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      一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法

      文檔序號(hào):1096763閱讀:398來源:國(guó)知局
      專利名稱:一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種藥物組合物,更確切地說,本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物。
      背景技術(shù)
      高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要臨床表現(xiàn)的最常見的心血管疾病之一,常伴有腦卒中、心肌梗塞、心衰、冠心病、糖尿病等多種并發(fā)癥。根據(jù)我國(guó)高血壓治療指南規(guī)定18歲以上的成年人收縮壓大于等于140mmHg和(或)舒張壓大于等于90mmHg即為高血壓。大量的研究表明,收縮壓增高比舒張壓增高的危害更大。
      調(diào)查表明,我國(guó)成人高血壓患病率為18.8%,估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)為1.6億,比1991年增加7000多萬,農(nóng)村高血壓患病率上升迅速,城鄉(xiāng)差距不明顯。我國(guó)高血壓的發(fā)病趨勢(shì)具有“三高三低”的特點(diǎn),即患病率、致殘率、死亡率高,而知曉率、服藥率、控制率低。因此如何有效控制血壓已成為醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的焦點(diǎn)之一。
      總體上講,高血壓病人較正常人壽命縮短15-20年。95%的高血壓病人是原發(fā)性高血壓,發(fā)病原因多與患者體內(nèi)腎素、甲狀旁腺高血壓因子(PHF)、維生素D等循環(huán)水平異常有關(guān)。
      目前抗高血壓藥物有很多類型,常用的藥物有鈣通道拮抗劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(包括血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑)和利尿劑??垢哐獕核幬锏氖褂脩?yīng)從小劑量開始。輕度高血壓病患者可選用一種降壓藥,較嚴(yán)重的患者常需要兩種不同種類的降壓藥物聯(lián)合使用。但病人依從性較差,兩藥合用最好是一個(gè)制劑。同一類降壓藥一般不聯(lián)合使用。用藥過程中應(yīng)經(jīng)常測(cè)量血壓,觀察用藥效果。如果效果不好,可換另一種降壓藥物,適當(dāng)調(diào)節(jié)用量。聯(lián)合用藥也應(yīng)從小劑量開始,防止不良反應(yīng)發(fā)生。臨床試驗(yàn)證實(shí),要達(dá)到理想的降壓水平,69%的高血壓病人需接受聯(lián)合用藥,尤其中重度高血壓、合并靶器官損害及糖尿病等癥的患者。
      1963年,鈣拮抗劑首次引入到降壓治療中。四十多年來,鈣拮抗劑成為治療高血壓主要藥物之一。鈣拮抗劑能使心肌和平滑肌細(xì)胞膜的鈣離子通道開放數(shù)目減少,阻滯Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),因而使平滑肌松弛,血管阻力下降,降低血壓,同時(shí)還對(duì)心腎等靶器官有保護(hù)作用。尤其適用于老年高血壓、收縮期高血壓、合并高脂血癥、肥胖或是電解質(zhì)紊亂的高血壓,合并心、腦、腎血管并發(fā)癥的高血壓與妊娠有關(guān)的高血壓等。在我國(guó)應(yīng)用十分廣泛。
      α-受體阻斷劑能選擇性阻斷外周血管α-受體,抑制去甲腎上腺素釋放,松弛血管平滑肌,降低外周血管阻力,擴(kuò)張小動(dòng)脈,降低血壓。α-阻斷劑對(duì)高血脂和糖耐量異常者可能有利,能逆轉(zhuǎn)左室肥厚,改善胰島素抵抗,明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難。普拉唑嗪不僅能降低血壓,還降低血液粘稠性,維持正常的心、腦、腎血流量供應(yīng),不影響腎小球?yàn)V過,對(duì)伴有腎功能不全的高血壓患者尤為有效。
      β受體阻斷劑是廣泛用于治療高血壓的一線藥物,適用于交感神經(jīng)功能亢進(jìn)或有心絞痛、快速心律失常的高血壓患者。該類藥阻滯β受體,減弱心肌收縮力,減少心輸出量,降低心肌耗氧量,抑制腎素的分泌,達(dá)到減慢心率和降低血壓的目的。β受體阻斷劑對(duì)高血壓合并冠心病,特別是急性冠脈綜合征和心肌梗死后的患者十分有效,被認(rèn)為是冠心病二級(jí)預(yù)防的“最佳藥物”,β受體阻斷劑還是高血壓合并心力衰竭、糖尿病的強(qiáng)適應(yīng)證。β-受體阻滯劑和利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓作用。
      腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調(diào)節(jié)劑包括血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE I)和血管緊張素II受體阻斷劑。ACE I的應(yīng)用,是抗高血壓藥物治療學(xué)上的一大進(jìn)步。該類藥能抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE I)活性,使血管緊張素II(Ang II)的生成減少及緩激肽的降解減少,擴(kuò)張血管,降低血壓。該類藥不僅具有良好的降壓效果,對(duì)高血壓的病發(fā)癥及一些伴發(fā)病亦有良好的影響,可用為伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障礙及急性心肌梗塞的高血壓患者的首選藥物。該類藥有輕度潴留K+的作用,對(duì)有高血鉀癥的患者尤為注意,血管神經(jīng)性水腫致患者發(fā)生頑固性咳嗽是該藥少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Ang II是RAS的主要活性物質(zhì),是已知內(nèi)源升壓物質(zhì)中最強(qiáng)的激素和重要而強(qiáng)烈的內(nèi)源性血管收縮因子之一。血管緊張素II受體阻斷劑最大優(yōu)點(diǎn)是保留了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用的長(zhǎng)處,而又克服了其大部分短處,全無致痙咳的不良反應(yīng)。
      以藥物改變體內(nèi)Na+平衡成為治療高血壓的主要方法之一。利尿劑降壓始于1948年,利尿劑通過減少細(xì)胞外液容量及心輸出量而降壓;長(zhǎng)期給藥后血管阻力有所下降。根據(jù)國(guó)際上大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果,證明利尿劑降壓效果是肯定的,并可增強(qiáng)其它降壓藥的作用。歐美幾個(gè)高血壓處理原則委員會(huì)都建議無并發(fā)癥的高血壓病人,以利尿劑為首選藥物。利尿劑尤其對(duì)老年人、肥胖的高血壓患者效果更加明顯。
      新型的抗高血壓藥還包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、神經(jīng)肽Y抑制劑、心鈉素及內(nèi)肽酶抑制劑;咪唑林受體興奮劑、5-羥色胺受體拮抗劑、K+通道開放劑、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等。但目前這些新藥在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用還不多。
      CN1562369 A中公開了一種治療高血壓的藥物組合物,其中含有一定重量比的鈣離子拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑等。
      抗高血壓藥,按一般推薦劑量,典型的情況與安慰劑對(duì)照,平均血壓為160/95mmHg,則通常單藥治療降低收縮壓7-15mmHg及舒張壓4-10mmHg;聯(lián)合其它抗高血壓藥物,可使血壓下降8-15%,即收縮壓下降12-24mmHg及舒張壓下降8-12mmHg。
      通常藥物治病一般按圖8所示的三種途徑。
      途徑1顯示主要致病因素對(duì)少數(shù)靶器官產(chǎn)生作用導(dǎo)致細(xì)胞病理活動(dòng)從而出現(xiàn)病理癥狀。然而,體內(nèi)其它器官或細(xì)胞未受到影響,細(xì)胞活動(dòng)正常?!安±砣毕荨苯M織和“正?!苯M織對(duì)致病因素不同的響應(yīng)是治療藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)的關(guān)鍵著眼點(diǎn)。
      途徑2代表多數(shù)西藥治病的現(xiàn)狀,此類藥物針對(duì)一個(gè)或幾個(gè)病理組織發(fā)揮作用。大多數(shù)情況下機(jī)體的生化或生理異常都已闡述得較清楚,設(shè)計(jì)的藥物通過改變一個(gè)或某幾個(gè)病變組織以改善臨床癥狀。為了使目標(biāo)組織或組織癥狀得到實(shí)質(zhì)性的控制,需要服用大量的藥物。這些藥物有很強(qiáng)的藥理活性,同時(shí)對(duì)其它正常組織也會(huì)產(chǎn)生影響,因此產(chǎn)生副作用。
      途徑3代表藥物治療的一種較理想的狀態(tài)。假若主要致病因素知道,可以通過設(shè)計(jì)藥物抑制致病因素或直接產(chǎn)生生理活性,因此病變組織恢復(fù)正常,從而疾病癥狀得以控制。藥物抑制致病因素對(duì)健康組織產(chǎn)生作用,正常健康組織不受致病因素的影響,因而,藥物的副作用較少。在理論上,這是新藥開發(fā)的一個(gè)很理想的途徑。然而,存在以下問題首先,大部分疾病,其主要致病因素不詳;其次,多數(shù)疾病并發(fā)癥較多;第三,即使病因知道,一種化學(xué)成分能抑制所有病因幾乎是不可能的。
      抗高血壓藥物五十年來得到很大的發(fā)展。但是,高血壓作為一種病因不確定的疾病,藥物針對(duì)一種病因或作用機(jī)理產(chǎn)生的一種或幾種的作用治愈率較低,通常一種藥物的治愈率約為40-50%,而且預(yù)后較差。近年來,雖有很多新的療效好副作用少的降壓藥,控制血壓率也只能達(dá)到50-60%。因此,一種新的治療模式逐漸應(yīng)用于臨床,復(fù)方降壓藥制劑是國(guó)際公認(rèn)的一種治療方向。本發(fā)明人多年的研究證明接近70%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥。由于復(fù)方抗高血壓藥物組方通常遵循不同作用機(jī)制藥物進(jìn)行配比的原則,因此表現(xiàn)為增加療效或者降低副作用的優(yōu)點(diǎn),取得了較好血壓控制效果,從而完成了本發(fā)明。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種用于治療高血壓的藥物組合物。
