，128.0，127.8，103.3，103.3，83.7，83.7，79.6，79.5，77.5，77.3，77.0，76.9，76.1，76.0，70.4，69.7，66.0，60.5，58.2，58.1，58.0，51.0，51.0，46.8，46.5，45.0，44.9，40.3，38.9，38.7，37.6，28.4，22.5，22.4，21.3，20.6，20.2，18.2，18.1，14.8，14.7，14.6，14.4，13.7，13.7，10.6，10.5。MS(CI)m/e 746(M+H)+。分析計算為C39H59N3O11。實測值C，62.89；H，8.04；N，5.42。
實施例230式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(4-NO2-苯基)根據(jù)實施例228所述方法，由實施例220的化合物(200mg，0.313mmol)和O-(4-硝基芐基)羥胺鹽酸鹽(192mg，0.938mmol，3.0equiv)制備目標化合物。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(184mg，2∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ218.2，217.3，205.0，169.9，169.7，157.8，151.2，148.7，147.4，145.7，145.5，128.4，128.1，123.6，123.5，103.2，83.6，83.5，79.6，79.4，77.1，76.9，76.8，74.5，74.3，70.2，69.6，65.8，60.2，58.0，57.9，57.8，51.0，50.9，46.8，46.6，44.9，44.7，40.2，38.7，38.5，37.5，37.4，28.2，22.4，22.2，21.2，21.2，20.5，20.1，18.1，17.9，14.8，14.5，14.4，13.5，10.5，10.3。MS(CI)m/e 791(M+H)+。
實施例231式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(4-喹啉基)將實施例220化合物(200mg，0.313mmol)和O-(4-喹啉基)甲基羥胺(200mg，0.86mmol，2.7equiv)溶于4ml甲醇中。加入催化量的pTSA.H2O，于回流下將該反應物攪拌2小時。冷卻該反應物，用飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷。用二氯甲烷(2×25ml)萃取該反應混合物，用水和鹽水洗滌合并的有機部分。用硫酸鈉干燥有機部分并減壓濃縮。層析(二氧化硅，用含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(226mg，2∶1肟異構(gòu)體)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ218.1，217.3，205.0，205.0，170.0，169.8，158.0，157.9，151.3，150.3，148.7，148.0，143.2，143.2，130.1，130.0，129.1，129.1，126.7，126.2，126.2，123.4，123.3，119.9，119.6，103.2，83.7，83.6，79.7，79.5，77.4，77.2，77.1，77.0，76.9，72.6，72.3，70.3，69.6，65.8，60.3，58.1，58.0，57.9，51.0，50.9，46.8，46.6，44.9，44.8，40.2，38.8，38.5，37.5，37.5，28.2，22.4，22.2，21.2，21.2，20.5，20.2，18.1，18.0，14.9，14.6，14.5，13.6，13.6，10.6，10.3。MS(CI)m/e 797(M+H)+。分析計算為C42H60N4O11實測值C，63.46；H，7.80；N，6.87。
所述O-(4-喹啉基)甲基羥胺試劑根據(jù)如下制備步驟231aN-(4-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將4-(羥甲基)喹啉(1.20g，7.55mmol)、三苯膦(2.27g，8.66mmol，1.15equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.42g，8.71mmol，1.15equiv)溶于40ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.44ml，9.15mmol，1.21equiv)，將該反應物攪拌過夜。用50ml乙醚稀釋該反應混合物并過濾。將產(chǎn)生的固體溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機部分，減壓濃縮得到目標化合物(2.03g)，為絨毛狀白色固體。MS(CI)m/e 305(M+H)+。
步驟231bO-(4-喹啉基)甲基羥胺將N-(4-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(2.00g)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.30ml)。將該反應混合物攪拌3小時，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(1.44g)，為黃色油狀物。MS(CI)m/e 175(M+H)+。
實施例232式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(2-喹啉基)根據(jù)實施例231所述方法，由實施例220的化合物(206mg，0.322mmol)和O-(2-喹啉基)甲基羥胺鹽酸鹽(120mg，0.681mmol，2.1equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(185mg，3∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.9，217.2，204.9，204.9，169.9，169.8，159.0，158.9，157.8，151.0，148.7，147.6，136.5，129.3，129.2，129.0，127.5，126.1，126.0，119.8，119.6，103.1，83.5，79.6，79.4，77.3，77.0，76.9，76.9，76.8，76.7，70.2，69.5，65.8，60.4，58.0，58.0，50.9，46.5，46.4，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，37.4，28.2，22.3，22.2，21.2，21.1，20.5，20.1，18.1，18.0，14.5，14.4，14.3，13.5，10.4，10.3。MS(CI)m/e 797(M+H)+。
O-(2-喹啉基)甲基羥胺試劑的制備如下步驟232aN-(2-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將2-(羥甲基)喹啉(1.20g，7.55mmol)、三苯膦(1.00g，6.29mmol，1.05equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.10equiv)，將該反應物攪拌過夜。過濾該反應混合物得到白色固體。濃縮濾液，用乙醚研磨又得到所需物質(zhì)。將該物質(zhì)與原固體合并，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(1.53g)，為絨毛狀白色固體。MS(CI)m/e 305(M+H)+。
步驟232bO-(2-喹啉基)甲基羥胺將N-(2-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(1.53g)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.30ml)。將該反應混合物攪拌5小時，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(0.91g)，為黃色油狀物。MS(CI)m/e 175(M+H)+。
實施例233式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(3-喹啉基)根據(jù)實施例231所述方法，由實施例220的化合物(250mg，0.391mmol)和O-(3-喹啉基)甲基羥胺(160mg，0.909mmol，2.3equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(202mg，2∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.9，217.1，205.0，169.9，169.7，157.9，157.8，151.0，150.9，150.8，148.4，147.8，135.4，135.2，130.6，130.5，129.3，129.2，128.0，127.9，127.9，126.6，126.5，103.2，83.6，83.5，79.5，79.4，77.2，76.9，76.7，73.7，73.4，70.3，69.6，65.9，60.3，58.1，57.9，51.0，50.9，46.7，46.4，44.9，44.7，40.2，38.8，38.6，37.5，28.2，22.4，22.2，21.2，20.4，20.1，18.1，18.0，14.7，14.6，14.4，14.3，13.6，13.5，10.5，10.3。MS(CI)m/e797(M+H)+。分析計算為C42H60N4O11。實測值C，63.00；H，7.56；N，6.79。
O-(3-喹啉基)甲基羥胺試劑的制備如下步驟233aN-(3-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將3-(羥甲基)喹啉(400mg，2.52mmol)、三苯膦(692mg，2.64mmol，1.05equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(430mg，2.64mmol，1.05equiv)溶于10ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.44ml，2.80mmol，1.11equiv)，將該反應物攪拌過夜。將該反應混合物置于冰箱內(nèi)2小時，然后過濾得到所需產(chǎn)物(0.69g)，為絨毛狀白色固體。MS(CI)m/e305(M+H)+。
步驟233bO-(3-喹啉基)甲基羥胺將N-(3-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.69g)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.10ml)。將該反應混合物攪拌過夜，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(0.42g)，為黃色油狀物。MS(CI)m/e 175(M+H)+。
