專(zhuān)利名稱(chēng)：穩(wěn)定的緩釋口服給藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膜包衣緩釋的固體口服給藥組合物，在可控釋放芯中含有鼻減充血?jiǎng)缂俾辄S堿和在外膜包衣中含有非鎮(zhèn)靜抗組胺藥去氯雷他定(desloratadine)。本發(fā)明的固體口服給藥組合物用于治療表現(xiàn)出與變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如普通感冒)相關(guān)征兆和癥狀的病人，以及與皮膚或上下呼吸道變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血)相關(guān)的征兆和癥狀的病人。
背景技術(shù)：
去氯雷他定，又稱(chēng)為去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作為一種用于抗變應(yīng)性反應(yīng)劑的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，在美國(guó)專(zhuān)利US 4 659 716中做了描述。美國(guó)專(zhuān)利US 6 100 274公開(kāi)了含有去氯雷他定的組合物。美國(guó)專(zhuān)利US 5 595 997公開(kāi)了使用去氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和組合物。去氯雷他定，經(jīng)口服吸收后，在3位被羥基化而生成代謝產(chǎn)物3-羥基去氯雷他定。
美國(guó)專(zhuān)利US 4 990 535和5 100 675公開(kāi)了一種一天給藥兩次緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有去乙酯基氯雷他定和親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有撲熱息痛、假麻黃堿或其鹽、可膨脹親水性聚合物和可藥用賦形劑。
美國(guó)專(zhuān)利US 5 314 697公開(kāi)了一種緩釋的片劑，含有硫酸假麻黃堿基質(zhì)芯，和含氯雷他定的包衣。
現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)過(guò)本發(fā)明的每天給藥一次膜包衣固體口服給藥組合物。
需要成功的開(kāi)發(fā)一種一天一次的去氯雷他定-假麻黃堿制劑，但要求假麻黃堿成分的釋放速率特性超過(guò)12小時(shí)的長(zhǎng)期間，優(yōu)選至少16小時(shí)同時(shí)保持有效的每天一次的去氯雷他定的釋放。
獲得一種緩釋去氯雷他定-假麻黃堿產(chǎn)品，當(dāng)服藥是基于一天一次時(shí)，其能安全有效地治療、處理和/或緩解與普通感冒，以及皮膚或上和下呼吸道的變應(yīng)性和/或炎癥性病況如季節(jié)性、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血相關(guān)的征兆和癥狀，對(duì)于增進(jìn)病人的依從性，是很需要的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種一天一次的去氯雷他定-假麻黃堿產(chǎn)品，它產(chǎn)生的假麻黃喊成分的釋放速率特性超過(guò)12小時(shí)的長(zhǎng)期間并優(yōu)選至少16小時(shí)，同時(shí)保持有效的每天一次的去氯雷他定的釋放。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，它含有(a)含有有效量的假麻黃堿或其可藥用的鹽的芯，和(b)均勻覆蓋芯并且含有有效量的去氯雷他定的膜包衣，其中假麻黃堿或其可藥用鹽的量在服用所述組合物單劑量后能有效地生成假麻黃堿的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時(shí)是約345納克/毫升-約365納克/毫升，并且其去氯雷他定的量能有效地產(chǎn)生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升。
本發(fā)明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的優(yōu)選實(shí)施方案也產(chǎn)生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在給予單劑量所述組合物后，在約5.30-約6.25小時(shí)是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
本發(fā)明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案在給予單劑量所述組合物后也產(chǎn)生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10鈉克/毫升-約2.45納克/毫升，3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在約5.50-約6.25小時(shí)是約0.75納克克/毫升-約1.15納克克/毫升。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在芯中含有有效治療劑量的硫酸假麻黃堿和在膜包衣中含有有效劑量的去氯雷他定的一種藥物組合物，所述膜包衣保持上面列出的去氯雷他定、3-羥基去氯雷他定和假麻黃堿所要求的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并且初期以及當(dāng)這種組合物在約25℃和約60％相對(duì)濕度貯存至少約24個(gè)月時(shí)，含有小于約2％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定，優(yōu)選小于約1.4％-約1.6％的去氯雷他定分解物如N-甲?；ヂ壤姿?。
我們還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在含有去氯雷他定的膜包衣與含有鼻減充血?jiǎng)?如假麻黃堿鹽，優(yōu)選硫酸假麻黃堿)的芯之間放置一層第一包衣，提供從第二膜包衣釋放去氯雷他定和從芯(優(yōu)選基質(zhì)芯)緩釋(超過(guò)12小時(shí)的期間)鼻減充血?jiǎng)┝蛩峒俾辄S堿。而同時(shí)保持上述去氯雷他定、3-羥基去氯雷他定和假麻黃堿的所需藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并產(chǎn)生少于2％的去氯雷他定向N-甲?；ヂ壤姿ǖ慕到?。
由此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質(zhì)芯，含有1.緩釋量的可藥用鼻減充血?jiǎng)?.聚合物基質(zhì)；3.水不溶解性的堿式鈣、鎂或鋁鹽；4.粘合劑5.潤(rùn)滑劑；和可任選的6.助流劑(b)第一膜包衣，均勻地包覆著基質(zhì)芯，含有1.水溶脹性成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯；2.潤(rùn)滑劑；3.膜改性劑；和4.可任選的抗泡沫劑；(c)第二膜包衣，均勻地包覆著第一包衣，含有1.快速釋放量的去氯雷他定；2.水溶脹性成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯；3.潤(rùn)滑劑；4.水溶性膜改性劑；和可任選的5.抗泡沫劑；本發(fā)明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，用美國(guó)藥典槳狀法(USP Paddle Method)在100rpm測(cè)量，在37℃的0.1N HCl溶液中，在約45分鐘內(nèi)釋放至少約80％的去氯雷他定，在約6小時(shí)釋放約64％的硫酸假麻黃堿。在約12小時(shí)內(nèi)釋放約88％的硫酸假麻黃堿。其中膜包衣緩釋口服給藥組合物含有小于約2％的去氯雷他定分解物如N-甲?；ヂ壤姿?。