專利名稱：陰道用新型藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種陰道用新型藥物制劑。尤其是涉及一種能在適宜相轉(zhuǎn)變條件下由液態(tài)轉(zhuǎn)變凝膠態(tài)的陰道用原位凝膠(又稱在體凝膠)制劑。
背景技術(shù)：
隨著社會不斷發(fā)展和進步，人們之間交際范圍更加廣泛，交往方式更加多樣化，人們因微生物感染或性接觸而造成的婦科感染性疾病和性傳染性疾病大大增多，嚴(yán)重威脅人們的健康，并且受傷害者大多為女性，如細(xì)菌性、真菌性、滴蟲性陰道炎、宮頸炎、子宮炎、盆腔炎。尤其是近年來，性傳播疾病已成為日益增長的醫(yī)學(xué)問題和整個世界的關(guān)注焦點。由于人類還沒有找到對付HIV病毒的有效藥物，使愛滋(AIDS)病的流行趨勢難以扼制，全人類已經(jīng)感受到了性傳播疾病的巨大威脅。目前，對日益增長的性傳播疾病(特別是AIDS病)的最佳和也許是唯一現(xiàn)實的解決方法可能就是控制性傳播疾病的傳播途徑，減少病原性生物傳播性病的危險，從而控制和減少新感染個體的數(shù)量。為此，許多國家通過向公眾免費發(fā)放安全套和廣泛開展“安全性交技術(shù)”的教育，似乎安全套的普及可以達(dá)到控制性傳播疾病(特別是AIDS)的目的。但實際上，這些措施沒能有效地阻止性病和艾滋病在世界各國的流行。據(jù)美國的一份社會調(diào)查報告，即使在高危人群中也只有約30的人使用安全套。安全套難普及的主要原因，首先是安全套影響性生活的感受，很多人不愿意使用，也有很多人在性活動中出于不同的原因(例如粗心、一時沖動等)忘記使用安全套。為了保護婦女的身體健康，世界各地的新藥研究者們都在努力尋找更理想預(yù)防和治療婦科感染性疾病和性傳染性疾病的藥物，研制開發(fā)更理想的既能有效地發(fā)揮藥效又能減少和避免毒副作用的劑型。
就目前人們已經(jīng)研制出的陰道用的藥物劑型而言，大致可以分成三類，第一類是用藥后依靠陰道內(nèi)分泌的液體來溶解和分散的藥物，如陰道栓劑、陰道片劑、陰道泡騰片劑、陰道膠囊劑；第二類是用具有一定粘度的基質(zhì)組合的藥物，借助涂布器具將此類藥物涂布于陰道內(nèi)表面，如陰道軟膏、陰道霜劑、陰道膜劑、陰道凝膠劑；第三類是藥物溶液，可以通過某種方式注入陰道內(nèi)，如陰道洗劑、噴霧劑、泡騰劑液、加壓泡騰劑液。通過比較，不難看出，在藥物分布方面第二類和第三類都比第一類要好些。而第二類和第三類相比之下各有所長。第二類藥物附著性好但不能保證藥物均勻分布，可能會有用藥死角。第三類藥物雖然能保證藥物均勻分布，但藥物不能持續(xù)附著陰道內(nèi)表面，容易流失或聚積。它們都存在一個共同的缺陷，都無法避免局部藥物濃度過高的情況出現(xiàn)。因此，開發(fā)兼有均勻分布良好和生物粘附性良好的陰道用制劑始終是當(dāng)前藥物研究者所面臨的重要挑戰(zhàn)。
溫度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及離子強度敏感的高分子聚合物的出現(xiàn)給藥物研究者們開發(fā)理想的陰道用藥物帶來了希望。這些高分子聚合物(通常被稱為“在體凝膠”或“原位凝膠”，為敘述方便本文統(tǒng)稱之為“原位凝膠”)具有因環(huán)境因素變化而由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)的性質(zhì)，利用這一性質(zhì)設(shè)計的給藥系統(tǒng)，既融合了溶液與凝膠的優(yōu)點又避免了二者的不足，克服上述三類藥物所共有的缺點，使第二類和第三類所具備的優(yōu)點都集中在同一藥物劑型中，為陰道合理用藥展示出非常理想的應(yīng)用前景。但是，現(xiàn)有的溫度敏感的高分子聚合物(如泊洛沙姆)或PH值敏感的高分子聚合物(如卡波姆)因相變特點的限制無法單獨作為藥物組成的基質(zhì)，因此，將這些不同特性的高分子聚合物進行適當(dāng)組合來獲得具有適宜相變條件的組合基質(zhì)，成為研究者首選方法。
已經(jīng)有專利報道(Suppository composition of the drug which undergo the hepaticfirst-pass effect.WO9730693，1997-08-28)了相變溫度介于30～60℃的泊洛沙姆液體，還有專利報道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical Carrier for a galenicformulation.EPO551626，1993-07-21)pH敏感的卡波姆與泊洛沙姆合用能夠獲得具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度及良好流交學(xué)性質(zhì)的凝膠。也有專利報道(具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，專利公開號CN1377706A，2002-11-6)將不同型號的泊洛沙姆配伍使用，制備具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠。還有專利報道(可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法，專利公開號CN1397272A，2003-2-19)分別用卡波姆和泊洛沙姆制備可滴眼用原位凝膠制劑。但陰道用原位凝膠制劑尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為研制各種用于治療和預(yù)防婦女陰道炎、防治性傳播疾病、安全避孕、增加婦女陰道濕潤和潤滑度、改善性生活質(zhì)量等陰道用藥物制劑提供一種新的制劑技術(shù)，即提供一種陰道用原位凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑解決了現(xiàn)有的陰道用液體藥物制劑存在的易流失、易積聚和固體及半固體藥物制劑存在的涂布不均、有用藥死角等問題，還避免了現(xiàn)有的陰道用藥物制劑存在的局部藥物濃度過高而引起的不良反應(yīng)。