實施例234式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(6-喹啉基)根據(jù)實施例231所述方法，由實施例220的化合物(120mg，0.186mmol)和O-(6-喹啉基)甲基羥胺(92mg，0.529mmol，2.8equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(89mg，3∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.9，217.1，204.9，169.8，169.6，157.8，157.7，150.6，150.1，148.0，147.8，136.1，136.1，129.6，129.4，129.3，128.0，126.6，126.3，121.0，103.0，83.5，83.4，79.4，79.3，77.4，77.0，76.8，76.7，76.6，75.5，75.3，70.1，69.5，65.7，60.2，58.0，57.9，57.8，50.8，46.6，46.3，44.8，44.6，40.1，38.6，38.4，37.3，28.1，22.3，22.1，21.1，20.4，20.0，18.0，17.8，14.7，14.5，14.3，13.4，10.4，10.2。MS(CI)m/e 797(M+H)+。分析計算為C42H60N4O11。實測值C，63.03；H，7.60；N，6.69。
O-(6-喹啉基)甲基羥胺試劑的制備如下步驟234aN-(6-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將6-(羥甲基)喹啉(520mg，3.27mmol)、三苯膦(900mg，3.44mmol，1.05equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(560mg，3.43mmol，1.05equiv)溶于25ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(574μl，3.63mmol，1.11equiv)，將該反應物攪拌過夜。過濾該反應混合物得到白色固體。濃縮濾液，用乙醚研磨又得到所需物質(zhì)。將其與原固體合并，從乙醇中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(782mg)，為絨毛狀白色固體。MS(CI)m/e305(M+H)+。
步驟234bO-(2-喹啉基)甲基羥胺將N-(2-喹啉基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(782mg)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.15ml)。將該反應混合物攪拌過夜，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(480mg)，為黃色油狀物。MS(CI)m/e 175(M+H)+。
實施例235式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(1-萘基)根據(jù)實施例231所述方法，由實施例220的化合物(117mg，0.183mmol)和O-(1-萘基)甲基羥胺(80mg，0.462mmol，2.5equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.1％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(112mg，2∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.8，217.0，205.0，169.9，169.7，157.9，157.8，150.3，147.7，133.7，133.1，131.8，128.7，128.6，128.4，127.1，126.8，126.2，125.6，125.3，124.1，103.1，103.1，83.6，79.5，79.3，77.2，77.0，76.9，74.7，74.3，70.3，69.6，65.9，60.5，58.1，58.0，51.0，50.9，46.6，46.3，44.9，44.8，40.2，38.8，38.6，37.5，28.3，22.4，22.3，21.2，20.5，20.0，14.6，14.5，14.1，13.6，10.5，10.3。MS(CI)m/e 796(M+H)+。分析計算為C43H61N3O11。實測值C，64.91；H，7.80；N，5.06。
O-(1-萘基)甲基羥胺試劑的制備如下步驟235aN-(1-萘基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將1-(羥甲基)萘(1.00g，6.33mmol)、三苯膦(1.73g，6.60mmol，1.04equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.09equiv)，攪拌該反應物過夜。用25ml乙醚稀釋該反應混合物，置于冰箱內(nèi)2小時。過濾該反應混合物得到白色固體。從乙醇中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(1.21g)，為白色固體。MS(CI)m/e 321(M+NH4)+。
步驟235bO-(1-萘基)甲基羥胺將N-(1-萘基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(1.21g)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.20ml)。將該反應混合物攪拌過夜，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(480mg)，為無色油狀物。MS(CI)m/e 174(M+H)+。
實施例236式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NOCH2(2-萘基)根據(jù)實施例231所述方法，由實施例220的化合物(122mg，0.191mmol)和O-(2-萘基)甲基羥胺(62mg，0.358mmol，1.9equiv)制備目標化合物。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.1％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(100mg，3∶1肟異構(gòu)體混合物)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ217.8，217.0，204.9，169.8，169.6，157.8，157.7，150.3，147.8，135.4，135.1，133.2，132.9，128.0，127.9，127.9，127.5，127.0，126.7，126.1，125.8，125.7，125.7，125.6，103.1，83.5，83.5，79.4，79.3，77.1，76.9，76.8，76.1，75.9，70.2，69.5，65.8，60.3，58.0，57.9，57.9，50.9，46.6，46.3，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，28.1，22.3，22.1，21.1，20.4，20.0，18.0，17.9，14.6，14.5，14.4，14.2，13.5，10.4，10.2。MS(CI)m/e796(M+H)+。分析計算為C43H61N3O11。實測值C，64.59；H，7.72；N，5.14。
O-(2-萘基)甲基羥胺試劑的制備如下步驟236aN-(2-萘基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將2-(羥甲基)萘(1.00g，6.33mmol)、三苯膦(1.73g，6.60mmol，1.04equiv)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml無水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.09equiv)，將該反應物攪拌過夜。將反應混合物置于冰箱內(nèi)2小時，然后過濾，用乙醚洗滌得到產(chǎn)物(1.38g)，為白色固體。MS(CI)m/e321(M+NH4)+。
步驟236bO-(2-萘基)甲基羥胺將N-(2-萘基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(1.38g)懸浮于95％乙醇中，加入肼(0.25ml)。將該反應混合物攪拌過夜，然后過濾。減壓濃縮濾液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接著過濾去除少量殘留的鄰苯二甲酰肼。減壓濃縮濾液，得到目標化合物(821mg)，為無色油狀物。MS(CI)m/e 174(M+H)+。
實施例237式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHOCH2(苯基)將得自實施例229的化合物(120mg，0.161mmol)溶于甲醇(5ml)中，用氰基硼氫化鈉(約120mg)和足量的AcOH處理至溴甲酚綠指示劑由藍色變?yōu)辄S色。攪拌約20小時后，將該反應混合物傾至飽和的碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(51mg)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ219.0，205.7，170.5，157.8，138.3，128.1，127.5，102.5，83.6，78.6，77.0，75.6，75.2，70.2，69.5，66.0，58.8，58.3，51.4，50.7，45.3，45.0，40.2，39.1，37.7，28.3，22.4，21.3，20.7，18.2，14.7，13.7，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 748(M+H)+。