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質(zhì)芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃堿約240羥丙基甲基纖維素2208約160-480100 000cps乙基纖維素 約40-120磷酸氫鈣二水合物約56-162聚維酮 約20-60二氧化硅約6-12硬脂酸鎂約2-6基質(zhì)芯近似重量約518-1082毫克和(b)均勻包覆基質(zhì)芯上的第一膜包衣，含有(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；(3)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(4)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物；和(c)均勻包覆第一包衣上的第二膜包衣，含有(1)一定量的去氯雷他定，在服用單劑量所述組合物后能有效地生成去氯雷他定的幾何最大血漿濃度在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(3)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；(4)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和可任選的(5)均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
上述優(yōu)選的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物還可以含有均勻包覆第二膜包衣上的第三膜包衣，其中第三膜包衣含有
(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；(3)有效量的至少一種選自下列的水溶性膜改性劑低粘度羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，以及選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇或其混合物；(4)可藥用染料；和(5)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質(zhì)芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃堿 約240羥丙基甲基纖維素2208100 000cps約160-480乙基纖維素約40-120磷酸氫鈣二水合物 約54-162聚維酮約20-60二氧化硅 約6-12硬脂酸鎂 約2-6大致(基質(zhì)芯)重量范圍約518-1082毫克(b)均勻包覆基質(zhì)芯的第一膜包衣，含有成分毫克/第一包衣-(d)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000； 約1.36-約4.08(2)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；約1.36-約4.08(3)選自聚乙二醇6000-聚乙二醇8000的聚乙二醇約0.136-約0.408
(4)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物約0.11-約0.33第一膜包衣總重量 約2.96-8.89毫克和(c)均勻包覆于第一包衣上的第二膜包衣，所述第二膜包衣含有成分毫克/第二膜包衣-1)24小時(shí)量的去氯雷他定； 約5.0-約6.0(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000； 約3.04-約9.123)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；約3.5-約10.5(4)選自聚乙二醇6000-聚乙二醇8000的聚乙二醇約0.915-約2.75和(5)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物約0.14-約0.42第二包衣總重量約12.60-約38.79毫克在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質(zhì)芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃堿 約240羥丙基甲基纖維素2208100 000cps約160-480乙基纖維素約40-120磷酸氫鈣二水合物 約56-162聚維酮約20-60二氧化硅；和 約6-12硬脂酸鎂 約2-6基質(zhì)芯近似重量 約518-1082毫克
(b)包覆基質(zhì)芯的第一膜包衣，含有(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，分子量800 000；(2)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；(3)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(4)選自均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物；和(c)包覆第一包衣的第二膜包衣，含有(1)一定量的去氯雷他定，在給予單劑量所述組合物后，能有效地生成去氯雷他定的幾何最大血漿濃度在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000；(3)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；(4)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(5)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
下面提供本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的組合物1.基質(zhì)芯成分毫克/芯硫酸假麻黃堿USP 240羥丙基甲基纖維素2208USP 100 000cps 320乙基纖維素NF型7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP 40二氧化硅NF 8硬脂酸鎂NF4基質(zhì)芯大致重量800毫克1基質(zhì)芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基硅油 0.22
聚乙二醇8000 0.27滑石粉NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣的分重量 5.93毫克2第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定6.0二甲基硅油0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉NF 5.88丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09第二包衣的分重量 20.08毫克3第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基硅油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣的分重量 16.24毫克三層包衣的大致總重量 42.37毫克片劑(基質(zhì)芯和三層包衣)的近似重量 842.97毫克下面提供本發(fā)明的另一個(gè)更優(yōu)選的組合物1.基質(zhì)芯成分毫克/芯硫酸假麻黃堿USP240羥丙基甲基纖維素2208USP 100 000cps 320
乙基纖維素NF型7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP 40二氧化硅NF 8硬脂酸鎂NF4基質(zhì)芯大致重量800毫克2.基質(zhì)芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基硅油 0.22聚乙二醇80000.27滑石粉NF2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣的分重量5.93毫克3第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定 5.0二甲基硅油 0.28聚乙二醇80000.61滑石粉NF5.17丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps3.05第二包衣的分重量20.20毫克2第三膜包衣 毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉NF5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18聚乙二醇8000 NF 0.42二甲基硅油 0.11
spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣的分重量 16.24毫克三層包衣的大致總重量 42.37毫克片劑(基質(zhì)芯和三層包衣)的大致總重量 842.97毫克如果用有效劑量的另一種可藥用假麻黃堿的鹽，如鹽酸假麻黃堿代替硫酸假麻黃堿。預(yù)期可以獲得相似的結(jié)果。
本發(fā)明的組合物用于治療需要這種治療的病人的皮膚的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥(例如蕁麻疹)和上下呼吸道的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀(包括鼻充血)。
在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的組合物的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與各種賦形劑(例如美國(guó)專(zhuān)利US 5 314 697所描述的那些)作為含有硫酸假麻黃堿的基質(zhì)芯的一部分結(jié)合在一起貯存時(shí)，去氯雷他定變得不穩(wěn)定并且褪色。引起去氯雷他定褪色和不穩(wěn)定的賦形劑包括在水中pH小于7的酸性賦形劑，例如有機(jī)酸如硬脂酸、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和含羰基的材料如乳糖，以及乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。粘合劑如聚維酮和聚合物如羥丙基甲基纖維素用作聚合物基質(zhì)，用于硫酸假麻黃堿從內(nèi)聚合物基質(zhì)芯的緩釋。
我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用含有水溶脹性成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯、膜改性劑和潤(rùn)滑劑的第一包衣均勻包覆含有鼻減充血?jiǎng)?如硫酸假麻黃堿)和羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚維酮的內(nèi)芯基質(zhì)，去氯雷他定可以安全地被包覆在第一包衣上。我們發(fā)現(xiàn)去氯雷他定具有可接受的從第二包衣快速釋放特性(在小于約45分鐘內(nèi)在0.1 N HCl中釋放80％)，并且，在25℃在相對(duì)濕度(”RH”)約60％下，即便貯存至少24個(gè)月，優(yōu)選高達(dá)36個(gè)月，仍然含有小于約2％的N-甲?；ヂ壤姿ǎ瑑?yōu)選約1.4％-約1.6％的N-甲?；ヂ壤姿?。
當(dāng)將含有水溶脹性成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯和作為膜改性劑的聚乙二醇的第三膜包衣置于第二包衣上時(shí)，去氯雷他定從第二包衣和假麻黃堿從芯出來(lái)的溶出速率降低到不可接受的低程度。
令人驚異的是，往第三包衣中加入低粘度的羥丙基甲基纖維素作為膜改性劑，兩種活性成分(硫酸假麻黃堿和去氯雷他定)的溶出速率都恢復(fù)到與用二層膜包衣均勻覆蓋芯基質(zhì)所得到的大致相同的水平。
術(shù)語(yǔ)“皮膚和呼吸道的變應(yīng)性的和炎癥性的病癥”是指在皮膚和從鼻子到肺部的上和下呼吸道上發(fā)現(xiàn)的那些變應(yīng)性的和炎癥性的病癥。典型的皮膚和上和下呼吸道變應(yīng)性的和炎癥性的病癥包括季節(jié)性的和常年性的變應(yīng)性鼻炎、非變應(yīng)性鼻炎、哮喘(包括變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘)、竇炎、感冒(與NSAID，如阿斯匹林、布洛芬或撲熱息痛和/或減充血?jiǎng)┤缂俾辄S堿聯(lián)合使用)、皮炎(尤其是變應(yīng)性和特異反應(yīng)性的皮炎)，和蕁麻疹和癥狀性劃皮現(xiàn)象(symptomatic dermographism)以及與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病和小血管疾病。
用于治療或預(yù)防皮膚和上和下呼吸道的變應(yīng)性的和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量，隨病人的年齡、性別、體重和變應(yīng)性和炎癥性的病癥而變化。一般說(shuō)來(lái)，用于治療或預(yù)防這種變應(yīng)性的和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量為每劑量約2.5毫克/天-約60毫克/天，優(yōu)選約2.5毫克/天-約20毫克/天或約4.0毫克/天-約15毫克/天，或約5.0毫克/天-約10毫克/天，更優(yōu)選約5.0毫克/天-約10.0毫克/天，最優(yōu)選約5.0毫克/天-約6.0毫克/天。
去氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜的長(zhǎng)效組胺拮抗藥，帶有強(qiáng)選擇外周H1-受體拮抗活性。口服后，氯雷他定迅速代謝成為藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定。實(shí)施體外或體內(nèi)動(dòng)物藥理研究用以評(píng)估去氯雷他定和氯雷他定的各種藥動(dòng)學(xué)作用。用小鼠評(píng)估抗組胺活性(ED50值的比較)，去氯雷他定不大產(chǎn)生行為、神經(jīng)病學(xué)或自主功能的變化。去氯雷他定或氯雷他定占據(jù)腦H1-受體的潛力用豚鼠通過(guò)i.p.給藥來(lái)評(píng)估，而結(jié)論是去氯雷他定或氯雷他定難于進(jìn)入中樞組胺受體。
除了抗組胺活性，從大量體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明去氯雷他定具有抗變應(yīng)性和抗炎癥性的活性。這些體外試驗(yàn)(主要在來(lái)源于人的細(xì)胞上實(shí)施)表明去氯雷他定可以抑制很多一連串變應(yīng)性炎癥。去氯雷他定的這些抗炎癥作用與去氯雷他定的H1-拮抗作用無(wú)關(guān)，這些抗炎作用包括從肥大細(xì)胞釋放炎癥性中間體組胺、truptase、白三烯和前列腺素D2；炎癥性細(xì)胞因子包括IL-4，IL-6，IL-8和IL-13的釋放；
炎癥性趨化因子如RANTES(調(diào)節(jié)活化作用、正常的T細(xì)胞表達(dá)和可推測(cè)的分泌)的釋放；多形核的中性白細(xì)胞的過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生；細(xì)胞粘連分子的表達(dá)，如細(xì)胞內(nèi)的粘連分子(ICAM-1)和在內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇蛋白；和嗜酸性粒細(xì)胞移行和粘連體內(nèi)研究也認(rèn)為可以期待去氯雷他定時(shí)變應(yīng)性支氣管痙攣和咳嗽有抑制作用。
超過(guò)3200個(gè)季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的4-雙盲、隨機(jī)臨床追蹤，已經(jīng)驗(yàn)證去氯雷他定的臨床有效性和安全性。這些化學(xué)研究的結(jié)果顯示去氯雷他定對(duì)成人和青少年季節(jié)性鼻炎病人的療效。
