專利名稱：馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，臨床用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平緩，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(具有24小時(shí)長(zhǎng)效作用)，不良反應(yīng)少，它有效地克服了第二代鈣離子拮抗劑地爾硫卓和硝苯地平的降壓不穩(wěn)定、不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，被美國(guó)FDA認(rèn)定為安全有效的藥物。此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人用藥的順應(yīng)性好。正是因?yàn)榘甭鹊仄骄哂歇?dú)特的藥理、藥效作用，現(xiàn)已逐步被廣大的高血壓患者所認(rèn)同，已成為治療高血壓的首選藥物。
馬來(lái)酸左旋氨氯地平是氨氯地平左旋體的馬來(lái)酸鹽，Arrowsmith等證明左旋體的藥效是右旋體的1000倍，外消旋體的2倍。5mg的氨氯地平與2.5mg的左旋氨氯地平藥效相當(dāng)。
高血壓屬于老年病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在老年人群中可能有35％的病人吞咽困難。在臨床用藥過程中，吞咽片劑及膠囊困難的發(fā)生率較高，目前臨床應(yīng)用的馬來(lái)酸左旋氨氯地平的劑型是普通片劑，對(duì)于吞咽困難或取水不便的患者服藥會(huì)有一定的困難；所以馬來(lái)酸左旋氨氯地平普通片劑還不能完全滿足所有病人的用藥需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠克服普通片劑不足的馬來(lái)酸左旋氨氯地平的新劑型及其制備方法。
馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片主要由主藥馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成，還可以包括其它一些非必需的成分如泡騰劑、濕潤(rùn)劑(粘合劑)和矯味劑。
各種主、輔料按重量份額在處方總量中所占的比例如下a、主藥 0.25～5％b、水溶性填充劑 45～80％c、崩解劑10～50％d、潤(rùn)滑劑0.5～5％e、泡騰劑0～5％f、矯味劑0～10％g、濕潤(rùn)劑(粘合劑)0～10％(為干燥后在片劑中所占的重量比)本品主要成分為馬來(lái)酸左旋氨氯地平(LevoamlodipineMaleate)。
其化學(xué)名稱為4S-(-)-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯馬來(lái)酸鹽結(jié)構(gòu)式
分子式C20H25ClN2O5·C4H4O4分子量524.95水溶性填充劑選自赤蘚糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖或其它有利于水分滲透到藥物制劑中的水溶性物質(zhì)。
崩解劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或其它可促進(jìn)崩解的物質(zhì)。
潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、山崳酸、聚乙二醇6000等具有潤(rùn)滑性或抗粘性的物質(zhì)或它們的混合物。
泡騰劑如枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽、甘氨酸鈉富馬酸鹽或它們的混合物。
矯味劑選自蔗糖素、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉等甜味劑以及薄荷腦、香精等香味劑或它們的混合物。
濕潤(rùn)劑(粘合劑)可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮及各種纖維素類或它們的混合物。
該劑型采用直接壓片工藝或濕法制粒工藝，可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)。
具體的制備方法如下所述直接壓片法稱取通過100目篩的馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，還可加入泡騰劑、矯味劑，混合均勻后壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
濕法制粒法稱取通過100目篩的馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑及全部或部分崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤(rùn)劑(粘合劑)制粒，將干燥后的顆粒與剩余部分的崩解劑及潤(rùn)滑劑混合均勻，還可加入泡騰劑和矯味劑，混勻后壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