實施例238式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2NHOCH2(4-NO2-苯基)將得自實施例230的化合物(64mg)溶于甲醇(3ml)中，用氰基硼氫化鈉(約100mg)和足量的HCl處理至甲基橙指示劑變?yōu)榧t色。攪拌20小時后，將該反應混合物傾至飽和的碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。經(jīng)層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(35mg)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ219.5，205.5，170.5，157.8，147.2，146.8，128.3，123.4，102.4，83.6，78.6，76.8，75.0，74.3，70.1，69.5，65.8，58.4，58.1，51.3，50.6，45.3，45.0，40.1，38.9，37.7，28.2，22.2，21.2，20.7，18.1，14.6，13.5，13.3，12.8，10.2。MS(CI)m/e 793(M+H)+。
實施例239式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)-苯基步驟239a式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(OH)-苯基于氮氣下，將實施例220化合物(550mg，0.87mmol)溶于16ml無水THF中，冷卻至0℃。然后通過注射器滴加苯基溴化鎂(3.0M的乙醚溶液，3.0ml，6.0mmol，6.9equiv)。將該反應物攪拌50分鐘，然后加入飽和的氯化銨溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用水和鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到所需物質(zhì)(295mg)，為白色固體。MS(CI)m/e 719(M+H)+。
步驟239b式18(流程4)的化合物R*為H，Rp為Ac，R為-CH2C(OH)-苯基將得自上述步驟的化合物(180mg，0.250mmol)溶于5ml無水二氯甲烷中，用乙酸酐(25μl，0.269mmol，1.08equiv)處理。攪拌過夜后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷該反應物。用二氯甲烷萃取該反應混合物，用鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮，得到所需物質(zhì)(160mg)，為白色固體。MS(CI)m/e 761(M+H)+。
步驟239c式18(流程4)的化合物R*為H，Rp為Ac，R為-CH2C(O)-苯基于氮氣環(huán)境下，將DMSO(145μl，2.04mmol，14equiv)加至冷卻的(-78℃)草酰氯(145ml，1.32mmol，9equiv)的4ml二氯甲烷溶液中。將得自上述步驟的化合物(113mg，0.149mmol)溶于2ml二氯甲烷中，并用15分鐘通過導管加至該反應物中。攪拌1小時后，向該反應混合物中加入三乙胺(0.37ml，2.65mmol，18equiv)，將溫度緩慢升至-20℃。加入5％磷酸二氫鉀溶液驟冷，用二氯甲烷萃取。用5％磷酸二氫鉀、水和鹽水洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮。層析(二氧化硅，1∶1丙酮/己烷洗脫)得到所需物質(zhì)(42mg)，為白色粉末。MS(CI)m/e 759(M+H)+。
步驟239d式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)-苯基將得自前一步驟的化合物溶于5ml甲醇中，攪拌過夜。減壓濃縮該反應混合物得到目標化合物(38mg)，為白色固體。13C NMR(CDCl3)δ215.4，206.1，194.4，169.6，157.7，135.5，133.0，128.5，127.6，103.0，83.8，79.6，77.1，77.1，70.2，69.5，65.9，65.4，57.6，50.9，46.0，44.6，40.2，38.9，37.9，28.4，22.4，21.3，20.2，18.9，14.9，13.9，13.7，13.6，10.5。MS(CI)m/e 717(M+H)+。
實施例240式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2C(O)-(4-F-苯基)用實施例239的反應順序，由實施例220的化合物和4-氟代苯基溴化鎂制備目標化合物。13C NMR(CDCl3)δ215.3，206.0，192.8，169.6，165.7，157.7，131.5，130.2，115.6，103.1，83.8，79.7，77.3，76.8，70.3，69.6，65.8，65.1，57.6，50.9，46.0，44.6，40.2，38.8，37.8，28.3，22.4，21.3，20.2，18.8，14.8，13.9，13.7，13.5，10.4。MS(CI)m/e 735(M+H)+。
實施例241式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH＝NNHC(O)苯基將得自實施例220的化合物(100mg，0.156mmol)和苯甲酰肼(50mg，0.370mmol，2.4equiv)溶于3ml無水二氯甲烷中。加入分子篩(4_)，將該反應物攪拌過夜。然后過濾該混合物并減壓濃縮濾液。層析(二氧化硅，含有0.2％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(29mg)。13C NMR(CDCl3)δ216.9，204.2，169.6，164.3，159.0，148.8，133.4，131.2，128.0，127.7，103.2，83.9，79.6，77.6，76.5，70.1，69.5，65.7，62.7，57.8，50.8，46.9，44.4，40.0，38.4，37.3，28.1，21.9，21.1，20.7，17.8，15.0，14.2，13.3，13.1，10.0。MS(CI)m/e 759(M+H)+。
實施例242式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)將氮氣通入得自實施例104的化合物(230mg)和10％Pd/C(50mg)的30ml甲醇和15ml乙酸乙酯混合液中，于室溫、1atm氫氣壓力下攪拌22小時。過濾該混合物，減壓濃縮濾液。硅膠層析(含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的所需物質(zhì)(175mg)。C42H65N3O10分析計算值C，65.35；H，8.49；N，5.44；實測值C，65.73；H，8.77；N，5.17。
實施例243式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2-(3-喹啉基)環(huán)丙基)于0℃、氮氣環(huán)境下，向重氮甲烷(0.64M，3.12mml，2.00mmol)的乙醚溶液中加入實施例104化合物(153mg，0.200mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液。加入少量乙酸鈀(2mg)，將該混合物攪拌20分鐘。再加入部分重氮甲烷(3ml)，將該混合物再攪拌1小時。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為白色固體的目標化合物(100mg)。C43H61N3O10分析計算值C，66.22；H，7.88；N，5.39；實測值C，66.05；H，8.08；N，5.02。
實施例244式(III)的化合物Rc為丙?；?，L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH(3-喹啉基)向?qū)嵤├?04化合物(152mg)的二氯甲烷溶液中加入丙酸酐(52μl)和三乙胺(56μl)，于室溫下將該混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(1∶1丙酮/己烷)得到目標化合物(119mg)，為白色泡沫狀物。C45H63N3O11分析計算值C，65.75；H，7.72；N，5.11；實測值C，65.67；H，7.92；N，4.77。
實施例245式(III)的化合物Rc為乙基琥珀?；琇為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH(3-喹啉基)于0℃，向?qū)嵤├?04化合物(153mg，0.200mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙基琥珀酰氯(29μl)和三乙胺(56μl)，于室溫下將該混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(1∶1丙酮/己烷)得到目標化合物(110mg)，為白色泡沫狀物。C48H67N3O13.H2O分析計算值C，63.21；H，7.63；N，4.61；實測值C，63.08；H，7.50；N，4.20。
實施例246式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-H步驟246a流程1a的化合物4V為N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C≡C-H，Rp為三甲基硅烷基于氮氣下，向2’，4”-雙-O-三甲基硅烷基紅霉素A 9-[O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟(100g，96.9mmol，根據(jù)美國專利4,990,602方法制備)的THF(200ml)溶液中加入無水DMSO(200ml)，將該混合物冷卻至0℃。于氮氣環(huán)境下，向該攪拌溶液中加入炔丙基溴(27ml，240mmol，80％甲苯溶液(重量))，接著用25分鐘加入干燥氫氧化鉀(13.6g，240mmol)的無水DMSO(300ml)溶液，于0℃將該混合物劇烈攪拌1小時。再加入氫氧化鉀(10.9g，190mmol)和炔丙基溴(21ml，190mmol)，于0℃、氮氣下，將該混合物攪拌1.5小時。將氫氧化鉀和炔丙基溴的加入過程重復3次以上，每次間隔1.5小時。然后用乙酸乙酯萃取該混合物，用水和鹽水洗滌有機相，干燥(硫酸鎂)。真空去除溶劑，得到粗品產(chǎn)物(108g)，將其直接用于下一步反應。
步驟246b流程1a的化合物5R為-CH2-C≡C-H向在乙腈(300ml)中的步驟246a的化合物(108g)中加入水(150ml)和乙酸(冰，200ml)，于室溫下將該混合物攪拌約20小時。然后于40℃、真空下去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，順序用5％碳酸鈉和鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到目標化合物(74g)，為棕色泡沫狀物，將其直接用于下一步反應。