      本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該組合物在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
      本發(fā)明提供的一種治療高血壓的藥物組合物,其特征在于該組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分以及制藥上可接受的輔料。
      所述抗高血壓藥物選自鈣拮抗劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和利尿劑。
      所述鈣拮抗劑選自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼戈地平、伊拉地平、維拉帕米和地爾硫卓。該鈣拮抗劑優(yōu)選為硝苯地平或尼群地平。
      所述α受體阻斷劑選自普拉唑嗪(哌唑嗪)、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲馬唑嗪、酚芐明和酚妥拉明。該α受體阻斷劑優(yōu)選為普拉唑嗪。
      所述β受體阻斷劑選自納多洛爾、醋丁洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾(心得安)、阿替洛爾(氨酰心安)、卡維地洛。該β受體阻斷劑優(yōu)選為阿替洛爾。
      所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑選自卡托普利(開博通)、依那普利、苯那普利、福辛普利(蒙諾)、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、西拉普利、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。該腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為依那普利。
      所述利尿劑選自速尿(呋噻米)、利尿酸、布美他尼、托拉噻米、氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)、氯噻嗪、吲哚帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯、乙酰唑胺。該利尿劑優(yōu)選為速尿或氫氯噻嗪。
      含鈣組分指可供人體服用的各種鈣質(zhì),其為選自貝殼、龍骨、氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣或L-蘇糖酸鈣中的一種或多種,其中貝殼包括珍珠母、牡蠣、石決明或其活化產(chǎn)品氧化鈣。該含鈣組分優(yōu)選為葡萄糖酸鈣和/或檸檬酸鈣。
      若該藥物組合物包含一種或者兩種不同類型抗高血壓藥物和一種含鈣組分,所述兩種類型抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為0-50∶0-50∶10-2000,優(yōu)選為0-30∶0-30∶15-1000,更優(yōu)選為0-20∶0-20∶20-500,其中不同類型的抗高血壓藥物的含量不同時(shí)為0,含鈣組分以Ca2+計(jì)。
      若該藥物組合物包括一種類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分,則該抗高血壓藥物不包括利尿劑,該抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為1∶10-2000,優(yōu)選為1∶15-1000,更優(yōu)選為1∶20-500,其中含鈣組分以Ca2+計(jì)。
      本發(fā)明治療高血壓的組合物中含有適量的輔料,其中輔料為蔗糖、乳糖、半乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、玉米淀粉、糊精。
      本發(fā)明組合物中還可以加入適量的制藥上可接受的崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑。
      本發(fā)明組合物可以制成任何藥劑學(xué)上所說的劑型,以口服給藥的片劑、膠囊劑為佳。
      本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
      據(jù)報(bào)道,大劑量鈣的攝入可以產(chǎn)生降壓效應(yīng)。然而,這個(gè)發(fā)現(xiàn)在整個(gè)研究過程中不能成功地重復(fù)。此外,飲食鈣產(chǎn)生的此類降壓效應(yīng)在低腎素水平、鹽敏感患者中已相當(dāng)清楚,鈣拮抗劑對(duì)這類患者有較好的療效。這似乎是一個(gè)很荒謬的結(jié)論。這個(gè)研究領(lǐng)域的很多專家試圖找到一個(gè)合理的解釋,都沒有取得成功。
      經(jīng)過長(zhǎng)期研究和大量試驗(yàn),本發(fā)明的組合物為上述問題提供了解決方案。
