專利名稱：酮色林在治療炎性疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新用途和新用法的應用發(fā)明，具體說是涉及一種以臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林為主要成分，在制備治療疼痛的局部應用鎮(zhèn)痛藥物上的應用。
背景技術：
疼痛是許多病患的癥狀。臨床上，病人中起碼有一半是因疼痛而求醫(yī)。疼痛對病人造成折磨和痛苦，大大降低生活的質量；疼痛使人的工作能力減弱、直至完全喪失，這些都極大地影響人民生活。
減輕痛苦、提高生活品質，就非得控制疼痛。對疼痛的治療目前基本上還是以藥物為主。臨床上所用的鎮(zhèn)痛藥可分成中樞性麻醉型鎮(zhèn)痛藥(如阿片類鎮(zhèn)痛藥)和非麻醉型鎮(zhèn)痛藥(解熱類鎮(zhèn)痛藥)兩類。前者作用較強但有成癮、耐藥性、抑制呼吸、惡心、便秘等副作用(Wheeler et al.，2002)；后者雖副作用稍弱，但鎮(zhèn)痛效用欠佳。
由于缺乏高效能、無副作用的鎮(zhèn)痛藥；而鎮(zhèn)痛藥的市場又極大，所以世界上各大制藥公司都投入了大量人力和財力，來研制高效能止痛藥。國外的研制工作，基本上都集中在以阿片、NMDA、NK1、COX、NO、Adenosine、VR1和Cannabinoid等受體或蛋白為靶點或是尋找嗎啡的衍生物，設法改變其結構以達到減少副作用的目的。如Hartmannd等(美國專利6150524；2000年11月21日)以及Nagased等(美國專利6177438；2001年1月23日)。由于結構的相似性和對應受體的激動或抑制，仍會產生鎮(zhèn)痛以外的副作用。
為了保持鎮(zhèn)痛效果，減弱阿片類鎮(zhèn)痛藥的副作用，CN1386505A公開了威克斯醫(yī)療儀器有限公司申請的“鈉離子通道阻斷劑和阿片類鎮(zhèn)痛劑在制備用于哺乳動物進行協(xié)同鎮(zhèn)痛的藥物中的應用”專利申請案。該發(fā)明設計能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點結合的鈉離子通道阻斷劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑的組合在制備用于對哺乳動物進行協(xié)同鎮(zhèn)痛的藥物中的應用。該發(fā)明雖然能在一定成度上降低副作用和不良的反應，但仍然使用了一定劑量的阿片類藥品。
由于鎮(zhèn)痛藥的副作用主要來自于中樞神經系統(tǒng)，近十多年來，許多研究者把注意力轉向了外周。大量研究表明，外周神經系統(tǒng)中存在的許多受體都參于疼痛形成或調制，如阿片(Hong and Abbott，1995；Yaksh，1997)、glutamate(Carlton，2001；Neugebauer，2001)、CB1和CB2(Palmer et al.，2002)、prostaglandin(Francischi et al.，2002；Ito et al.，2001)等等。這些受體的激活或抑制，均能抑制疼痛，表明利用外周神經系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛機制來鎮(zhèn)痛是大有可為的。
本發(fā)明提出的是一條新的研究與開發(fā)鎮(zhèn)痛藥的思路和計劃。本發(fā)明并不單單只是盯住外周組織中這些參于疼痛形成或調制的受體，更重要的是從外周疼痛形成的眾多環(huán)節(jié)鏈中，找出主要的中心環(huán)節(jié)，用藥物打斷這個環(huán)節(jié)鏈，從而達到鎮(zhèn)痛的目的。
疼痛分快痛(first pain)和慢痛(second pain)。機械感受器(mechanorecep-tors)感受快痛，其定位準確，隨刺激停止而終止。更強烈的刺激則激活多覺傷害性感受器(polymodalnociceptor)，產生彌散、持續(xù)時間較久的疼痛，即慢痛。炎癥損傷時的疼痛主要呈慢痛性質。炎癥損傷使組織釋放許多離子和分子，降低多覺傷害性感受器的閾值，導致外周敏感化(peripheral sensitization)，以致非傷害性的刺激也能刺激感受器向中樞發(fā)放沖動，引起疼痛感覺。這些化學因子包括氫離子、鉀離子、PGE(前列腺素)、舒緩肽(bradykinin)、5-HT(五-羥色胺)、P物質，三磷酸腺苷(ATP)、去甲腎上腺(norepinephrine)、腺苷(adenosine)、神經生長因子等等。它們在疼痛的形成中都有作用，每一個因子都能引出一大篇能包含至少幾十篇參考文獻的綜述文章。