步驟246c流程1a的化合物6R為-CH2-C≡C-H將步驟246b的化合物(74g)溶于乙醇(550ml)中，用水(550ml)稀釋。向該溶液中加入亞硝酸鈉(33g，0.48mol)，于室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。接著于室溫下，用15分鐘加入4M HCl(125ml，0.48mol)，將該混合物加熱至70℃2小時，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取該混合物，用5％碳酸鈉和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用含有0.5％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷洗脫。使化合物從乙腈中結(jié)晶得到目標化合物(27g)。
步驟246d流程1c的化合物6ARp為乙?；?，R為-CH2-C≡C-H向19g(246mmol)得自步驟246c的化合物的無水二氯甲烷(100ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(105mg)和三乙胺(7.16ml，52mmol)。于冷水浴上將該混合物冷卻至約15℃，用5分鐘加入乙酸酐(5.5ml，59mmol)。于15℃攪拌5分鐘后，去除冷水浴，于室溫下將該反應物攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，順序用5％碳酸鈉水溶液(兩次)、水(兩次)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機萃取物，過濾并真空濃縮。在高度真空下干燥至恒重，得到目標化合物(21g)。
步驟246e流程1c的化合物6BRp為乙?；琑為-CH2-C≡C-H向0℃的步驟246d的化合物(21g，24.5mmol)的THF(128ml)和二甲基亞砜(48ml)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(14.3g，88.3mmol)。攪拌5分鐘后，于氮氣環(huán)境下、用1小時逐份加入氫化鈉(60％礦物油分散液，1.3g，32.5mmol)。完全加入后，去除冷卻浴，于室溫下將該混合物攪拌3.5小時。將該反應物再冷卻至0℃，用乙酸乙酯(約400ml)稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)驟冷。順序用水和鹽水洗滌有機相，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮濾液，干燥至恒重，得到目標化合物(23g)，將其直接用于下一步反應。
步驟246f流程1c的化合物6CRp為乙?；?，R為-CH2-C≡C-H將含有步驟246e化合物(23g，24mmol)的乙腈(250ml)溶液的壓力容器冷卻至-78℃。將相等體積的液氨(250ml)冷凝至該反應容器中，將該容器密封并在攪拌下加熱至室溫。20小時后，將反應物再次冷卻至-78℃，打開壓力容器，在攪拌下使反應物溫熱至室溫。當所有的液氨蒸發(fā)后，真空去除乙腈，將殘留物干燥至恒重得到目標化合物(21g)。
步驟246g流程1c的化合物6DRp為乙?；琑為-CH2-C≡C-H用10分鐘，向0℃的步驟246f化合物(21g)的1∶1乙醇/水(200ml)懸浮液中加入4M鹽酸(125ml)。去除冷卻浴后，于室溫下將該反應溶液攪拌26小時。用水稀釋該混合物，冷卻至0℃，用2N氫氧化鈉將pH調(diào)至10。然后用乙酸乙酯(400ml)萃取該混合物，用鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機萃取物，過濾并真空濃縮。干燥至恒重得到18g粗品產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到純的目標化合物(8.5g)。
步驟246h流程1c的化合物6ERp為乙?；?，R為-CH2-C≡C-H用5分鐘，向-10℃的N-氯代琥珀酰亞胺(2.3g，0.017mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲硫(1.47ml，0.021mol)。于-10℃將該反應物攪拌10分鐘。然后用30分鐘加入步驟246g的化合物(8.3g，0.012m)的二氯甲烷(100ml)溶液，于-10℃將該混合物攪拌25分鐘。用5分鐘加入三乙胺(1.6ml，0.021mol)，于-10℃將該反應物攪拌50分鐘。然后用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)驟冷該反應物，用二氯甲烷(300ml)萃取。順序用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，順序用30％丙酮/己烷和50％丙酮/己烷洗脫，得到目標化合物(7.35g)。
步驟246i式(IX)化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-H將得自步驟246h的化合物樣品(72mg)溶于甲醇(8ml)中，于室溫下攪拌18小時。真空濃縮并于高真空下干燥至恒重后，得到65mg純品目標化合物。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C33H53N2O10＝637.3700；實測值m/e＝637.3718。
實施例247式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(3-喹啉基)步驟247a流程1c的化合物6ER為-CH2-C≡C-(3-喹啉基)向配有攪拌子的壓力試管中加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(6.2mg)、脫氣的三乙胺(2.5ml)、脫氣的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、3-溴代喹啉(93μl)和步驟246h的化合物樣品(300mg)，最后加入碘化銅(II)(0.84mg)。于氮氣環(huán)境下密封反應物，加熱至60℃2小時。冷卻至室溫后，用1∶1乙醚/乙酸乙酯稀釋該反應物，用水和鹽水洗滌三次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機萃取物，過濾并真空濃縮。高真空下干燥得到374mg粗品產(chǎn)物。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用30％丙酮/己烷洗脫，得到目標化合物(280mg，78％)。MS(APCI)+m/e 806(M+H)+。
步驟247b式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(3-喹啉基)將步驟247a的化合物(270mg)溶于甲醇中，于室溫下攪拌18小時。真空濃縮并于高真空下干燥至恒重后，得到260mg粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化，用98∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到221mg目標化合物。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C42H58N3O10＝764.4122；實測值m/e＝764.4121。
實施例248
式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-硝基-3-喹啉基)根據(jù)實施例247的方法，但是用6-硝基-3-溴代喹啉代替3-溴代喹啉，制備目標化合物。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C42H57N4O12＝809.3973；實測值m/e＝809.3966。
實施例249式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-苯基根據(jù)實施例247的方法，但是用碘代苯代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C39H57N2O10＝713.4013；實測值m/e＝713.3998。
實施例250式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-萘基根據(jù)實施例247的方法，但是用1-碘代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C43H59N2O10＝763.4170；實測值m/e＝763.4161。
實施例251式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-萘基)根據(jù)實施例247的方法，但是用2-溴代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C43H59N2O10＝763.4170；實測值m/e＝763.4150。
實施例252式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-甲氧基-2-萘基)根據(jù)實施例247的方法，但是用6-甲氧基-2-溴代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C44H61N2O11＝793.4275；實測值m/e＝793.4256。
實施例253式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-氯代-2-萘基)根據(jù)實施例247的方法，但是用6-氯代-3-溴代喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C42H57N3O10Cl＝798.3732；實測值m/e＝798.3743。
實施例254式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(6-喹啉基)根據(jù)實施例247的方法，但是用6-溴代喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C42H58N3O10＝764.4122；實測值m/e＝764.4116。
實施例255式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-甲基-6-喹啉基)根據(jù)實施例247的方法，但是用6-溴代-2-甲基喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS計算值m/e(M+H)+C43H60N3O10＝778.4279；實測值m/e＝778.4282。
實施例256式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基)根據(jù)實施例247的方法，但是用5-溴代-呋喃-2-羧酸吡啶-2-基酰胺代替3-溴代喹啉。MS(FAB+)(M+H)+在m/e 283。