本發(fā)明在口腔中遇到唾液后可迅速崩解成細(xì)小顆粒，同普通片相比，該劑型有如下一些優(yōu)點(diǎn)第一，崩解迅速，起效快，吸收充分。本發(fā)明在口中可在45秒內(nèi)快速崩解，在達(dá)到胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點(diǎn)增多，吸收更加充分，并使藥物迅速溶出，同馬來(lái)酸左旋氨氯地平普通片劑相比，縮短了溶出時(shí)間，加快其吸收，使藥物能迅速發(fā)揮全身治療作用。
第二，用藥方便。馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片。本品入口無(wú)沙礫感和不適味道，無(wú)需用水送服，在口腔內(nèi)遇到唾液就能夠迅速崩解，服用方便，尤其適用于老年病人以及吞咽困難、臥床或取水不便的病人服用。
上述效果的產(chǎn)生是由于，其所述的赤蘚糖和甘露醇等水溶性填充劑在口中溶解迅速，口感清涼甜爽，對(duì)熱穩(wěn)定，不吸濕，能增加片劑的硬度，對(duì)崩解影響很小，是口腔崩解片的理想填充劑，可直接壓片用的甘露醇粉或山梨醇粉具有良好的流動(dòng)性和可壓性，可保證直接壓片工藝順利進(jìn)行；微晶纖維素在本發(fā)明中起著填充和崩解的雙重作用，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時(shí)，多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無(wú)章而成為線形排列，再加之塑性變形，使其遇水后，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，促使片劑崩解；
低取代羥丙基纖維素及交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮有好的吸濕性，遇水溶脹，和微晶纖維素配合使用時(shí)，能起到最佳的崩解效果；泡騰劑如枸櫞酸和碳酸氫鈉接觸少量水便能產(chǎn)生大量的氣泡，更加速了片劑的崩解；薄荷腦因其具有局麻作用可以掩蔽藥物的不良嗅味，而且口感清涼，與蔗糖素等甜味劑及香精合用作為矯味劑以達(dá)矯味效果。
上述輔料大部分都是片劑工藝中的常規(guī)輔料，但在本發(fā)明中這些輔料的用量同普通片劑中有所區(qū)別，使用了更為大量的水溶性填充劑和崩解劑，而盡量避免或減少使用水不溶性填充劑以免在口腔中造成沙礫感；泡騰劑的用量則遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于泡騰片中的比例，以提高口崩片的穩(wěn)定性，并避免在口腔中產(chǎn)生明顯的發(fā)泡感；濕法制粒盡量采用乙醇或水作潤(rùn)濕劑，即使加入聚維酮等粘合劑，其濃度和用量也顯著低于普通片劑的粘合劑。在制備方法上也采用了常規(guī)的直接壓片法或由于本發(fā)明采用了普通的片具體實(shí)施方式
本發(fā)明所述馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片主要由主藥馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成，還可以包括其它一些非必需的成分如泡騰劑、濕潤(rùn)劑(粘合劑)和矯味劑。
水溶性填充劑優(yōu)選的是赤蘚糖和甘露醇。
崩解劑優(yōu)選的是微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，二者單獨(dú)使用或配合使用均可，配合使用時(shí)優(yōu)選的配比是4∶1。
潤(rùn)滑劑優(yōu)選的是硬脂酸鎂。
泡騰劑優(yōu)選的是枸櫞酸和碳酸氫鈉，二者的使用配比優(yōu)選的是1∶1。
濕潤(rùn)劑或粘合劑優(yōu)選的是乙醇和水。
矯味劑優(yōu)選的是蔗糖素、阿斯巴甜、薄荷腦及各種水果粉末香精。
上述各組分的優(yōu)選比例如下。
a、主藥 1～2％b、水溶性填充劑 60～75％c、崩解劑20～35％d、潤(rùn)滑劑0.5～1％e、泡騰劑1～2％f、濕潤(rùn)劑(粘合劑)0～5％(為干燥后在片劑中所占的重量比)g、矯味劑1～3％以下述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1配方 1000片用量(g) 各組分比例(％)馬來(lái)酸左旋氨氯地平3.2(相當(dāng)于左旋 4.3氨氯地平2.5)甘露醇粉 53.5 71.3阿斯巴甜 0.375 0.5微晶纖維素15 20酒石酸0.75 1碳酸氫鈉 0.75 1薄荷腦0.375 0.5粉末香精 0.75 1硬脂酸鎂 0.375 0.5總重 75
具體的制備方法如下所述將馬來(lái)酸左旋氨氯地平過100目篩；稱取馬來(lái)酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜、酒石酸、碳酸氫鈉、薄荷腦及粉末香精混合均勻，再與甘露醇粉、微晶纖維素及潤(rùn)滑劑混合均勻后壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