洪炎國觀察到，同PGE2、norepinephrine、bradykinin、substance P和histamine等相比較，5-HT在疼痛的形成中起著重要和突出的作用(Hong and Abbott，1994)。這個炎性因子在炎癥損傷時由血小板和mast cells釋出(Lehtosalo et al.，1984；Anden and Olsson，1967)。在受創(chuàng)的皮下(Maeno et al.，1991)、神經處(Anden and Olsson，1967；Vogel et al.，2003)或關節(jié)內(Tominaga et al.，1999)，5-HT的釋放量大大增加。用5-HT再攝取抑制劑增加關節(jié)內5-HT的含量，能明顯加重風濕性關節(jié)炎的炎癥水腫(Harbuz et al.，1998)。注入5-HT到關節(jié)可引致關節(jié)滑膜大量炎性滲出(Grond et al.，2001)；而給予5-HT拮抗劑，關節(jié)滑膜的炎性滲出和關節(jié)疼痛顯著減輕(Pierce et al.，1995)。人體資料也證實，在炎癥處(Em-berg et al.，1999)和受損關節(jié)內(Kopp，1998；Alstergren and Kopp，1997)，5-HT含量的增加與痛覺過敏或關節(jié)活動時的疼痛程度成正比。風濕性關節(jié)炎的血清5-HT水平明顯高于健康人，且病人關節(jié)活動所致疼痛與血清5-HT的水平也呈正相關系(Kopp and Alstergren，2002)。把5-HT置于人的皮膚等組織，能引起疼痛感覺(Armstrong et al.，1953；Richardson et al.，1985b；Jensen et al.，1990)。這都說明外周5-HT是重要的致痛因子(Beck and Handwerker，1974；Herbertand Schmidt，1992)。
5-HT顯著增強機械刺激(Vinegar et al.，1989)、熱刺激(Rang et al.，1991)以及其他炎性因子(substance P，noradrenaline，PGE2，bradykinin等)的致痛效應(Hong and Abbott，1994；Khalil and Helme，1990)。這種特性更具臨床意義，因為正是炎癥、損傷時釋放的化學因子和它們的相互作用，才導致臨床疼痛。這中間必然有起主要作用的因子。5-HT顯示的易化效應表明它在疼痛的病理過程中有特殊的作用。在福爾馬林(formalin)(Abbott et al.，1997)、角叉菜膠(carrageenan)(Di Rosa et al.，1971)、佐劑(complete Freund’s adjuvant或CFA)(Okamoto et al.，2002)和關節(jié)炎(Pertsch et al.，1993)等模型中，都證實5-HT是很重要的致痛因素。5-HT能興奮C纖維(Beck and Handwerker，1974；Herbert and Schmidt，1992)，增加背根神經節(jié)小細胞的興奮性(Cardenas et al.，2001)，引起calcitonin gene-related peptide釋放(Tramontana et al.，1993)。這些是5-HT引起傷害性刺激的神經學機制。
感覺神經元上表達幾種5-HT受體亞型，如，5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT4受體等，都可能參與感受傷害性刺激(Richardson et al.，1985a；Eschalier et al.，1989；Giordano and Rogers，1989；Taiwo and Levine，1992；Doak and Sawynok，1997；Parada et al.，2001)。其受體的激活能興奮外周傷害性感受器、或者提高傷害性感受器的興奮性，前者傳入到中樞神經系統(tǒng)，引起疼痛感覺；后者則在受到輕輕觸摸的非傷害性刺激時也使機體感受為疼痛。