實施例257式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(1-苯基乙烯基)根據(jù)實施例247的方法，但是用α-溴代苯乙烯代替3-溴代喹啉。MS(ESI)m/e 739(M+H)+。
實施例258式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-Br步驟258a流程1c的化合物6E；R為-CH2-C≡C-Br
于氮氣、室溫下，向?qū)嵤├?46步驟h的化合物(100mg)的丙酮(1ml)溶液中加入乙酸(8.4μl)。制備在1ml丙酮中含有N-溴代琥珀酰亞胺(39mg)和硝酸銀(2.5mg)的第二種溶液，然后于室溫、氮氣下攪拌10分鐘，冷卻至0℃。然后將第一種溶液一次性加至第二種溶液中，去除冷卻浴，于室溫、氮氣下將產(chǎn)生的反應混合物攪拌2小時。接著用乙酸乙酯稀釋該反應物，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，于室溫下將該混合物攪拌過夜。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用40％丙酮/己烷洗脫，得到目標化合物(50mg，46％)。
步驟258b式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-Br將得自步驟258a的化合物樣品(35mg)溶于甲醇(2ml)中，于室溫下攪拌16小時。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5∶94∶1甲醇/二氯甲烷/1％氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(32mg，26％)。MS(ESI)m/e 715(M+H)+。
實施例259式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)步驟259a流程1c的化合物6DR為-CH2CH(OH)CH2OH，Rp為乙?；谑覝叵拢蛟赥HF(25ml)中的實施例176步驟d的化合物樣品(5.0g，7.32mmol，流程1c的化合物6D，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙酰基)和N-甲基嗎啉N氧化物(1.7g，14.5mmol)中加入四氧化鋨(4％的水溶液，0.090ml，0.0147mmol)，將該混合物攪拌24小時。用亞硫酸氫鈉(1.5g)和水(10ml)驟冷該反應物，真空去除溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。去除溶劑得到目標化合物(3.17g)。
步驟259b流程1c的化合物6DR為-CH2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)，Rp為乙酰基，Rd為H
向在甲苯(7ml)中的步驟259a化合物樣品(500mg，0.70mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.26ml，2.1mmol)中加入對-甲苯磺酸(160mg，0.84mmol)，于55℃將該混合物攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用10％碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌該溶液。干燥(硫酸鈉)有機相，去除溶劑得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用2∶97∶1甲醇/氯仿/氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(363mg)。
步驟259c流程1c的化合物6ER為-CH2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)，Rp為乙?；?，Rd為H根據(jù)實施例1步驟f的方法，用N-氯代琥珀酰亞胺和二甲硫氧化步驟259b化合物樣品(356mg，0.47mmol)，得到目標化合物(371mg)。
步驟259d式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)于室溫下，將步驟259c化合物樣品(100mg，0.13mmol)在甲醇(4ml)中攪拌過夜。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用0.9∶98∶1甲醇/氯仿/氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(87mg)。MS m/e 713(M+H)+。
實施例260式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH(OH)CH2OH于回流下，將實施例259化合物樣品(100mg，0.13mmol)與對-甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)一起在4∶1 THF/水(2.5ml)中攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用10％碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌該溶液。干燥(硫酸鈉)有機相，去除溶劑，得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用2∶97∶1甲醇/氯仿/氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(61mg)。MSm/e 689(M+H)+。
實施例261式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2CH(OH)-苯基于0℃、氮氣下，向?qū)嵤├?20化合物樣品(550mg，0.87mmol)的無水THF(16ml)溶液中滴加苯基溴化鎂的乙醚溶液(3.0M，2.0ml，6.0mmol)。將該混合物攪拌約1小時，用飽和的氯化銨溶液驟冷該反應物。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10∶90∶0.5甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨洗脫，得到為兩種異構(gòu)體的目標化合物(235mg)。異構(gòu)體AMS m/e 719(M+H)+。異構(gòu)體BMS m/e 719(M+H)+。
實施例262式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH＝CH2向?qū)嵤├?02步驟b化合物樣品(793mg，1.0mmol)的9∶1乙腈/水(10ml)中加入肼(85％水溶液，0.50ml，10.0mmol)，于室溫、氮氣下將該混合物攪拌4天。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌有機相，干燥(硫酸鈉)。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5∶95∶0.5甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(91mg)。MS m/e 654(M+H)+。
實施例263式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例262的化合物代替實施例177的化合物，制備目標化合物。MS m/e 781(M+H)+。高分辨率FAB MSm/e(M+H)+C42H59N3O10計算值781.4176；實測值781.4188。
實施例264式(IX)的化合物L為CO，T為N(NH2)，R為-CH2CH2CH2-(3-喹啉基)根據(jù)實施例3的方法，但是用實施例262的化合物代替實施例3的化合物，制備目標化合物。MS m/e 768(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C42H61N3O10計算值768.4435；實測值768.4437。
實施例265式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-萘基根據(jù)實施例178的方法，但是用1-溴代萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 764(M+H)+。
實施例266式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)于60℃-90℃，在密封試管中將實施例219化合物的2’-乙?；苌飿悠?根據(jù)實施例177步驟a的方法乙?；?(177mg，0.200mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(78μl，0.200mmol)和(三苯膦)4鈀(23mg，0.020mmol)在無水甲苯中的混合物加熱20小時。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1∶1丙酮/己烷洗脫，得到乙?；哪繕嘶衔?。將該物質(zhì)與甲醇一起攪拌48小時，去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/二甲胺洗脫，得到目標化合物(102mg)。MS m/e 832(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C46H61N3O11計算值832.4384；實測值832.4384。
實施例267式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(8-氯代-3-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用8-氯代-3-溴代喹啉代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 800(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C42H58ClN3O10計算值800.3889；實測值800.3890。
實施例268式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用6-溴代-4-氯代-2-三氟甲基喹啉代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 868(M+H)+。
實施例269式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(2-芴基)
根據(jù)實施例178的方法，但是用2-溴代芴代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 803(M+H)+。