在本發(fā)明中使用的鼻減充血?jiǎng)┌ū奖及?、苯福林和假麻黃堿。假麻黃堿以及其可藥用酸(如HCl或H2SO4)的加成鹽，是一種本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為有效治療鼻充血的安全治療劑的擬交感神經(jīng)藥，通?？诜⑶野殡S抗組胺藥用于治療與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的鼻充血。本發(fā)明優(yōu)選使用作為鼻減充血?jiǎng)┑募俾辄S堿；更優(yōu)選使用硫酸假麻黃堿。
在開(kāi)發(fā)本發(fā)明口服給藥組合物的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)用于聚合物基質(zhì)芯的聚合物的選擇，對(duì)于硫酸假麻黃堿。要求獲得至少12小時(shí)的緩釋期，優(yōu)選12-16小時(shí)而更優(yōu)選至少16小時(shí)的緩釋期，是關(guān)鍵性的。例如，使用羥丙甲基纖維素4000cps或15000cps作為基質(zhì)芯中的聚合物不具有對(duì)于硫酸假麻黃堿的這種優(yōu)選的至少16小時(shí)的緩釋期。我們發(fā)現(xiàn)，只有通過(guò)選擇使基質(zhì)芯含有特定重量比的三種特定聚合物，才能得到所要求的假麻黃堿釋放特性。只有通過(guò)將(1)4重量份羥丙基纖維素2208 USP，100 000cps與(2)1重量份乙基纖維素和(3)1/2重量份作為第二粘合劑的聚維酮結(jié)合在一起，才能得到硫酸假麻黃堿從基質(zhì)芯釋放的更優(yōu)選的至少16小時(shí)的緩釋特性。基質(zhì)芯還含有特定量的二氧化硅作為助流劑和硬脂酸鈣作為潤(rùn)滑劑。藥片的硬度(22±6 Strong-Cobb單位)(SCU)并不受潤(rùn)滑劑高含量(6毫克/片)的太大影響，但優(yōu)選使?jié)櫥瑒┖勘３衷?/10重量份潤(rùn)滑劑比1重量份作為第二粘合劑的聚維酮的水平。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“潤(rùn)滑劑”是指加入到劑型中的物質(zhì)，能使藥劑壓片后從模具或壓頭里釋放出來(lái)后成型，例如成為片劑。
適用的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選硬脂酸鎂或滑石粉。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“助流劑”是指諸如抗結(jié)塊劑之類(lèi)的材料，它們改善粉末混合物的流動(dòng)性。
適用的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。優(yōu)選二氧化硅。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“粘合劑”是指任何加入到藥物組合物中幫助這種組合物固結(jié)在一起并從中釋放藥物的材料。
適用的粘合劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，一種羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、淀粉、纖維素、藻酸鹽和樹(shù)膠；又見(jiàn)UPS XXII第1858頁(yè)(1990)，優(yōu)選聚維酮。
典型適用的抗泡沫劑包括以Simethecone的商品名出售的均勻液體甲基硅氧烷與硅膠的混合物。
當(dāng)在這里使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“水溶脹成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯”是指丙烯酸乙酯與取代的或未取代的甲基丙烯酸甲酯或乙酯的中性陽(yáng)離子共聚物。
典型的適用的水溶脹成膜中性共聚酯包括丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物，例如Phama Poloymers，由Hüla Group公司以商標(biāo)名EUDRAGIT出售的；由BASF(Mt Olive，New Jersey)公司以EUDRAGITNE30D和Kollicoat出售的。優(yōu)選含有30％(重量)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(平均分子量約800 000)的水分散體。
典型的適用的水溶脹成膜陽(yáng)離子共聚酯包括基于二甲氨乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子共聚物，如作為12.5％溶液(EUDRAGITE12.5)或作為固體(EUDRAGIT E100)由Pharma Polymers出售的EUDRAGITE共聚物，和在USP/NF中稱(chēng)為“A型和B型甲基丙烯酸銨共聚物(amononiomethacrylate copolymer)”的季銨共聚物。這些共聚物可以作為丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的水分散體獲得，帶有作為鹽(如氯化季銨)存在的低含量(取代)的季銨根。A型和B型分別以EUDRAGIT RL30D和EUDRAGITRS30D商品名作為30％水分散體出售。優(yōu)選使用基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸酯的水溶脹性成膜中性共聚酯。
當(dāng)在這里使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“水溶性膜改性劑”是指用于本發(fā)明組合物中改善陽(yáng)離子共聚酯的水溶脹特性的成膜劑。典型適用的水溶性膜改性劑為低粘度(≤20cps)的纖維素，如低粘度羥丙基甲基纖維素、低粘度羥乙基甲基纖維素；低粘度羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇。
優(yōu)選在第一層和第二層包衣中使用聚乙二醇6000-聚乙二醇8000作為膜改性劑；更優(yōu)選在每層中使用聚乙二醇8000。
優(yōu)選在第三層包衣中使用與低粘度羥丙基甲基纖維素結(jié)合的聚乙二醇。更優(yōu)選在第三層或最外層膜包衣中使用聚乙二醇8000和羥丙基甲基纖維素2910cps的混合物。
當(dāng)在這里使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“水不溶性堿式鈣、鎂和鋁鹽”是指可藥用的鈣、鎂和鋁的碳酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽和硫酸鹽或它們的混合物。典型的適用的可藥用堿式鹽包括無(wú)水硫酸鈣、硫酸鈣水合物如硫酸鈣二水合物、無(wú)水硫酸鎂、硫酸鎂的水合物、磷酸氫鈣、二堿式硅酸鈣、三硅酸鎂、磷酸鎂、硅酸鋁，和磷酸鎂的水合物、磷酸鋁；并且更優(yōu)選磷酸鈣。最優(yōu)選磷酸氫鈣二水合物。
羥丙基甲基纖維素2910在膜包衣中起成膜劑的作用，而聚乙二醇起膜改性劑的作用。其它適用的成膜聚合物包括低粘度(720cps)羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
只要以片劑標(biāo)準(zhǔn)包裝貯存于相對(duì)濕度60％溫度在2℃和30℃之間的周?chē)h(huán)境中，本發(fā)明的口服給藥組合物還提供超過(guò)24個(gè)月、最高達(dá)36個(gè)月和48個(gè)月的存放期。
在制備藥片芯時(shí)，將聚維酮溶于乙醇和水的混合物中。摻混硫酸假麻黃堿、羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps、乙基纖維素和磷酸氫鈣，并用含有聚維酮的乙醇水溶液造粒。將顆粒磨碎并干燥至干燥失重為0.5％-2.0％。
將干燥的顆粒磨碎并與規(guī)定量的二氧化硅和硬脂酸鎂摻混。將最終的摻混物壓片以制成內(nèi)聚合物基質(zhì)芯組合物。
通常按照以下方式把包衣涂覆到聚合物基質(zhì)內(nèi)芯上。
將芯裝入合適的涂覆盤(pán)中，將滑石粉、二甲基硅油、聚乙二醇8000和EUDRAGIT NE30D的水分散體涂敷到基質(zhì)芯上作為第一包衣。然后將這些涂覆過(guò)的基質(zhì)芯用去氯雷他定、二甲基硅油、EUDRAGIT NE30D、聚乙二醇8000NF和滑石粉分散體涂覆。接下來(lái)涂覆含有FD & C Blue No.2Aluminum色淀(含有作為螯合劑的EDTA)、滑石粉、二甲基硅油、EUDRAGITNE30D(含有羥丙基甲基纖維素2910cps和聚乙二醇8000 NF)的分散體的第三包衣。然后將包好衣的藥片烙商標(biāo)印(用黑墨)并裝入塑料瓶和塑料透明罩中，在2-30℃的環(huán)境下儲(chǔ)存。