實(shí)施例2配方 1000片用量(g) 各組分比例(％)馬來(lái)酸左旋氨氯地平3.2(相當(dāng)于左旋 4.3氨氯地平2.5)甘露醇52 69.3阿斯巴甜 0.375 0.55％聚維酮95％醇溶液 30 2低取代羥丙基纖維素3 4微晶纖維素12 16酒石酸0.75 1碳酸氫鈉 0.75 1薄荷腦0.375 0.5粉末香精 0.75 1硬脂酸鎂 0.375 0.5總重 75具體的制備方法如下所述將原輔料分別粉碎，過100目篩；稱取馬來(lái)酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均勻，再與甘露醇采用等量遞加法混合均勻，加入5％聚維酮95％乙醇制軟材，過30目篩制粒，50～55℃干燥，整粒；稱取外加輔料低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、酒石酸、碳酸氫鈉、薄荷腦、粉末香精和硬脂酸鎂，與干燥顆?；旌暇鶆?，壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
實(shí)施例3配方 1000片用量(g) 各組分所占重量比(％)馬來(lái)酸左旋氨氯地平3.2(相當(dāng)于左旋氨2.1氯地平2.5)赤蘚糖100 67.3蔗糖素0.375 0.2550％乙醇 60 0低取代羥丙基纖維素7.5 5微晶纖維素30 20枸櫞酸3 2碳酸氫鈉 3 2薄荷腦0.750.5粉末香精 1.5 1硬脂酸鎂 1.5 1總重 150具體的制備方法如下所述將原輔料分別粉碎，過100目篩；稱取馬來(lái)酸左旋氨氯地平同蔗糖素混合均勻，再與赤蘚糖采用等量遞加法混合均勻，加入適量50％乙醇制軟材，過30目篩制粒，50～55℃干燥，整粒；稱取外加輔料低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、枸櫞酸、碳酸氫鈉、薄荷腦、粉末香精和硬脂酸鎂，與干燥顆?；旌暇鶆?，壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
實(shí)施例4配方 1000片用量(g) 各組分比例(％)馬來(lái)酸左旋氨氯地平1.6(相當(dāng)于左旋氨氯 2.1地平1.25)赤蘚糖50 66.7阿斯巴甜 0.375 0.550％乙醇 30 0交聯(lián)聚維酮3.755微晶纖維素15 20枸櫞酸0.751碳酸氫鈉 0.751薄荷腦0.375 0.5粉末香精 1.5 2硬脂酸鎂 0.751總重 75具體的制備方法如下所述將原輔料分別粉碎，過100目篩；稱取馬來(lái)酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均勻，再與赤蘚糖采用等量遞加法混合均勻，加入適量50％乙醇制軟材，過30目篩制粒，50～55℃干燥，整粒；稱取外加輔料交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、枸櫞酸、碳酸氫鈉、薄荷腦、粉末香精和硬脂酸鎂，與干燥顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，壓片壓力控制在3～5kg。
實(shí)施例5配方1000片用量(g) 各組分比例(％)馬來(lái)酸左旋氨氯地平 1.6(相當(dāng)于左旋氨氯 4.3地平1.25)甘露醇 95 63.3蔗糖素 0.375 0.2550％乙醇60 0交聯(lián)羧甲纖維素鈉9 6微晶纖維素 36g 24枸櫞酸 1.5 1碳酸氫鈉1.5 1薄荷腦 0.750.5粉末香精3 2硬脂酸鎂1.5 1總重150具體的制備方法如下所述將原輔料分別粉碎，過100目篩；稱取馬來(lái)酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均勻，再與甘露醇采用等量遞加法混合均勻，加入50％乙醇制軟材，過30目篩制粒，50～55℃干燥，整粒；稱取外加輔料交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、枸櫞酸、碳酸氫鈉、薄荷腦、粉末香精和硬脂酸鎂，與干燥顆粒混合均勻，壓片，壓片壓力控制在3～4kg。
實(shí)施例6測(cè)定溶散時(shí)限和溶散粒度為了考察本發(fā)明的崩解效果，我們模擬口腔環(huán)境制定了相應(yīng)的溶散時(shí)限和溶散粒度測(cè)定法，方法如下溶散時(shí)限測(cè)定法 取本品一片，置玻璃皿內(nèi)，取刻度滴管量取1ml 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒內(nèi)完成，同時(shí)計(jì)時(shí)，至45秒時(shí)檢查，本品應(yīng)溶散完全，如未溶散完全，取硬紙片劃開，不得有硬芯。
溶散粒度測(cè)定法 取本品一片，照崩解時(shí)限檢查法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XA)項(xiàng)下裝置要求，并將吊籃底部篩網(wǎng)更換為26目篩網(wǎng)，將本品置崩解儀吊籃內(nèi)，調(diào)節(jié)吊籃高度使底部篩網(wǎng)與水面平齊，并當(dāng)本品接觸水面時(shí)開始計(jì)時(shí)，經(jīng)45秒時(shí)，提起吊籃檢查，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。