實施例270式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(9-芴酮-2-基)根據(jù)實施例178的方法，但是用2-碘代-9-芴酮代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 817(M+H)+。C46H60N2O11分析計算值C，67.63；H，7.40；N，3.43。實測值C，68.11；H，8.08；N，3.21。
實施例271式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-苯甲?；?2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用6-苯甲?；?2-(三氟甲磺酰氧基)萘(通過使6-苯甲酰基-2-萘酚與三氟甲磺酸酐反應制備)代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 869(M+H)+。
實施例272式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(7-甲氧基-2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用7-甲氧基-2-(三氟甲磺酰氧基)萘(通過使7-甲氧基-2-萘酚與三氟甲磺酸酐反應制備)代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 795(M+H)+。C44H62N2O11.0.5H2O分析計算值C，65.73；H，7.90；N，3.48。實測值C，65.62；H，8.06；N，3.49。
實施例273式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-苯基-6-喹啉基)于100℃，在密封試管中將實施例219化合物的2’-乙?；苌飿悠?根據(jù)實施例177步驟a的方法乙?；?(177mg，0.200mmol)、(三苯膦)4鈀(11.5mg，0.010mmol)、CuBr(1.43mg)和(三丁基甲錫烷基)苯(78.3μl)在二氧六環(huán)(2ml)中的混合物加熱15小時。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到乙?；哪繕嘶衔?77mg)。將該物質(zhì)與甲醇一起攪拌48小時，去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標化合物(54.2mg)。MS m/e 842(M+H)+。
實施例274式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-吡啶基)-6-喹啉基)根據(jù)實施例273的方法，但是用2-(三丁基甲錫烷基)吡啶代替實施例273的2-(三丁基甲錫烷基)呋喃，制備目標化合物。MS m/e 841(M+H)+。
實施例275式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-(2-噻吩基)-6-喹啉基)根據(jù)實施例273的方法，但是用2-(三丁基甲錫烷基)噻吩代替實施例273的2-(三丁基甲錫烷基)呋喃，制備目標化合物。MS m/e 848(M+H)+。
實施例276式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-甲基萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙酰化的化合物，用1-溴代-4-甲基萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 779(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C44H62N2O10計算值779.4483；實測值779.4495。
實施例277式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-β-D-吡喃半乳糖基-2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙?；幕衔?，用6-溴代-2-萘基-β-D-吡喃半乳糖苷(由Sigma Aldrich獲得)代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 943(M+H)+。
實施例278式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(7-喹啉基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙酰化的化合物，用7-(三氟甲磺?；?喹啉代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 766(M+H)+。
實施例279式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙?；幕衔铮?-溴代-4-氟代萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 783(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C43H59FN2O10計算值783.4277；實測值783.4223。
實施例280式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3-聯(lián)苯基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙酰化的化合物，用3-溴代-聯(lián)苯基代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 791(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C45H63N2O10計算值791.4483；實測值791.4492。
實施例281式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(5-硝基萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙?；幕衔?，用1-溴代-5-硝基萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。
實施例282式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(4-吡咯基苯基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲酰化的化合物代替實施例177的2’-乙?；幕衔?，用1-(4-碘代苯基)吡咯代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 780(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C43H61N3O10計算值780.4430；實測值780.4424。
實施例283式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-甲氧基-2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙?；幕衔铮?-溴代-6-甲氧基萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 795(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C44H62N2O11計算值795.4426；實測值795.4426。
實施例284式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(3，5-二氯苯基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲?；幕衔锎鎸嵤├?77的2’-乙酰化的化合物，用1，3-二氯代-5-碘代苯代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 783(M+H)+。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C39H57Cl2N2O10計算值783.3390；實測值783.3392。
實施例285式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2-(3-碘代苯基)根據(jù)實施例1步驟a-f的方法，但是用3-碘代芐基溴代替實施例1步驟a的烯丙基溴，制備流程1b的化合物9，其中R為3-碘代苯基甲基，Rp為苯甲酰基，然后根據(jù)實施例102的方法處理該化合物，制備目標化合物。MS m/e 815(M+H)+。
實施例286式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2-(3-(2-呋喃基)苯基)根據(jù)實施例266的方法，但是用實施例285的化合物代替實施例265的化合物，制備目標化合物。MS m/e 689(M+H)+。
實施例287式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-羥基-2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用實施例102步驟c的2’-苯甲酰化的化合物代替實施例177的2’-乙?；幕衔铮?-溴代-2-萘酚代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 781(M+H)+。
實施例288式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基)根據(jù)實施例178的方法，但是用6-溴代-2-(2-溴代乙氧基)萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS m/e 887(M+H)+。
實施例289式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-(6-(2-四唑基)乙氧基-2-萘基)向?qū)嵤├?88化合物的樣品(371mg，0.4mmol)的乙腈(4ml)溶液中加熱四唑(138mg，2mmol)和三乙胺(0.556ml，4mmol)，于60℃、氮氣下將該混合物加熱過夜。真空去除揮發(fā)物，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用97∶3∶0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫。于室溫下，將該產(chǎn)物在甲醇中攪拌2天，然后經(jīng)硅膠層析純化，用99∶1∶0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫。MS m/e 877(M+H)+。