在本發(fā)明制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程期間，我們發(fā)現(xiàn)，體外溶解研究顯示，與5毫克去氯雷他定片相比，在高pH值尤其是pH＞7.0時(shí)去氯雷他定的釋放速度和去氯雷他定的濃度都下降。體內(nèi)研究表明，Tmax大于4小時(shí)，并且大部分去氯雷他定的吸收過(guò)程發(fā)生在堿性pH(pH＞7.0)的小腸中。
我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提高在第二膜包衣(含有去氯雷他定)中羥丙基甲基纖維素的含量和降低增塑劑如聚乙二醇8000和潤(rùn)滑劑例如滑石粉的含量，我們可以增加去氯雷他定的釋放。見(jiàn)實(shí)施例4。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第二層膜包衣中去氯雷他定的有效量被增加到6.0毫克并將滑石粉的量降低(約1.12毫克)用以產(chǎn)生可接受的藥動(dòng)學(xué)特性。見(jiàn)實(shí)施例3和表4。
對(duì)于本發(fā)明的固體口服制劑，在健康受驗(yàn)者服用單劑量所述組合物后，假麻黃堿(PES)的幾何均值最大血漿濃度是，在時(shí)間(Tmax)約7.60小時(shí)-約8.40小時(shí)為約345納克/毫升-365納克/毫升；去氯雷他定(DL)的幾何均值最大血漿濃度，在Tmax約4.0-約4.5小時(shí)為約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升，優(yōu)選2.15納克/毫升-約2.35納克/毫升，而3-羥基去氯雷他定(3-OH-DL)的幾何均值最大血漿濃度是在時(shí)間(Tmax)約5.50小時(shí)-約6.25小時(shí)為約在0.75納克/毫升-1.15納克/毫升，優(yōu)選約0.85納克/毫升-約1.05納克/毫升，更優(yōu)選約0.88納克/毫升-1.02納克/毫升。
藥動(dòng)學(xué)研究No.1這個(gè)研究的藥動(dòng)學(xué)目的是，用本申請(qǐng)實(shí)施例2的配方(5毫克DL/240毫克PES)，對(duì)照美國(guó)專(zhuān)利USP 6 100 2749(USP’274)實(shí)施例11的配方和緩釋假麻黃堿芯為參考，確定去氯雷他定(DL)、3-OH DL和假麻黃堿(PES)的生物利用度和生物等效性。這個(gè)研究是第1階段(Phase I)，公開(kāi)標(biāo)記(open-label)，單劑量，隨機(jī)的、三種方式交叉研究，每次治療之間有7天間隔期(washout)。36個(gè)健康男性和女性受試者按照通過(guò)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)號(hào)碼順序接受以下每一種治療。
治療A一片實(shí)施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片。
治療B一片USP’274實(shí)施例11的DL 5毫克藥片。
治療C一片240毫克硫酸假麻黃堿藥片(用安慰劑 ClaritinD-24包衣的卵形口服緩釋假麻黃堿芯ClaritinD-24)。
藥片用180毫升(6盎司流體)非碳酸鹽的室溫水口服。藥片整體吞下不齟爵或粉碎。服藥后，檢查口腔以確保受驗(yàn)者已經(jīng)吞下藥片。受驗(yàn)者連續(xù)禁食直到4小時(shí)的研究過(guò)程完成為止。在禁食期間，除了服藥后2小時(shí)，允許喝水。在服藥后的4小時(shí)內(nèi)，受驗(yàn)者保持清醒直立坐姿/不臥床。所有受驗(yàn)者都被限制在研究場(chǎng)地直到取得120小時(shí)血樣、生活征(vital signs)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)驗(yàn)為止。
在以下的時(shí)間點(diǎn)將系列血樣(10毫升)采集到含有作為抗凝結(jié)劑的肝素試管里0(服藥前)、服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、36、48、48、72、96和120小時(shí)。服藥后4小時(shí)內(nèi)不允許進(jìn)食。除了用于服藥的120毫升水之外，在服藥前1小時(shí)到服藥后1小時(shí)不允許飲水。假麻黃堿的血漿濃度使用有效的液相色譜法串接質(zhì)譜分析法(LC/MS/MS)來(lái)測(cè)定，具有低限標(biāo)量(LOQ)10.0納克/毫升和10.0-400納克/毫升線性范圍。相關(guān)的平均藥動(dòng)參數(shù)列于表1中。
在服用本發(fā)明實(shí)施例2的DL藥片或USP 6 100 274實(shí)施例11的5毫克去氯雷他定藥片后，均值DL Cmax分別是1.79和2.23納克/毫升，并且分別達(dá)到平均Tmax值6.78和5.10小時(shí)。
表1單劑量口服在DLD-24和DL后，健康受驗(yàn)者中DL、3-OH-DL的平均藥動(dòng)參數(shù)(％CVa)

a％CV是變異系數(shù)百分比，其為可變性的相對(duì)測(cè)量。見(jiàn)Steele和Torrie“統(tǒng)計(jì)原理和程序”，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁(yè)。
bn＝36在服用本申請(qǐng)實(shí)施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片和USP 6 100 274實(shí)施例11的5毫克去氯雷他定藥片后，3-OH DL Cmax均值分別是0.695和0.832納克/毫升，達(dá)到的平均Tmax分別是6.09和4.96小時(shí)。3-OH DL的峰值血漿濃度在服用本申請(qǐng)實(shí)施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片后緩慢下降，半衰期29.6小時(shí)，服用USP 6 100 274的5毫克藥片后，半衰期是29.5小時(shí)。
在服用本申請(qǐng)實(shí)施例2的藥片和USP 6 100 274的5毫克去氯雷他定藥片后，對(duì)DL和3-OH DL血漿濃度，做Cmax和AUC(tf)的統(tǒng)計(jì)比較。
結(jié)果顯示，對(duì)于DL和3-OH DL二者，90％置信區(qū)間(condidence interval)未達(dá)到Cmax和AUC(tf)的80-125％生物等效指標(biāo)(bioequivalenceguidelines)。對(duì)于AUC(l)可以確定的受試者，AUC(l)的DL的置信區(qū)間未達(dá)到80-125％生物等效指標(biāo)。但是AUC(l)的3-OH DL的置信區(qū)間卻是達(dá)到80-125％生物等效指標(biāo)。
假麻黃堿平均藥動(dòng)參數(shù)列于表2中。
表2 在服用DL D-24和240毫克硫酸假麻黃堿藥片的單劑口服片劑(用Placebo ClaritinD-24包衣的卵形口服緩釋假麻黃堿芯ClaritinD-24)后，健康受驗(yàn)者中假麻黃堿平均藥動(dòng)參數(shù)(％CVa)(n＝36)

a％CV是變異系數(shù)百分比，其為可變性的相對(duì)測(cè)量。見(jiàn)Steele和Torrie“統(tǒng)計(jì)原理和程序”，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁(yè)。
在分別服用實(shí)施例2的(5毫克DL/240毫克PES)藥片或240毫克硫酸假麻黃堿緩釋芯后，平均假麻黃堿Cmax是328和349納克/毫升。做DLD-24(5毫克/240毫克)對(duì)240毫克硫酸假麻黃堿(緩釋芯)的Cmax和AUC(tf)的統(tǒng)計(jì)比較。在治療方式中檢測(cè)20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(雙側(cè)檢驗(yàn)two-tailed)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax和AUC(tf)，分別是100和93％。