本發(fā)明的目的主要是通過合理使用具有在適宜相轉(zhuǎn)變條件下由液態(tài)轉(zhuǎn)變凝膠態(tài)特性的原位凝膠化物質(zhì)作為包含藥物的基質(zhì)來實現(xiàn)的。將本發(fā)明優(yōu)選的原位凝膠基質(zhì)與其他物質(zhì)組合，可制備出具有不同臨床應(yīng)用意義的陰道用原位凝膠制劑。
本發(fā)明優(yōu)選的原位凝膠基質(zhì)含有一種或多種能在一定環(huán)境條件下發(fā)生相變化的高分子聚合物，因此可以使本發(fā)明的藥物制劑在一定的儲藏條件下呈液體狀態(tài)，以液態(tài)劑形式給藥后，迅速在陰道表面鋪展并形成凝膠層，沒有用藥死角。由于在陰道表面形成的凝膠層的粘性作用，藥物滯留在陰道表面的時間延長，從而有效地發(fā)揮各種不同的藥物功效。由于在陰道表面形成的凝膠層均勻地分布在陰道表面，有效避免了其他劑型藥物分布不均局部藥物濃度過高所引起的刺激性和毒副作用。此外，pH敏感的高分子聚合物和離子強度敏感的高分子聚合物可以在精液(通常精液pH是約7.2～7.8，并含有Na+、K和Ca++，據(jù)報道在末保護的性交射精后陰道pH立刻從約pH4上升到約pH6～pH7，并在28個小時內(nèi)維持在該高水平)進入婦女陰道時與精液混合發(fā)生凝膠化，使精子不能遷移。
本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑可以含有生物粘合物質(zhì)，來進一步增加在陰道表面凝膠層的生物吸附性，減弱精子的活動能力，阻擋病源微生物與陰道表面接觸。
本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑還可以含有pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)，與pH敏感的高分子聚合物共同發(fā)揮作用，在呈中性或弱堿性的精液進入婦女陰道時能繼續(xù)維持陰道內(nèi)的天然pH平衡(健康女性的正常pH范圍約在3.5～5內(nèi))。
本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑還可以含有潤滑物質(zhì)，在發(fā)生凝膠化時繼續(xù)保持陰道內(nèi)壁的潤滑度。
本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑還可以含有避孕藥物或/和抗病源微生物藥物或/和防腐劑。
如需要，本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑還可以在不改變原位凝膠特性的前提下適量添加香味物質(zhì)或/和調(diào)色物質(zhì)，來滿足使用者的心理感覺。
本發(fā)明提供的陰道用原位凝膠制劑的基本組成組分 含量(重量％)原位凝膠化物質(zhì) 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10潤滑劑 0～10藥物(包括載有藥物的微粒及環(huán)糊精包合物) 0～10防腐劑 0～10pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì) 調(diào)節(jié)pH值為2～10的量水 余量上述基本組成中的原位凝膠化物質(zhì)選自泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、甲基纖維素(MC、Methyl Cellulose)中的一種或一種以上的混合物。泊洛沙姆分子量為1000～16000(其中包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆388和泊洛沙姆188)、卡波姆分子量為1×106～4×106、甲基纖維素分子量為2×104～38×104。
上述基本組成中的增粘性高分子化合物選自黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC、Hydroxypropyl Methylcellulose)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、殼聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇(PVA、PolyvinylAlcohol)、玻璃酸鈉(HA、Sodium Hyaluronat)、聚維酮(PVP、Polyvidone)、Smart polymergels、吉冷(gellan)膠中的一種或一種以上的混合物。聚乙烯醇分子量為3×104～20×104、聚維酮分子量為5000～70000、羥丙基甲基纖維素分子量為86000。黃原膠是首選的增粘性高分子化合物。加入增粘性高分子化合物的目的是為陰道表面添加保護層，延長藥物在陰道表面的滯留時間。