洪炎國等首次明確地證實(1996年(Abbott et al.，1996))，5-HT的致痛作用主要是由5-HT2A受體介導的，而不是其它的5-HT受體(Abbott et al.，1996)。這一研究結論立即受到關注，并且陸續(xù)得到加拿大Sawynok(1997(Sawynok et al.，1997))，美國Coggeshall(1997(Carlton and Coggeshall，1997))，日本Senba和Okado(1998(Tokunaga et al.，1998；Maeshima et al.，1998))等的證實。
酮色林是一種口服藥，也有針劑劑型，臨床上僅用于輔助治療高血壓，至今為止，國內外從未有人使用酮色林用于治療疼痛。酮色林化學結構式是C22H22FN3O3.C4H6O6，化學名字是3-[2-[4-(4-Fluoro-benzoyl)-1-piperdinyl]ethyl]-2，4(1H，3H)-quinazolinedione，其分子量接近400，口服后吸收完全，生物利用率50％，血漿蛋白結合率高達91％；在肝臟代謝，大部分代謝產物在尿中排泄，少量隨大便排出；半衰期12-25小時。該藥口服吸收后作用緩慢溫和，長期服用無耐藥性。酮色林對5HT2受體有選擇性阻斷作用，亦有微弱的α1和H1受體拮抗作用，從而抑制5-HT誘發(fā)的血管收縮，降低外周血管阻力。酮色林還能抑制5-HT使血小板聚集，抑制胺類物質的血管收縮效應，對組胺H1/2受體有輕微的抑制作用。酮色林對正常人的心率和血壓影響非常小。同時可降低外周阻力，對腎血管阻力的降低更明顯，對血脂可有良好影響，降低血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白，不影響糖代謝。對有阻塞性血管病變者，可改善下肢血流供應。對雷諾氏病者可改善組織的血流灌注、使皮膚血流增加。靜脈注射后可降低右房壓、肺動脈壓及肺毛細管模壓。
酮色林能夠用來治療高血壓的機制至今不清，但與其本身的原始屬性-阻斷5-HT2A受體基本無關。酮色林阻斷5-HT2A受體的原始屬性，正是本發(fā)明選用該藥作為藥物新用途的根據。

發(fā)明內容
本發(fā)明的內容之一是老藥新用途。本發(fā)明根據疼痛的發(fā)病機理和酮色林具有阻斷5-HT2A受體的特性，將臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林，用于治療疼痛。
本發(fā)明的內容之二是根據疼痛的發(fā)病機理，以酮色林為主要的功能性藥物成分，輔以含有明膠和CM纖維素鈉鹽的膠粘劑、DMSO和丙三醇的保濕劑、高嶺土和左旋樟腦及水的賦形劑，制備成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。根據使用部位的不同或傷口的狀況，進一步配制成貼劑型、膏劑型、水劑型酮色林外用鎮(zhèn)痛藥，采用局部給藥，治療哺乳類動物、尤其是人體的多種炎性疼痛病患。
本發(fā)明具體技術方案如下
1、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥成分及配比酮色林 0.25g高嶺土 1.9g左旋樟腦0.125g丙三醇 0.725mlDMSO50ml明膠0.7gCM纖維素鈉鹽1.4g水 20ml配制過程1)稱取酮色林2.5g，加入DMSO 50ml、丙三醇7.25ml，調勻形成藥液A備用；2)取一定量的高嶺土于研缽中碾成細粉末后，稱取19克于白瓷碗中，加入左旋樟腦1.25g，調勻形成藥液B；3)合并A和B成C備用；4)分別稱取明膠7克、CM纖維素鈉鹽14克，于61℃的熱水浴加水200克，加熱攪拌溶解，制成藥液D備用；5)將C和D混合，調制均勻，即成糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。