對(duì)于Cmax和AUC(tf)二者，假麻黃堿的90％置信區(qū)間都達(dá)到80-125％生物等效指標(biāo)。對(duì)于那些AUC(l)可以測(cè)定的受驗(yàn)者，AUC(l)的置信區(qū)間也達(dá)到80-125％的指標(biāo)。
藥動(dòng)學(xué)研究No.2
受驗(yàn)者在每一次治療的至少12小時(shí)之前被限制在試驗(yàn)場(chǎng)地(第一天)。第一天的早晨，在10小時(shí)過(guò)夜禁食后，每一位受驗(yàn)者接受基于他/她的受驗(yàn)號(hào)和研究期的下列治療之一治療A一片本申請(qǐng)的實(shí)施例2的(5毫克DL/240毫克PES)藥片。
治療B一片本申請(qǐng)實(shí)施例3的(6毫克DL/240毫克PES)藥片。
治療C一片USP’274實(shí)施例11的5毫克DL藥片外加一片120毫克PES藥片(卵形緩釋假麻黃堿芯)。
采用在研究No.1中總結(jié)出來(lái)的研究程序、采血樣時(shí)間和分析方法學(xué)。
平均的藥動(dòng)參數(shù)示于表3中。DL在治療方式中探查20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(雙側(cè)檢驗(yàn))對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換AUC(tf)、AUC(l)和Cmax的值分別是89％、90％和88％。
表3健康成年自愿者(n＝42)在口服單劑量實(shí)施例2(5毫克DL/240毫克PES)、實(shí)施例3(6毫克DL/240毫克PES)或USP’274的5毫克DL藥片外加一240毫克PES藥片后DL、3-OH DL和假麻黃堿的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(％CV1)


1％CV是變異系數(shù)百分比，是變動(dòng)的相對(duì)度量。見(jiàn)Steele和Torrie“統(tǒng)計(jì)原理和程序”，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁(yè)。
2治療A＝1片實(shí)施例2的藥片(5毫克/240毫克)。
3治療B＝1片實(shí)施例3的藥片(6毫克/240毫克)。
4治療C＝1片USP 6 100 274的實(shí)施例11的5毫克DL藥片外加一片240毫克假麻黃堿藥片。
結(jié)果顯示，就3-OH DL血漿濃度而言，實(shí)施例2的(5毫克/240毫克)與USP’274實(shí)施例11的5毫克DL藥片不等效，實(shí)施例3的6毫克DL/240毫克PES與USP’274實(shí)施例11的5毫克DL藥片是生物等效的。
這些結(jié)果表明，相對(duì)于參照物，實(shí)施例2和3的配方的假麻黃堿的生物等效性是確定的。
藥動(dòng)學(xué)研究No.340名自愿者加入這個(gè)公開(kāi)標(biāo)記、隨機(jī)的、三種交叉學(xué)的單劑量研究。在10小時(shí)過(guò)夜的禁食后，受驗(yàn)者隨機(jī)接受以下的治療治療A本申請(qǐng)實(shí)施例4的5毫克DL/240毫克PES治療BUSP’274實(shí)施例11的DL5毫克外加240毫克硫酸假麻黃堿按照研究No.1的程序，進(jìn)行上面所列的治療試驗(yàn)。
DL、3-OH DL和假麻黃堿的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)列于表4中。
表4健康成年自愿者(n＝40)在單劑量口服實(shí)施例4的1片5毫克D-24或1片USP’274的5毫克DL外加一240毫克假麻黃堿藥片后DL、3-OHDL和假麻黃堿的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(％CV1)


1％CV是變異系數(shù)百分比，是變化性的相對(duì)度量。見(jiàn)Steele和Torrie“統(tǒng)計(jì)原理和程序”，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁(yè)。
2治療A＝1片本申請(qǐng)實(shí)施例4的藥(5毫克DL/240毫克PES)。
3治療B＝1片USP 6 100 274實(shí)施例11的5毫克DL藥片外加一片240毫克假麻黃堿。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1這個(gè)實(shí)施例說(shuō)明優(yōu)選的本發(fā)明口服給藥組合物的制備。其成分和具體用量列于下面。
1、基質(zhì)芯A制備方法1.將聚維酮溶于3份乙醇和1份純化水的混合物中。
2.在合適的混合筒中將硫酸假麻黃堿、羥丙基甲基纖維素2208、乙基纖維素和磷酸氫鈣二水合物放在一起并在氮?dú)夥障聯(lián)交臁?br> 3.將步驟2中的摻混物與步驟1中的溶液造粒，將濕的團(tuán)粒通過(guò)合適的磨碎設(shè)備粉碎大的團(tuán)粒。
4.在合適的流化床處理裝置中在約70℃下干燥濕團(tuán)粒，用濕度平衡或等效方法測(cè)量，干燥損耗在0.5％-2.0％之間。
5.將干燥過(guò)的顆粒通過(guò)合適的磨碎設(shè)備。
6.將要求量的二氧化硅和硬脂酸鎂加到干燥過(guò)的、磨碎的顆粒中并混合。
7.在合適的壓片機(jī)上壓片。
采用下述的方法包覆基質(zhì)芯A包衣分散體和溶液的制備1. 第一膜包衣溶液
(1)將二甲基硅油和聚乙二醇8000分散在純化水的一部分中并攪拌直到完全溶解。
(2)往步驟1的產(chǎn)物中加入余下的純化水和滑石粉；在室溫下攪拌所形成的懸浮液直到均化為止。
(3)將步驟2中所形成的均化懸浮液緩慢加到攪拌的EUDRAGIT NE30D分散體中并連續(xù)混合所形成的混合物直到形成均勻的分散體為止。將這種分散體過(guò)篩。
(4)在保持于40℃±5℃的旋轉(zhuǎn)盤(pán)上將分散體噴涂到基質(zhì)芯上。
(5)在旋轉(zhuǎn)盤(pán)上干燥經(jīng)過(guò)冷卻的基質(zhì)芯。
2.第二膜包衣分散體(1)將二甲基硅油和聚乙二醇8000分散在純化水一部分中。加入其余的水并在室溫下攪拌該分散體直到完全溶解。
(2)往步驟1的分散體中緩慢加入去氯雷他定并混合直到形成均勻的分散體為止，把滑石粉和所形成的均勻分散體合并，繼續(xù)攪拌直至形成均勻的懸浮液。
(3)將步驟2中的分散體加入到EUDRAGIT NE30D分散體中并混合直到形成均勻的分散體為止。將這種分散體過(guò)篩。
(4)在25-27℃的旋轉(zhuǎn)盤(pán)上將要求量的步驟3的分散體噴涂在帶有第一包衣的基質(zhì)芯上。
(5)在旋轉(zhuǎn)盤(pán)上干燥包覆的基質(zhì)芯。
3.第三膜包衣溶液(1)將羥丙基甲基纖維素2910加入到熱的純化水(75℃)中并攪拌直到形成溶液為止。將這樣形成的溶液冷卻到室溫。
(2)在另一個(gè)容器中，將二甲基硅油和聚乙二醇8000加入到純化水中并連續(xù)攪拌直到形成溶液為止。
(3)將滑石粉加入到步驟2的溶液中并連續(xù)混合直到均勻的分散體形成為止。
(4)將步驟1的溶液加入到步驟3的分散體中并連續(xù)攪拌。
(5)將含有作為螯合劑的EDTA的FD & C Blue No.2 Aluminum色淀加入到在第三容器中的純化水里，并且(6)將步驟5的Blue色淀溶液加入到步驟4的分散體中并混合直到形成均勻的混合物為止。
(7)將步驟6的混合物加入到EUDRAGIT NE30D分散體中并連續(xù)混合直到均勻?yàn)橹埂?br> (8)將步驟6的分散體過(guò)60目篩。
(9)在35℃-45℃的旋轉(zhuǎn)盤(pán)上將要求量的步驟8的分散體噴涂在2次包衣的基質(zhì)芯上。在旋轉(zhuǎn)盤(pán)上干燥這種呈片劑形式的3次包衣的基質(zhì)芯。
(10)從盤(pán)中取出所形成的藥片并在40℃進(jìn)一步干燥16小時(shí)。
實(shí)施例2下面這個(gè)本發(fā)明更優(yōu)選的組合物按照上述實(shí)施例1的工藝制備。