上述基本組成中的pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)選自氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸氫鉀、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富馬酸、抗壞血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸、蘋果酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺等。通常在本發(fā)明的制劑中可以包含幾種緩沖劑，來提供較高的緩仲能力。當(dāng)然，海藻酸在發(fā)明的制劑中可同時作為凝膠基質(zhì)和緩沖劑。
上述基本組成中的pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)用量是指陰道的pH環(huán)境要求所確定的用量，該物質(zhì)用于婦女陰道的適宜用量應(yīng)為調(diào)節(jié)pH值為3.5～5的量。
上述基本組成中的潤滑劑選自甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或一種以上的混合物。甘油是首選的潤滑劑。
上述基本組成中的藥物可以是抗病源微生物藥物或避孕藥，可選自滅滴靈、聚維酮碘、洗必泰、伊曲康挫、酮康挫、甲硝挫、克霉挫、氟康挫、特拉康挫、瞇康挫、替硝挫、伊康挫、環(huán)毗司胺、制霉菌素、妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環(huán)丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西砒氯鍍、頭抱甲肪、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氨基糖式類、大環(huán)內(nèi)醋類、氯霉素及其衍生物、核苷類、酞丁安、阿昔洛韋、更昔洛韋、喹諾酮類、咪唑類、硝苯柳胺、壬苯醇醚-9、苯扎氯銨、洗必泰、辛苯昔醇-9、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-改性的扁桃酸中的一種或一種以上的混合物。
上述基本組成中的藥物也可以是天然產(chǎn)物提取物、蛋白質(zhì)和多肽類。
上述基本組成中的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、對鋒苯甲酸甲酯、對徑苯甲酸乙酯、對烴苯甲酸丁酯、對烴苯甲酸丙酯、硝酸苯汞、洗必泰中的一種或一種以上的混合物。首選的防腐劑是苯甲酸。苯甲酸還可作為緩沖劑。
本發(fā)明提供的適用于陰道的原位凝膠制劑的制備方法如下按上述配方的稱量將避孕藥物或/和抗微生物藥物或/和防腐劑攪拌溶解于水，再加入原位凝膠化物質(zhì)、生物粘合物質(zhì)、潤滑劑，攪拌使溶解，用pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液pH值為3.5～5(婦女陰道用)或pH值為3～9(非婦女陰道用)，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后，在無菌環(huán)境下分裝于容量為1～10毫升的瓶中，包裝即得。本發(fā)明制劑產(chǎn)品一次使用劑量通常范圍是約1～10毫升，婦女陰道中最佳的一次使用劑量是約3～6毫升。可根據(jù)具體情況確定一次使用包裝劑量。當(dāng)然如需要，也可以采用能多次向陰道給藥的大容量內(nèi)包裝瓶。不論是單劑量內(nèi)包裝瓶還是多次給藥的內(nèi)包裝瓶，瓶口都應(yīng)設(shè)計成能插入陰道的管狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明制劑產(chǎn)品的理化性狀在體外為液體，注入陰道內(nèi)成為凝膠。
本發(fā)明制劑產(chǎn)品的使用方法以單次使用劑量為5毫升的本發(fā)明制劑產(chǎn)品包裝規(guī)格為例。使用者采用臥姿(仰臥、側(cè)臥或俯臥均可)將單次使用劑量為5毫升的本發(fā)明制劑產(chǎn)品藥液通過前端為管狀結(jié)構(gòu)的瓶口注入陰道，然后繼續(xù)保持臥姿約一分鐘。如果本發(fā)明制劑產(chǎn)品是用于避孕的，可以在性交之前將本發(fā)明制劑產(chǎn)品注入陰道，也可以在無保護措施的性交之后，通過向陰道注入本發(fā)明制劑產(chǎn)品進行避孕補救措施。