      本發(fā)明采用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)測(cè)試了鈣與鈣拮抗劑聯(lián)合用藥的降壓效應(yīng),并對(duì)臨床病人進(jìn)行了鈣+鈣拮抗劑及鈣+α受體阻斷劑聯(lián)合用藥的療效觀察。結(jié)果如下1.鈣增強(qiáng)了低劑量鈣拮抗劑或α受體阻斷劑的降壓作用;2.鈣提高了預(yù)后效果和有效率,但相關(guān)作用在單獨(dú)服用鈣拮抗劑或α受體阻斷劑中不明顯。
      本發(fā)明的核心是鈣在高血壓治療中的特殊作用。鈣能抑制腎素水平,具有甲狀旁腺活性,減少患者體內(nèi)甲狀旁腺高血壓因子(PHF)的循環(huán)水平和1,25-二-羥基-維生素D3的生理活性;抗高血壓藥能抑制高血壓的癥狀,減輕對(duì)靶器官的損害。因而,鈣能增強(qiáng)低劑量的抗高血壓藥的降低血壓的作用,實(shí)現(xiàn)圖9所示的目標(biāo)。


      圖1表示鈣增強(qiáng)硝苯地平的降血壓作用的實(shí)驗(yàn)研究。
      圖2表示鈣增強(qiáng)速尿的降血壓作用的實(shí)驗(yàn)研究。
      圖3表示鈣增強(qiáng)氫氯噻嗪的降血壓作用的實(shí)驗(yàn)研究。
      圖4表示鈣加尼群地平對(duì)人體收縮壓(SBP)的影響的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表。
      圖5表示鈣加普拉唑嗪對(duì)人體收縮壓(SBP)的影響的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表。
      圖6表示鈣加速尿?qū)θ梭w收縮壓(SBP)的影響的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表。
      圖7表示鈣加氫氯噻嗪對(duì)人體收縮壓(SBP)的影響的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表。
      圖8表示現(xiàn)有技術(shù)中通常藥物治病的三種途徑。
      圖9表示鈣在高血壓治療中的特殊作用即實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。
      具體實(shí)施例方式
      下面的實(shí)施例僅為了進(jìn)一步說明本發(fā)明,而不是限制本發(fā)明的范圍。
      首先采用以下方法和配比將本發(fā)明藥物組合物分別制成片劑或膠囊制備方法1將該藥物組合物中有效成分的細(xì)粉以及適量輔料混合均勻,按常規(guī)方法干法壓片或制粒壓片。片劑可包糖衣、薄膜衣或不包衣,片重100-1000mg;制備方法2將該藥物組合物中有效成分的細(xì)粉以及適量輔料混合均勻,按常規(guī)方法濕法制?;蛴梅勰┲苯犹畛淠z囊。膠囊重100-1000mg。
      實(shí)施例1硝苯地平5.0mg,檸檬酸鈣1000mg,淀粉180mg,蔗糖15mg。
      實(shí)施例2尼群地平5.0mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精15mg。
      實(shí)施例3普拉唑嗪0.5mg,葡萄糖酸鈣2000mg,玉米淀粉380mg,糊精19.5mg。
      實(shí)施例4阿替洛爾6.25mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精13.75mg。
      實(shí)施例5依那普利2.5mg,檸檬酸鈣1000mg,淀粉190mg,糊精7.5mg。
      實(shí)施例6普拉唑嗪0.5mg,尼群地平5.0mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精14.5mg。
      實(shí)施例7阿替洛爾5.0mg,尼群地平5.0mg,檸檬酸鈣1000mg,淀粉190mg,糊精10.0mg。
      實(shí)施例8尼群地平4.0mg,依那普利2.5mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精13.5mg。
      實(shí)施例9氫氯噻嗪5.0mg,依那普利2.5mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精12.5mg。
      實(shí)施例10尼群地平4.0mg,速尿5.0mg,葡萄糖酸鈣2000mg,淀粉380mg,糊精11.0mg。
      值得一提的是,鈣的用量根據(jù)Ca2+在含鈣組分中所占的比例加入。
      WCa2+=WHF*(Mca2+/MHF*100%)WCa2+表示鈣的用量;WHF表示配方中含鈣組分的用量;Mca2+/MHF*100% 表示鈣在含鈣組分中的百分含量。
      下面將通過動(dòng)物試驗(yàn)及人體觀察進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物組合物在制備治療高血壓的藥物應(yīng)用中的有益效果。附圖1基于硝苯地平+鈣組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果;附圖2基于速尿+鈣組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果;附圖3基于氫氯噻嗪+鈣組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果;附圖4是基于尼群地平+鈣組的人體觀察效;附圖5是基于普拉唑嗪+鈣組的人體觀察效果;附圖6是基于速尿+鈣組的人體觀察效果;附圖7是基于氫氯噻嗪+鈣組的人體觀察效果。實(shí)驗(yàn)證明,兩種不同類型抗高血壓藥+鈣的組合物同樣能取得有益的效果。