按此方法對(duì)實(shí)施例1～5及馬來(lái)酸左旋氨氯地平普通片進(jìn)行檢查，本發(fā)明在45秒內(nèi)均能溶散并通過篩網(wǎng)，普通片全部不合格，說(shuō)明本發(fā)明崩解時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于普通片。
為了考察上述溶散時(shí)限和溶散粒度測(cè)定法是否能反映出口腔崩解片在口腔中的實(shí)際崩解情況，我們對(duì)本品進(jìn)行了志愿者口服試驗(yàn)，考察了本品在口腔內(nèi)崩解后的口感。結(jié)果溶散時(shí)限短、溶散粒度小的實(shí)施例1～5在口腔內(nèi)可在30秒左右完全崩解，且無(wú)沙礫感，而普通片則在口腔中崩解緩慢，并有砂礫感。說(shuō)明口服試驗(yàn)結(jié)果與溶散時(shí)限和溶散粒度的檢測(cè)結(jié)果具有相關(guān)性。
權(quán)利要求
1.一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是由主藥馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成，還可以包括其它一些非必需的成分如泡騰劑、濕潤(rùn)劑和矯味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是各種主、輔料按重量份額在處方總量中所占的比例如下a、主藥0.25～5％b、水溶性填充劑45～80％c、崩解劑 10～50％d、潤(rùn)滑劑 0.5～5％e、泡騰劑 0～5％f、矯味劑 0～10％g、濕潤(rùn)劑 0～10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是水溶性填充劑選自赤蘚糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖或其它有利于水分滲透到藥物制劑中的水溶性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是崩解劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或其它可促進(jìn)崩解的物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、山崳酸、聚乙二醇6000等具有潤(rùn)滑性或抗粘性的物質(zhì)或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是泡騰劑如枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽、甘氨酸鈉富馬酸鹽或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是矯味劑選自蔗糖素、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉等甜味劑以及薄荷腦、香精等香味劑或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮及各種纖維素類或它們的混合物。
9.一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片的制備方法，其特征是直接壓片法稱取通過100目篩的馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，還可加入泡騰劑、矯味劑，混合均勻后壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
10.一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片的制備方法，其特征是濕法制粒法稱取通過100目篩的馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑及全部或部分崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤(rùn)劑制粒，將干燥后的顆粒與剩余部分的崩解劑及潤(rùn)滑劑混合均勻，還可加入泡騰劑和矯味劑，混勻后壓片，壓片壓力控制在3～5kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制備方法，主要由主藥馬來(lái)酸左旋氨氯地平、水溶性填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成，還可以包括其它一些非必需的成分如泡騰劑、濕潤(rùn)劑(粘合劑)和矯味劑。本制劑崩解迅速，起效快，吸收充分，用藥方便，尤其適用于老年病人以及吞咽困難、臥床或取水不便的病人服用。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK1686122SQ200510070518
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者劉立云, 陳素銳, 陳玉潔, 梁亞麗, 魏樹輝, 韓衛(wèi)占 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司, 石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司