本發(fā)明根據(jù)不同的藥物組合方案制備的原位凝膠制劑產(chǎn)品分別具有以下功能1、與具有滅活病原性微生物作用的藥物組合。其作用是，干凈徹底地捕獲和殺滅各種病原性微生物，有效地預(yù)防和消除原性微生物對陰道表面的侵害，防止性傳播疾病的傳播；2、與具有殺滅精子作用和具有PH值緩沖調(diào)節(jié)作用的藥物組合。其作用是，及時中和凝固在性交過程中和性交之后留在陰道內(nèi)的呈弱堿性的精液，使陰道內(nèi)的pH值維持在天然的酸性水平(通常足約pH3.5～5)，其中的凝膠物質(zhì)也可以覆蓋在子宮頸口處，使宮頸粘液增稠，阻擋精液同時也可以與精液混合使之增稠，有效地物理捕獲和殺滅在性交過程中和性交之后留在腔道內(nèi)的精子(當(dāng)然也包括精液中的病原性微生物)，達(dá)到避孕目的，成為“安全套”的替代品；3、與具有改善婦女陰道生理環(huán)境和改善性功能作用的藥物組合。其作用是，在增加婦女陰道濕潤和潤滑度同時改善性生活質(zhì)量；4、與具有滅活病原性微生物作用和具有殺滅精子作用及具有pH值緩沖調(diào)節(jié)作用的藥物組合。其作用是，使本發(fā)明同時具備組合方案1和組合方案2的藥效作用，即避孕和防止性傳播疾病的傳播，成為“安全套”的另一種替代品；5、與具有滅活病原性微生物作用和具有pH值緩沖調(diào)節(jié)作用改善婦女陰道生理環(huán)境及改善性功能作用的藥物組合。其作用是，緩解中老年婦女因雌激素水平下降而引起的陰道干涉澀、陰道內(nèi)pH值升高、抵抗病源微生物的能力下降等生理環(huán)境變化，預(yù)防和治療婦女陰道炎；6、與前三類藥物的適當(dāng)組合。其作用是，使本發(fā)明同時具備以上兩個或三個方面的藥效作用；本發(fā)明提供的適用于陰道的原位凝膠制劑優(yōu)點在于以液態(tài)劑形式給藥后，迅速在陰道表面鋪展并形成凝膠層，沒有用藥死角。由于在陰道表面形成的凝膠層的粘性作用，藥物滯留在陰道表面的時間延長，從而有效地發(fā)揮各種不同的藥物功效。由于在陰道表面形成的凝膠層均勻地分布在陰道表面，解決了現(xiàn)有的用于陰道的液體藥物制劑存在的易流失、易積聚和固體及半固體藥物制劑存在的涂布不均、有用藥死角等問題，也有效避免了現(xiàn)有的用于陰道的劑型因藥物分布不均局部藥物濃度過高所引起的刺激性和毒副作用。本發(fā)明提供的適用于陰道的原位凝膠制劑藥物組合通常是無細(xì)胞毒性或極低的細(xì)胞毒性，不會對陰道產(chǎn)生刺激作用和過敏作用，更不會引起陰道病變。因此本發(fā)明提供的適用于陰道的原位凝膠制劑能廣泛應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開發(fā)前景。
具體實施例方式
下面的實施例將說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實施例1含有硝苯柳胺的原位凝膠制劑。
取硝苯柳胺0.00025％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。硝苯柳胺溶于水，將泊洛沙姆在冰浴和攪拌條件下緩慢加入上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。該制劑有避孕和預(yù)防病原微生物感染作用。
實施例2含有透明質(zhì)酸和硝苯柳胺的原位凝膠制劑。
取硝苯柳胺0.00025％，透明質(zhì)酸鈉0.2％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。將透明質(zhì)酸鈉溶解于緩沖溶液，再按照實施例1工藝制備原位凝膠制劑。該制劑有避孕和預(yù)防病原微生物感染作用。
實施例3含有卡波姆和阿昔洛韋用于婦女陰道原位凝膠制劑。
取阿昔洛韋2％，苯扎氯銨0.02％，卡波姆934P 0.2％，甘露醇5％，22％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌水至全量?？ú贩稚⒃谒?，以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.5～pH5，加入藥物、苯扎氯銨和甘露醇，將泊洛沙姆在冰浴和攪拌條件下緩慢加入上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
實施例4含有殼聚糖和阿昔洛韋用于婦女陰道原位凝膠制劑。
取阿昔洛韋2％，苯扎氯銨0.02％，殼聚精1％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。將殼聚糖溶解于緩沖溶液，再按照實施例1工藝制備含有殼聚糖和阿昔洛韋用于婦女陰道原位凝膠。
實施例5含有慶大霉素質(zhì)脂體的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
慶大霉素質(zhì)脂體1％，新潔爾滅0.02％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。按照實施例1工藝制備含有慶大霉素質(zhì)脂體的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
實施例6含有兩性霉素B質(zhì)脂體的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
兩性霉素B質(zhì)脂體0.5％，新潔爾滅0.02％，羥丙甲基纖維素K4M2％，20％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。將羥丙基甲基纖維素溶解于緩沖溶液，再按照實施例1工藝制備含有兩性霉素B質(zhì)脂體的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
實施例7含有氫化可的松微球的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
氫化可的松微球0.5％，聚乙烯醇3％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，無菌的磷酸緩沖溶液(pH3.5～pH5)至全量。將氫化可的松微球分散在聚乙烯醇溶液中，再按照實施例1工藝制備含有氫化可的松微球的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