      動(dòng)物試驗(yàn)SHR是一種具有遺傳背景的最適宜研究人類原發(fā)性高血壓病的動(dòng)物模型。
      取8周齡雄性SHR大鼠(購(gòu)自國(guó)立陽明大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,臺(tái)北,臺(tái)灣),在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下飼養(yǎng)兩周,然后每天撫摸訓(xùn)練連續(xù)兩周以上,并在完全清醒的狀態(tài)下放入尾靜脈血壓測(cè)量裝置[I’hysiograph(ModelDMP-4B)Narco Bio-systems,Inc.Houston,TX,USA],通過夾尾測(cè)定尾部血壓,每周測(cè)定三次血壓,直到血壓值相對(duì)穩(wěn)定,方可進(jìn)行試驗(yàn)。
      硝苯地平的降壓試驗(yàn)試驗(yàn)時(shí),SHR隨機(jī)分成3組。根據(jù)大鼠的體重取一定量被測(cè)試樣品及蒸餾水。硝苯地平組為10mg/kg,qd;硝苯地平+鈣組為硝苯地平10mg/kg,qd+珍珠母超微粉500mg/kg,qd;對(duì)照組為蒸餾水7.5ml/kg,qd。通過一個(gè)胃管在清醒狀態(tài)下給大鼠喂藥,血壓每周測(cè)量三次。觀察1個(gè)月,給藥兩組的血壓均有明顯的下降,加鈣與不加鈣二者的血壓下降值沒有明顯的差異。調(diào)整給藥劑量硝苯地平組為3.33mg/kg,qd;硝苯地平+鈣組為硝苯平3.33mg/kg,qd+珍珠母超微粉500mg/kg,qd;對(duì)照組為蒸餾水7.5ml/kg,qd,繼續(xù)觀察一個(gè)月,加鈣組較未加鈣組的血壓下降明顯,二者達(dá)15mmHg,結(jié)果如圖1所示,結(jié)果表明加鈣可以增強(qiáng)較低劑量下的硝苯地平的降血壓作用。
      速尿的降壓試驗(yàn)試驗(yàn)時(shí),SHR隨機(jī)分成3組。根據(jù)大鼠的體重取一定量被測(cè)試樣品及蒸餾水。速尿組為35mg/kg/d;速尿+鈣組為速尿35mg/kg/d+珍珠母超微粉2000mg/kg/d;對(duì)照組為蒸餾水7.5ml/kg/d。通過一個(gè)胃管在清醒狀態(tài)下給大鼠喂藥,血壓每周測(cè)量三次或根據(jù)實(shí)際情況測(cè)量,當(dāng)血壓降至一定水平不再下降時(shí),停止給藥并進(jìn)一步對(duì)血壓的恢復(fù)情況進(jìn)行觀測(cè),收集血壓值并計(jì)算。觀察兩周,結(jié)果表明低劑量時(shí)單獨(dú)的速尿沒有明顯的降壓作用(血壓下降3-6mmHg),加鈣可以增強(qiáng)相同劑量的速尿的降血壓作用(血壓下降10-15mmHg),結(jié)果如圖2所示。結(jié)果證明鈣可以增強(qiáng)低劑量的速尿的降壓作用。
      氫氯噻嗪的降壓試驗(yàn)試驗(yàn)時(shí),SHR隨機(jī)分成3組,并根據(jù)大鼠的體重取被測(cè)試樣品及蒸餾水,試驗(yàn)開始時(shí),氫氯噻嗪組為4mg/kg.qd;氫氯噻嗪+鈣組為氫氯噻嗪4mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd;對(duì)照組為蒸餾水7.5ml/kg.qd,通過胃管在清醒狀態(tài)下給大鼠喂藥,血壓每周測(cè)量三次或根據(jù)實(shí)際情況測(cè)量,當(dāng)血壓降至一定水平不再下降時(shí),停止給藥并進(jìn)一步對(duì)血壓的恢復(fù)情況進(jìn)行觀測(cè),收集血壓值并計(jì)算。觀察兩個(gè)月,給藥兩組的血壓均有明顯的下降,加鈣與不加鈣二者的血壓下降值沒有明顯的差異。調(diào)整給藥劑量氫氯噻嗪組為1.33mg/kg.qd;氫氯噻嗪+鈣組為氫氯噻嗪1.33mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd;對(duì)照組為蒸餾水7.5ml/kg.qd,繼續(xù)觀察一個(gè)半月,加鈣組較未加鈣組的血壓下降明顯,二者相差5-10mmHg,結(jié)果如圖3所示,結(jié)果表明加鈣可以增強(qiáng)較低劑量下的氫氯噻嗪的降血壓作用。
      人體用藥觀察選取社區(qū)門診輕、中度血壓在140-180/90-109mmHg的原發(fā)性高血壓患者,性別不限,年齡35歲以上。繼發(fā)性高血壓、高血壓合并心腎功能衰竭、血肌酐≥3mg/dl、對(duì)ACEI有過敏史、孕婦和不能和醫(yī)生合作的病人不入選,日常服用鈣片的不入選。試驗(yàn)開始前清空兩周,連續(xù)給藥觀察四周。指定藥物每天一次口服,治療期間每周復(fù)查血壓和心率,記錄三次右上臂坐位血壓和心率,并詢問患者不良反應(yīng)情況。