2、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑配制過程把前述配制好的酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，均勻涂布在橡皮膏上，涂布厚度約為0.5mm，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑。
3、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑
配制過程把前述配制好的糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入預先經61℃的熱水浴溶解的3.5克明膠、7克CMC、100克水溶液，攪拌均勻，制成半流質膏狀藥液，注入如牙膏殼狀的鋁質、塑料質等軟質包裝體內，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑。使用時可擠出涂抹于患處。
4、酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑配制過程把前述配制好的糊狀酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入250毫升水溶液，攪拌均勻，制成流體狀藥液，注入玻璃瓶、塑料瓶等包裝瓶內，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑。使用時可使用藥棉等涂抹于患處或浸泡患處。


圖1酮色林貼劑對高嶺土(kaolin)和角叉菜膠(carrageenan)誘發(fā)關節(jié)炎的機械痛覺過敏的作用觀察大鼠腳回縮潛伏期的變化情況。
圖1中，在0小時給大鼠關節(jié)腔內注射100μl 4％高嶺土，活動5min后再于同一部位注射100μl 2％carrageenan，其它兩組用同樣方法制造關節(jié)炎模型。在圖示的時間點分別測試動物的炎癥足對機械刺激(50g，10s)的縮足反射時(paw withdrawal latency或PWL)。在注射藥物之前測試3次(10分鐘內)PWL，其平均數值作為基礎值(baseline)。第二組和第三組是在關節(jié)炎模型上分別應用不含和含有1％酮色林的貼劑敷于患處，貼劑連續(xù)使用兩周。圖中的數值均表示平均值±標準誤。*表示第二組和第三組之間的統(tǒng)計學處理結果；其中*表示P＜0.05；***表示P＜0.001。——表示在Day2和Day14之間連續(xù)使用貼劑。
圖2酮色林貼劑對高嶺土和角叉菜膠誘發(fā)關節(jié)炎之膝關節(jié)腫脹程度的變化情況。
圖2中，在0小時給大鼠關節(jié)腔內注射100μl 4％kaolin，活動15min后再于同一部位注射100μl 2％carrageenan，再活動5min，其它兩組用同樣方法制造關節(jié)炎模型。在圖示的時間點分別測量動物膝關節(jié)的周長，即腫脹程度。在注射藥物之前測量大鼠膝關節(jié)的周長，作為基礎值。第二組和第三組都是在關節(jié)炎模型的基礎上分別應用不含和含有1％酮色林的貼劑敷于患處，貼劑連續(xù)使用兩周。圖中的數值均表示平均值±標準誤。*表示第二組和第三組之間的統(tǒng)計學處理結果；其中*表示P＜0.05；***表示P＜0.001?！硎驹贒ay2和Day14之間連續(xù)使用貼劑。
具體實施例方式
實施例1局部應用“酮色林貼劑”對大鼠關節(jié)炎的鎮(zhèn)痛作用1材料與方法1.1試劑與材料Carrageenan(美國Sigma公司)；酮色林(Sigma公司)；高嶺土(Kaolin中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑公司)；明膠(Gelatin天津市化學試劑公司)；CM纖維素鈉鹽800～1200(CM-Cellulose Na Salt中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑公司)；合成左旋樟腦(廣州市黃埔化工廠)；丙三醇(Glycerol上?；瘜W試劑有限公司)；二甲亞砜(Dimetyl Sulfoxide，DMSO中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑公司)；醫(yī)用橡皮膏(杭州永寧爾藥業(yè)有限公司)。