1、基質(zhì)芯成分毫克/芯硫酸假麻黃堿USP240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps320乙基纖維素NF Type 780磷酸氫鈣二水合物USP108聚維酮USP 40二氧化硅NF 8硬脂酸鎂NF 4基質(zhì)芯近似重量 800毫克2、基質(zhì)芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基硅油 0.22聚乙二醇8000 0.27滑石粉NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體) 2.72
第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/片氯雷他定 5.0二甲基硅油 0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉NF 7.00丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物6.09第二包衣分重量 20.20毫克3.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉 NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基硅油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye 3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質(zhì)芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克實(shí)施例1片劑的體外溶解特性在37℃攪動(dòng)的0.1N HCl溶液(第1小時(shí))中、其后在37℃在攪動(dòng)的pH 7.5的磷酸鹽緩沖劑中進(jìn)行測(cè)量。在前45分鐘內(nèi)在包衣中有80％去氯雷他定溶解，而在基質(zhì)芯中全部劑量的硫酸假麻黃堿經(jīng)過(guò)至少16小時(shí)的腐蝕和溶解機(jī)制作用才緩慢釋放。
實(shí)施例3下面本發(fā)明更優(yōu)選的組合物按照上述實(shí)施例1的工藝制備。
1、基質(zhì)芯成分毫克/芯硫酸假麻黃堿USP240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps320乙基纖維素 NF Type 7 80
磷酸氫鈣二水合物USP108聚維酮USP 40二氧化硅 NF8硬脂酸鎂 NF4基質(zhì)芯近似重量800毫克2、基質(zhì)芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基硅油 0.22聚乙二醇80000 0.27滑石粉 NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/ml去氯雷他定 6.0二甲基硅油 0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉 NF 5.88丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物6.09第二包衣分重量 20.08毫克3.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉 NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基硅油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質(zhì)芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克實(shí)施例4下面本發(fā)明更優(yōu)選的組合物按照上述實(shí)施例1的工藝制備。
1、基質(zhì)芯成分毫克/芯硫酸假麻黃堿USP 240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps 320乙基纖維素NF Type 7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP40二氧化硅NF 8硬脂酸鎂NF 4基質(zhì)芯近似重量 800毫克2、基質(zhì)芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基硅油 0.22聚乙二醇8000 0.27滑石粉 NF2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯(30％水分散體)2.72第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定 5.0二甲基硅油 0.28聚乙二醇8000 0.61滑石粉 NF5.17丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps3.05
第二包衣分重量 20.20毫克2.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6 cps 2.09滑石粉 NF5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18聚乙二醇8000 NF 0.42二甲基硅油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質(zhì)芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克如果使用減充血?jiǎng)┯行┝康牧硪环N可藥用假麻黃堿如鹽酸假麻黃堿代替硫酸假麻黃堿期待可以獲得相似的結(jié)果。
本發(fā)明的組合物用于治療需要這種治療的病人的皮膚的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥(例如蕁麻疹)和上與下呼吸道的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀(包括鼻充血)。精確的劑量和給藥方案可以由出診的臨床醫(yī)師按照本文的說(shuō)明根據(jù)病人的需求變動(dòng)，例如病人的年齡、性別和待治療的變應(yīng)性和/或炎癥性的病情嚴(yán)重程度。對(duì)于特定的病人的合適的劑量和給藥方案的確定是在臨床醫(yī)師的技能范圍內(nèi)的。
上面我們通過(guò)舉例的方式提出若干本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，明顯地本發(fā)明的范圍是由后附的權(quán)利要求的范圍所確定。
權(quán)利要求
1.一種膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)芯，該芯含有有效量的假麻黃堿或其可藥用的鹽，和(b)膜包衣，均勻地覆蓋芯并且含有有效量的去氯雷他定(desloratadine)，其中，假麻黃堿或其可藥用鹽的量在服用單劑量所述組合物能夠有效地產(chǎn)生假麻黃堿的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時(shí)是約345納克/毫升-約365納克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地產(chǎn)生去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升。
2.權(quán)利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中假麻黃堿的量在服用單劑量所述組合物后能有效地產(chǎn)生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時(shí)是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
3.權(quán)利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中芯是基質(zhì)芯，并且其中有均勻包覆基質(zhì)芯的第一膜包衣，和均勻包覆含有有效劑量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣。