      尼群地平+鈣對(duì)人體血壓的影響圖4鈣增強(qiáng)尼群地平的降血壓作用的人體觀察研究。病人隨機(jī)分為兩組,觀察組A1和對(duì)照組A2各為25名患者。A1組劑量為尼群地平5mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當(dāng)于鈣178.6mg/d),而A2組尼群地平為5mg/d。圖4為藥物對(duì)患者收縮壓(SBP)的影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明尼群地平在低劑量時(shí),對(duì)照組和觀察組比較,觀察組的收縮壓較對(duì)照組的收縮壓降低明顯。根據(jù)″中國(guó)高血壓防治指南″的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)治療后收縮壓達(dá)到</=140mmHg者為正常(即為顯效);達(dá)到</=160mmHg者為控制(即有效)。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)口服藥2周后觀察組顯效率為80%,有效率為20%;而對(duì)照組顯效率為64%,有效率為36%。
      普拉唑嗪+鈣對(duì)人體血壓的影響圖5鈣增強(qiáng)普拉唑嗪的降血壓作用的人體觀察研究。病人隨機(jī)分為兩組,觀察組D1和對(duì)照組D2各為25名患者。D1組劑量為普拉唑嗪0.5mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當(dāng)于鈣178.6mg/d),而D2組普拉唑嗪為0.5mg/d。圖5為藥物對(duì)患者收縮壓(SBP)的影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,對(duì)照組和觀察組比較,觀察組的收縮壓較對(duì)照組的收縮壓降低效果明顯。根據(jù)″中國(guó)高血壓防治指南″的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)治療后收縮壓達(dá)到</=140mmHg者為正常(即為顯效);達(dá)到</=160mmHg者為控制(即有效)。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)口服藥2周后觀察組顯效率為88%,有效率為8%,無效率為4%;而對(duì)照組顯效率為64%,有效率為32%,無效率為4%。
      速尿+鈣對(duì)人體血壓的影響圖6為鈣增強(qiáng)速尿的降血壓作用的人體觀察研究。病人隨機(jī)分為兩組,觀察組C1和對(duì)照組C2各為25名患者。C1組劑量為速尿5mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當(dāng)于鈣178.6mg/d),而C2組速尿?yàn)?mg/d。圖6為藥物對(duì)患者收縮壓(SBP)的影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明速尿在低劑量時(shí),對(duì)照組和觀察組比較,觀察組的收縮壓較對(duì)照組的收縮壓降低明顯。根據(jù)″中國(guó)高血壓防治指南″的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)治療后收縮壓達(dá)到</=140mmHg者為正常(即為顯效);達(dá)到</=160mmHg者為控制(即有效)。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)口服藥2周后觀察組顯效率為96%,有效率為4%;而對(duì)照組顯效率為48%,有效率為44%,無效率為8%。
      氫氯噻嗪+鈣對(duì)人體血壓的影響圖7鈣增強(qiáng)氫氯噻嗪的降血壓作用的人體觀察研究。病人隨機(jī)分為兩組,觀察組F1和對(duì)照組F2各為25名患者。F1組劑量為氫氯噻嗪6.25mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當(dāng)于鈣178.6mg/d),而F2組氫氯噻嗪為6.25mg/d。圖7為藥物對(duì)患者收縮壓(SBP)的影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,對(duì)照組和觀察組比較,觀察組的收縮壓較對(duì)照組的收縮壓降低效果明顯。根據(jù)″中國(guó)高血壓防治指南″的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)治療后收縮壓達(dá)到</=140mmHg者為正常(即為顯效);達(dá)到</=160mmHg者為控制(即有效)。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)口服藥2周后觀察組顯效率為92%,有效率為8%;而對(duì)照組顯效率為72%,有效率為24%,無效率為4%。
      將本發(fā)明組合物與單獨(dú)的利尿劑以及新型的降壓藥物比較如下表


      雖然本發(fā)明已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)說明和描述,但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在不離開本發(fā)明權(quán)利要求所述的精神和范圍的前提下,可以對(duì)本發(fā)明的形式和細(xì)節(jié)作出各種改變。
      權(quán)利要求
      1.一種治療高血壓的藥物組合物,其特征在于該組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分以及制藥上可接受的輔料。