實施例290式(IX)的化合物L為CO，T為NH2，R為-CH2CH＝CH-萘基根據(jù)實施例178的方法，但是用1-溴代-萘代替實施例178的3-溴代喹啉，制備目標化合物。MS(ESI)m/e xxx(M+H)+。
實施例291式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C≡C-(2-苯基乙烯基)根據(jù)實施例247的方法，但是用β-溴代苯乙烯代替3-溴代喹啉。MS(ESI)m/e 739(M+H)+。
實施例292式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-C＝C-(5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基)步驟292a流程7的化合物37，其中RBB為OH于-10℃，向11.8ml(11.8mmol)甲硼烷-THF復合物(1M的四氫呋喃溶液)中加入2-甲基-2-丁烯(2.7ml，24mmol)。于0℃，將該反應物攪拌2小時，將單獨制備的含有實施例246步驟h化合物(流程1c的化合物6ERp為乙酰基，R為-CH2-C≡C-H，2g，2.95mmol)在10ml四氫呋喃中的溶液一次性加入。于0℃，將該反應物攪拌1小時，溫熱至室溫。3小時后，再次冷卻反應物至0℃，加入5％碳酸鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水溴代有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮并真空干燥，得到3.6g粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用丙酮/己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物(0.85g，40％)。
步驟292b式(IX)的化合物L為CO，T為NH，Rc為乙酰基，R為-CH2-CH＝CH-(5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基)
向配有攪拌子的壓力試管中加入100mg(0.138mmol)步驟292a產(chǎn)生的化合物、碳酸鉀(42mg，0.3mmol)、2-溴代-5-(異噁唑-3-基)噻吩(48mg，0.21mmol)、乙酸鈀(II)(0.15mg，0.7mmol)、0.75ml丙酮和0.75ml水。進行兩個冷凍-抽真空-融化循環(huán)以使反應物脫氣。然后于氮氣下密封該反應試管，于65℃加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，順序用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機萃取物，真空濃縮，在高真空下干燥至恒重，得到140mg粗品產(chǎn)物。
步驟292c式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基)將步驟292b產(chǎn)生的化合物(140mg)溶于5ml甲醇中，于室溫下將該溶液攪拌20小時。真空濃縮該溶液并干燥至恒重。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用98∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到34mg目標化合物。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C40H58N3O11S計算值788.3792；實測值788.3809。
實施例293式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)根據(jù)實施例292的方法，但是用5-溴代-1，3-二甲基尿嘧啶代替2-溴代-5-(異噁唑-3-基)噻吩，制備目標化合物。高分辨率FAB MS m/e(M+H)+C39H61N4O12計算值777.4286；實測值777.4291。
實施例294式(IX)的化合物L為CO，T為NH，R為-CH2-CH＝CH-(5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基根據(jù)實施例292的方法，但是用5-溴代-呋喃-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺代替2-溴代-5-(異噁唑-3-基)噻吩，制備目標化合物。MS(ESI)+(M+H)+在m/e 825。
權(quán)利要求
1.式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物 其中Rc為氫或羥基保護基；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)-C≡N，(b)-F，(c)-CO2R10，其中R10為芳基取代的C1-C3-烷基，或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR10，(e)芳基，(f)取代的芳基，(g)雜芳基，和(h)取代的雜芳基；(2)由一個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-N3，(f)-O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(g)-NR13R14，其中R13和R14選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12-烷基，(iv)C3-C12-鏈烯基，(v)取代的C3-C12-鏈烯基，(vi)C3-C12-鏈炔基，(vii)取代的C1-C12-鏈炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)由芳基取代的C1-C12-烷基，(xv)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(xvi)由雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xvii)由取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xviii)由C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xix)由取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(xxiii)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14與它們所連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可任選被一個選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵代-C1-C3-烷基，和(vii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(h)-CO2R10，(i)＝N-O-R10，(j)-C≡N，(k)-O-S(O)nR10，(l)芳基，(m)取代的芳基，(n)雜芳基，(o)取代的雜芳基，(p)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(q)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(r)雜環(huán)烷基，和(s)取代的雜環(huán)烷基，(3)由選自下列的部分取代的C3-鏈烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R10，(d)-C(O)R9，其中R9選自(i)C1-C6-烷基，任選被選自下列的取代基取代(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基，(iv)雜芳基，(v)取代的雜芳基和(vi)雜環(huán)烷基，(e)-C(O)NR11R12，其中R11和R12獨立選自氫，C1-C3-烷基，由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基取代的C1-C3-烷基，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)由雜芳基取代的C1-C12-烷基；(4)C4-C10-鏈烯基；(5)由一個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R10，(f)-C(O)NR11R12，(g)-NR13R14，(h)＝N-O-R10，(i)-C≡N，(j)-O-S(O)nR10，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)-NHC(O)R10，(r)NHC(O)NR11R12，(s)＝N-NR13R14，(t)＝N-R9，(u)＝N-NHC(O)R10，和(v)＝N-NHC(O)NR11R12，(6)C3-C10鏈炔基；和(7)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10鏈炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；和A、B、D和E獨立選自下列基團，前提為A、B、D和E中至少兩個為氫(a)氫；(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代(i)芳基；(ii)取代的芳基；(iii)雜芳基；(iv)取代的雜芳基；(v)雜環(huán)烷基；(vi)羥基；(vii)C1-C6-烷氧基；(viii)Br、Cl、F或I；和(ix)NR7R8，其中R7和R8獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元時，可任選含有選自下列的雜官能度-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-和-S(O)n-，其中n為1或2；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)選自由-M-R9進一步取代的選擇(b)的基團，其中M選自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；包括AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選含有選自下列的雜官能度的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-、-S(O)n-、-C(O)-NH-、-C(O)-NR12、-NH-C(O)-、-NR12-C(O)-和-C(＝NH)-NH-。