實施例8含有妥布霉素的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25K幻攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯鍍0.005Kg，氯化鈉0.4K幻攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為3.5～5，溶液通過0.22微米微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后在無菌環(huán)境下分裝于瓶中，包裝即得。
實施例9含有鹽酸左氧氟沙星的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
取注射用水39Kg，加鹽酸左氧氟沙星0.1Kg，攪拌便溶解。取泊洛沙姆(而2000-16000)5Kg及羥丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為3.5～5，溶液通過0.22微米微孔濾膜濾過，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后在無菌環(huán)境下分裝于瓶中，包裝即得。
實施例10含有克林霉素的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，攪拌便溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及烴丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金甲酷0.015Kg及尼泊金丙酷0.015Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為3.5～5，溶液通過0.22微米微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后在無菌環(huán)境下分裝于瓶中，包裝即得。
實施例11含有苦參堿的用于婦女陰道的原位凝膠制劑。
取注射用水39Kg，加苦參堿0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(而2000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4K幻攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為3.5～5，溶液通過0.22微米微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后在無菌環(huán)境下分裝于瓶中，包裝即得。
實施例12含有海藻酸和硝苯柳胺的原位凝膠制劑。
取硝苯柳胺0.00025％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，4.0％海藻酸，3.0％黃原膠，甘油8.0％，乳酸2.0％，檸檬酸1.0％，酒石酸氫鉀0.4％，苯甲酸0.2％，無菌蒸餾水余量。硝苯柳胺溶于水，一邊攪拌，一邊加入乳酸、檸檬酸、苯甲酸、酒石酸氫鉀，分別將泊洛沙姆和海藻酸在攪拌下緩慢加入上述溶液中，測量pH，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH約3.5～5，持續(xù)攪拌約30分鐘，或足夠時間，確保均勻混合。在另一個容器中，將黃原膠和甘油混合，攪拌至均勻，然后與上述均勻混合物緩慢混合。然后在混合物中加入余量的水。攪拌短時間(約20分鐘)的混合物然后放置短時間(約15分鐘)。然后繼續(xù)攪拌，直到獲得均勻的凝膠稠度。檢查pH，應(yīng)在約3.5～5的范圍內(nèi)。如需要，可加入氫氧化鈉溶液將其調(diào)節(jié)到所需的范圍內(nèi)。該制劑有避孕和預(yù)防病原微生物感染作用。
權(quán)利要求
1.陰道用原位凝膠(又稱在體凝膠)制劑，其特征在于有下列基本組成組分含量(重量％)原位凝膠化物質(zhì) 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10潤滑劑 0～10藥物(包括載有藥物的微粒及環(huán)糊精包合物) 0～10防腐劑 0～10pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì) 調(diào)節(jié)pH值為2～10的量水 余量。
2.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其特征在于它用于婦女陰道和雌性哺乳動物陰道。
3.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其特征在于它在一定的儲藏條件下呈液體狀態(tài)，以液態(tài)劑形式給藥后，迅速在陰道表面形成凝膠。
4.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的原位凝膠化物質(zhì)選自泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、甲基纖維素(MC、Methyl Cellulose)中的一種或一種以上的混合物。泊洛沙姆分子量為1000～16000(其中包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆388和泊洛沙姆188)、卡波姆分子量為1×106～4×106、甲基纖維素分子量為2×104～38×104。