4.權(quán)利要求3的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中(a)芯，含有1.緩釋量的可藥用鼻減充血?jiǎng)?.聚合物基質(zhì)；3.水不溶解性的堿式鈣、鎂或鋁鹽；4.粘合劑5.潤(rùn)滑劑；和可任選的6.助流劑和(b)均勻地包覆著基質(zhì)芯的第一膜包衣，含有1.水溶脹成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯；2.潤(rùn)滑劑；3.膜改性劑；和可任選的4.抗泡沫劑；和(c)均勻地包覆著第一包衣的第二膜包衣，含有1.有效量的去氯雷他定，在服用單劑量所述組合物后能有效地產(chǎn)生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；2.水溶脹成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯；3.潤(rùn)滑劑；4.水溶性膜改性劑；和5.可任選的抗泡沫劑。
5.權(quán)利要求4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中去氯雷他定的量在服用單劑量所述組合物后能有效地產(chǎn)生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時(shí)是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
6.權(quán)利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中膜包衣緩釋固體給藥組合物含有小于約2％的N-甲?；ヂ壤姿隆?br> 7.權(quán)利要求3或4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中還含有均勻包覆于第二包衣上的第三膜包衣，所述第三包衣含有1.可藥用染料；2.水溶張性成膜中性或陽(yáng)離子共聚酯；3.潤(rùn)滑劑；4.至少一種水溶性膜改性劑；和5.可任選的抗泡沫劑。
8.權(quán)利要求7的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中水溶性膜改性劑是低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物。
9.權(quán)利要求4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中在基質(zhì)芯中的水不溶性鈣、鎂或鋁鹽是鈣、鎂或鋁的碳酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽或硫酸鹽或它們的混合物。
10.權(quán)利要求1的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中基質(zhì)芯含有成分毫克/芯硫酸假麻黃堿 約120-約360羥丙基甲基纖維素2208，100 000cps 約160-約480乙基纖維素約40-約120磷酸氫鈣二水合物 約56-約162聚維酮約20-約60二氧化硅 約6-約12硬脂酸鎂 約2-約6基質(zhì)芯的重量范圍 約400-約1200毫克。
11.權(quán)利要求4的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第一膜包衣含有1)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物；2)選自滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇200-聚乙二醇8000的潤(rùn)滑劑；3)選自從聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇，和4)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
12.權(quán)利要求4的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第二膜包衣含有1)一定量的去氯雷他定，服用單劑量所述組合物后能有效地產(chǎn)生去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45微克毫升；2)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性其聚物；3)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；4)選自從聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇；和5)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
13.權(quán)利要求2的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第三膜包衣含有1)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物；2)選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑；3)有效量的水溶性膜改性劑是低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物；4)可藥用染料；和5)可任選的均勻液體甲基硅氧烷聚合物和硅膠的可藥用混合物。
14.權(quán)利要求12的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中去氯雷他定的量在服用單劑量所述組合物后能有效地產(chǎn)生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時(shí)是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
15.膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)芯，該芯含有有效量的假麻黃堿或其可藥用鹽，和(b)均勻地包覆芯的第一膜包衣；和(c)均勻地包覆含有有效量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣；其中，假麻黃堿或其可藥用鹽的量在服用單劑量所述組合物后能有效地提供假麻黃堿的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時(shí)是約345納克/毫升-約365納克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地提供去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升，并且產(chǎn)生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時(shí)是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
全文摘要
公開(kāi)了一種膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，在芯中含有鼻減充血?jiǎng)┘俾辄S堿或其鹽(如硫酸假麻黃堿)，能有效地提供假麻黃堿的幾何最大血漿濃度為，在約7.60－約8.40小時(shí)是約345納克/毫升－約365納克/毫升，并且該芯有2或3層膜包衣，第二層膜包衣含有非鎮(zhèn)靜抗組胺藥去氯雷他定，其含量能有效地提供去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0－約4.5小時(shí)是約2.10納克/毫升－約2.45納克/毫升，該組合物用于治療顯示皮膚或呼吸道變應(yīng)性和/或炎癥性病癥相關(guān)的征兆和癥狀的病人。
文檔編號(hào)A61K31/473GK1679569SQ20051007130
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者J·H·顧 申請(qǐng)人:先靈公司