2.含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備用于控制哺乳動物細菌感染的藥物的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有式(VII)
5.權(quán)利要求4的化合物選自下列化合物式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NH2；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2OH；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2F；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2C≡N；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-氯代苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-氟代苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(5-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2CH2-(5-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(8-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-苯基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-(4-吡啶基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2-(4-喹啉基)；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；式(VII)化合物A、B和E為H，D為芐基，R為烯丙基；式(VII)化合物A為芐基，B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和E為苯基，B和D為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A為甲基，B、D和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和D為甲基，B和E為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A和E一起為-CH2CH2CH2-，B和D為H，R為烯丙基；式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)；和式(VII)化合物A、B、D和E為H，R為3-(3-喹啉基)丙基。
6.制備下式化合物的方法 其中Rc為氫或羥基保護基；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)-C≡N，(b)-F，(c)-CO2R10，其中R10為芳基取代的C1-C3-烷基，或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR10，(e)芳基，(f)取代的芳基，(g)雜芳基，和(h)取代的雜芳基；(2)由一個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-N3，(f)-O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(g)-NR13R14，其中R13和R14選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12-烷基，(iv)C3-C12-鏈烯基，(v)取代的C3-C12-鏈烯基，(vi)C3-C12-鏈炔基，(vii)取代的C1-C12-鏈炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)由芳基取代的C1-C12-烷基，(xv)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(xvi)由雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xvii)由取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xviii)由C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xix)由取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(xxiii)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14與它們所連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可任選被一個選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵代-C1-C3-烷基，和(vii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(h)-CO2R10，(i)＝N-O-R10，(j)-C≡N，(k)-O-S(O)nR10，(l)芳基，(m)取代的芳基，(n)雜芳基，(o)取代的雜芳基，(p)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(q)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(r)雜環(huán)烷基，和(s)取代的雜環(huán)烷基，(3)由選自下列的部分取代的C3-鏈烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R10，(d)-C(O)R9，其中R9選自(i)C1-C6-烷基，任選被選自下列的取代基取代(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基，(iv)雜芳基，(v)取代的雜芳基和(vi)雜環(huán)烷基，(e)-C(O)NR11R12，其中R11和R12獨立選自氫，C1-C3-烷基，由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基取代的C1-C3-烷基，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)由雜芳基取代的C1-C12-烷基；(4)C4-C10-鏈烯基；(5)由一個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R10，(f)-C(O)NR11R12，(g)-NR13R14，(h)＝N-O-R10，(i)-C≡N，(j)-O-S(O)nR10，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)由雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)-NHC(O)R10，(r)NHC(O)NR11R12，(s)＝N-NR13R14，(t)＝N-R9，(u)＝N-NHC(O)R10，和(v)＝N-NHC(O)NR11R12，(6)C3-C10鏈炔基；和(7)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10鏈炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；和A、B、D和E獨立選自下列基團，前提為A、B、D和E中至少兩個為氫(a)氫；(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代(i)芳基；(ii)取代的芳基；(iii)雜芳基；(iv)取代的雜芳基；(v)雜環(huán)烷基；(vi)羥基；(vii)C1-C6-烷氧基；(viii)Br、Cl、F或I；和(ix)NR7R8，其中R7和R8獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元時，可任選含有選自下列的雜官能度-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-和-S(O)n-，其中n為1或2；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)選自由-M-R9進一步取代的選擇(b)的基團，其中M選自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；包括AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選含有選自下列的雜官能度的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-、-S(O)n-、-C(O)-NH-、-C(O)-NR12、-NH-C(O)-、-NR12-C(O)-和-C(＝NH)-NH-；該方法包括(a)在吡啶中，用甲磺酸酐處理具有下式的化合物 其中Rc為羥基保護基，接著用胺堿處理得到具有下式的化合物 (b)用堿金屬氫化物堿和羰基二咪唑處理步驟(a)的化合物得到具有下式的化合物 (c)用下式的二胺處理步驟(b)的化合物 得到具有下式的化合物 和(d)用稀無機或有機酸使步驟(c)的化合物環(huán)化，并且任選去保護并分離所需化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中步驟(c)和(d)被下列步驟代替(c)用具有下式的胺處理步驟(b)的化合物 其中Y為羥基，得到具有下式的化合物 (d)在四氫呋喃中，用三苯膦、二苯基磷?；B氮化物和偶氮二甲酸二乙酯處理步驟(c)的化合物，并脫去保護基；(e)用還原劑和二烷基氫化鋁處理步驟(d)的化合物，得到具有下式的化合物 和(f)用稀無機或有機酸使步驟(e)的化合物環(huán)化，分離所需化合物。
全文摘要
具有式(IV)的抗菌化合物以及它們的藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物；含有這些化合物的藥用組合物；通過給予這些化合物治療細菌感染的方法和制備這些化合物的方法。
文檔編號A61P31/04GK1680420SQ20051006741
公開日2005年10月12日 申請日期1997年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月4日
發(fā)明者Y·S·奧爾, 馬振坤, R·F·克拉克, D·T·楚, J·J·普拉特納 申請人:艾博特公司