貼劑制作方法膠粘劑(明膠、CMC)、保濕劑(丙三醇)、賦形劑(高嶺土)以1∶2∶1的比例混合，酮色林按疼痛輕重稱量。具體是A部分各種配方的實際含量為高嶺土1.9g，左旋樟腦0.125g，酮色林0.25g，DMSO 5ml，丙三醇0.725ml。因酮色林的溶劑為DMSO，故把DMSO看作保濕劑，約5g，再加入1g的丙三醇，約0.725ml。B部分各種配方的實際含量為明膠0.7g，CMC 1.4g，水20ml。AB兩部分各自溶解后，再混合，調制均勻，備用。涂布于橡皮膏上，約0.5mm厚。用時剪裁成所需大小，貼于大鼠膝關節(jié)處。
1.2主要實驗儀器光電刺激儀UGO BASILE(7340型，意大利儀器設備有限公司)；1.3實驗動物雄性Sprague-Dawley大鼠，體重250～300克。由福建醫(yī)科大學實驗動物中心提供。
1.4實驗方法1.4.1實驗準備每三只老鼠放于同一籠子中，食物和水充足供應，墊料潔凈。采用12小時光照/12小時黑暗的循環(huán)照明，光照充足，溫度保持在22±1℃；在實驗前五天開始訓練老鼠，使其適應實驗環(huán)境。每天在同一時間段訓練老鼠。實驗過程中，每只老鼠僅用一次。
1.4.2行為學實驗雄性SD大鼠隨機分為空白對照組(Kaolin+Carrageenan)、實驗對照組(Kaolin+Carrageenan-貼劑基質)和藥物組(Kaolin+Carrageenan+酮色林-1％酮色林貼劑)。Day0先用光電刺激儀對大鼠的腳掌后部測定大鼠的腳回縮反射時(Paw Withdrawal Latency，PWL)，再將大鼠用戊巴比妥那(65mg/kg)麻醉，于大鼠膝關節(jié)腔注射4％Kaolin 100μl，使關節(jié)腔伸屈交替運動15min，再于同一部位注射2％Carrageenan 100μl，再使關節(jié)同樣運動5min，制造關節(jié)炎模型。4h后再次測定PWL?？瞻讓φ战M、實驗對照組和藥物組每天于同一時間測定PWL，持續(xù)14天，并且每天都測定膝關節(jié)周長的變化情況；其中，實驗對照組每天測定PWL后，在膝關節(jié)處做不含藥物的貼劑；實驗組每天測定PWL后，在膝關節(jié)處敷1％酮色林貼劑。
1.5數據處理對空白對照組、實驗對照組和藥物組的PWL數值用one-way ANOVA進行統(tǒng)計，數據用平均數±標準差(x±s)表示。P＜0.05表明有顯著性差異；P＜0.01有非常顯著性差異；P＜0.001有極顯著性差異。
2結果2.1實驗現象正常大鼠四肢活動正常，無運動障礙。注射Kaolin和Carrageenan 4小時后，大鼠注射側后肢不能負重，常跛足而行，此現象一直持續(xù)5天，以后會逐漸減輕，而且大鼠的體重明顯減輕。但是，每天敷上含1％酮色林的貼劑后，大鼠后肢能負擔身體重量，跛足現象明顯減輕。
2.2大鼠腳回縮潛伏期的變化情況從圖1中可見，空白對照組、實驗對照組和藥物組的基礎PWL值(即注射藥物前)都在9sec左右，三組之間統(tǒng)計學比較無顯著性差異；4h后，PWL都明顯下降，與基礎值比較有顯著性差異(P＜0.001)(圖上沒有顯示)；而且空白對照組與實驗對照組在整個實驗階段的PWL與基礎值比較都有顯著性差異(P＜0.001)，而且在4h時PWL達到最低點。即在整個關節(jié)炎模型中，Kaolin和Carra-geenan會造成痛覺過敏，其時間會持續(xù)兩周，而且4h是最低峰。
在整個實驗階段，空白對照組與實驗對照組相比較在各個時間點都沒有統(tǒng)計學差異；而實驗對照組與藥物組比較，在沒有敷貼劑(含1％酮色林)的三個時間點(baseline\4h\Day 1)無顯著性差異，而在其它敷貼劑(含1％酮色林)的十個時間點都有統(tǒng)計學差異(在Day2與Day14時為顯著性差異，P＜0.05；在Day3～Day12時為極顯著性差異，P＜0.001)。
2.3大鼠膝關節(jié)腫脹程度的變化情況從圖2可見，空白對照組、實驗對照組和藥物組的基礎值(注射藥物前)都在7.5～8cm之間，三組之間統(tǒng)計學比較無顯著性差異；4h后，三組大鼠的膝關節(jié)腫脹程度都明顯增大，Day1時達到最高點，腫脹程度最大。在隨后的兩周內，腫脹程度有所下降，但始終沒有回到原來基礎值水平?？瞻讓φ战M與實驗對照組比較，各個時間點都沒有顯著性差異，而實驗對照組與藥物組比較，在Day2即出現顯著性差異(P＜0.05)，直至此后的Day14都有差異，而且是極顯著性差異(P＜0.001)。即不含藥物Ketanserin 1％的貼劑對關節(jié)炎引起的腫脹沒有起到消炎作用，而含藥物Ketanserin 1％的貼劑對Kaolin和Carrageenan引起的炎癥有很好的消炎作用。