      2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述抗高血壓藥物選自鈣拮抗劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和利尿劑,含鈣組分為可供人體服用的各種鈣質(zhì),其為選自貝殼、龍骨、氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣或L-蘇糖酸鈣中的一種或多種,其中貝殼包括珍珠母、牡蠣、石決明或其活化產(chǎn)品氧化鈣。
      3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物,其特征在于所述鈣拮抗劑選自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼戈地平、伊拉地平、維拉帕米和地爾硫卓,所述α受體阻斷劑選自普拉唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲馬唑嗪、酚芐明和酚妥拉明,所述β受體阻斷劑選自納多洛爾、醋丁洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾和卡維地洛,所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑選自卡托普利、依那普利、苯那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、西拉普利、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦,所述利尿劑選自速尿、利尿酸、布美他尼、托拉噻米、氫氯噻嗪、氯噻嗪、吲哚帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯、乙酰唑胺。
      4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其特征在于所述鈣拮抗劑為硝苯地平或尼群地平,所述α受體阻斷劑為普拉唑嗪,所述β受體阻斷劑為阿替洛爾,所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑為依那普利,所述利尿劑為速尿或氫氯噻嗪。
      5.權(quán)利要求2所述的藥物組合物,其特征在于所述含鈣組分為葡萄糖酸鈣和/或檸檬酸鈣。
      6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物,其特征在于該組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分,所述的兩種類型抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為0-50∶0-50∶10-2000,不同類型的抗高血壓藥物的含量不同時(shí)為0,其中含鈣組分以Ca2+計(jì)。
      7.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物,其特征在于該組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分,所述的兩種類型抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為0-30∶0-30∶15-1000,其中不同類型的抗高血壓藥物的含量不同時(shí)為0,其中含鈣組分以Ca2+計(jì)。
      8.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物,其特征在于該組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分,所述的兩種類型抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為0-20∶0-20∶20-500,其中不同類型的抗高血壓藥物的含量不同時(shí)為0,其中含鈣組分以Ca2+計(jì)。
      9.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物,其特征在于該組合物為口服給藥的片劑或膠囊劑。
      10.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物,該藥物組合物包含一種或者兩種不同類型的抗高血壓藥物和一種含鈣組分以及制藥上可接受的輔料,所述抗高血壓藥物選自鈣拮抗劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和利尿劑,含鈣組分為可供人體服用的各種鈣質(zhì),該組合物中所含的兩種抗高血壓藥物與含鈣組分的配比以重量計(jì)為0-50∶0-50∶10-2000,其中不同類型的抗高血壓藥物的含量不同時(shí)為0,其中含鈣組分以Ca
      文檔編號(hào)A61K33/06GK1686549SQ200510068319
      公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月8日
      發(fā)明者彭繼道, 劉麗笙, 蘇金平, 楊家秀 申請(qǐng)人:廣州市施柏醫(yī)藥科技有限公司
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