本發(fā)明使用臨床上已經廣泛應用于治療高血壓的酮色林為主要藥物，輔以促進皮膚吸收的添加劑，根據使用部位的不同或傷口的狀況，制成貼劑、膏劑、水劑，通過局部經皮給藥，使它透過皮膚，作用于炎癥部位，打斷炎癥環(huán)鏈，使在炎性疼痛中起重要作用的5-HT無法發(fā)揮作用，治本而止痛。另外，根據我們最近的實驗研究，酮色林也治標而止痛。治本治標，由此使止痛療效既確實、又持久。將口服或針劑酮色林配制成外用藥，使用方便，無毒副作用，安全度大，且不影響正常人的血壓。
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權利要求
1.一種外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是以酮色林為主要成分，配制成用于治療炎性疼痛的酮色林外用鎮(zhèn)痛藥。
2.根據權利要求1所述的外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥物還含有促進皮膚吸收的膠粘劑、保濕劑、賦形劑。
3.根據權利要求1、2所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是以酮色林為主要的功能性藥物成分，輔以促進皮膚吸收的含有明膠和CM纖維素鈉鹽的膠粘劑、DMSO和丙三醇的保濕劑、高嶺土和左旋樟腦及水的賦形劑，制備成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥。
4.根據權利要求3所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是外用鎮(zhèn)痛藥原藥成分及配比為酮色林0.25g，高嶺土1.9g，左旋樟腦0.125g，丙三醇0.725ml，DMSO50ml，明膠0.7g，CM纖維素鈉鹽1.4g，水20ml。
5.一種外用鎮(zhèn)痛藥物，其特征是以酮色林為主要成分配制成權利要求3、4所述的原藥后，可制成貼劑型、膏劑型、水劑型酮色林外用鎮(zhèn)痛藥。
6.根據權利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，均勻涂布在橡皮膏上，涂布厚度約為0.5mm，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥貼劑。
7.根據權利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是酮色林外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入預先經61℃的熱水浴溶解的3.5克明膠、7克CMC、100克水溶液，攪拌均勻，制成半流質膏狀藥液，注入如牙膏殼狀的鋁質、塑料質等軟質包裝體內，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥膏劑。
8.根據權利要求5所述的外用鎮(zhèn)痛藥，其特征是外用鎮(zhèn)痛藥原藥，加入250毫升水溶液，攪拌均勻，制成流體狀藥液，注入玻璃瓶、塑料瓶等包裝瓶內，即成酮色林外用鎮(zhèn)痛藥水劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新用途和新用法的應用發(fā)明，具體說是涉及一種臨床上僅用作高血壓輔助治療的酮色林，用于治療疼痛的外用鎮(zhèn)痛藥物的制備方法。本發(fā)明根據疼痛的發(fā)病機理和酮色林具有阻斷5－HT
文檔編號A61K31/517GK1686139SQ20051007037
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月30日 優(yōu)先權日2005年4月30日
發(fā)明者洪炎國 申請人:福建師范大學