5.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的增粘性高分子化合物選自黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC、Hydroxypropyl Methylcellulose)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、殼聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcohol)、玻璃酸鈉(HA、Sodium Hyal uronat)、聚維酮(PVP、Polyvidone)、Smart polymer gels、吉冷(gellan)膠中的一種或一種以上的混合物。聚乙烯醇分子量為3×104～20×104、聚維酮分子量為5000～70000、羥丙基甲基纖維素分子量為86000。黃原膠是首選的增粘性高分子化合物。加入增粘性高分子化合物的目的是為人體腔道表面添加保護層，延長藥物在陰道表面的滯留時間。
6.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)選自氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸氫鉀、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富馬酸、抗壞血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸、蘋果酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺等。通常在本發(fā)明的制劑中可以包含幾種緩沖劑，來提供較高的緩仲能力。當(dāng)然，海藻酸在發(fā)明的制劑中可同時作為凝膠基質(zhì)和緩沖劑。
7.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)用量是指陰道的pH環(huán)境要求所確定的用量，用于婦女陰道的適宜用量應(yīng)為調(diào)節(jié)pH值為3.5～5的量。
8.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的潤滑劑選自甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或一種以上的混合物。甘油是首選的潤滑劑。
9.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的藥物可以是抗病源微生物藥物或避孕藥，可選自滅滴靈、聚維酮碘、洗必泰、伊曲康挫、酮康挫、甲硝挫、克霉挫、氟康挫、特拉康挫、瞇康挫、替硝挫、伊康挫、環(huán)毗司胺、制霉菌素、妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環(huán)丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西砒氯鍍、頭抱甲肪、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氨基糖式類、大環(huán)內(nèi)醋類、氯霉素及其衍生物、核苷類、酞丁安、阿昔洛韋、更昔洛韋、喹諾酮類、咪唑類、硝苯柳胺、壬苯醇醚-9、苯扎氯銨、洗必泰、辛苯昔醇-9、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-改性的扁桃酸中的一種或一種以上的混合物。
10.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的藥物可以是天然產(chǎn)物提取物。
11.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的藥物可以是蛋白質(zhì)和多肽類。
12.權(quán)利要求1的原位凝膠制劑，其中所述的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、對鋒苯甲酸甲酯、對徑苯甲酸乙酯、對烴苯甲酸丁酯、對烴苯甲酸丙酯、硝酸苯汞、洗必泰中的一種或一種以上的混合物。首選的防腐劑是苯甲酸。苯甲酸還可作為緩沖劑。
13.權(quán)利要求1的陰道用原位凝膠制劑的制備方法，該方法包括的步驟按權(quán)利要求1所述配方的稱量將藥物(包括載有藥物的微粒分散系及環(huán)糊精包合物)或/和防腐劑攪拌溶解于水，再加入原位凝膠化物質(zhì)、增粘性高分子化合物、潤滑劑，攪拌使溶解，用pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液pH值，溶液通過微孔濾膜過濾，再通過濾器加水至總量，取樣進行質(zhì)量鑒定，合格后，在無菌環(huán)境下分裝瓶中，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種陰道用新型藥物制劑，它含有原位凝膠化物質(zhì)、增粘性高分子化合物、潤滑劑、pH緩沖調(diào)節(jié)物質(zhì)、藥物成分或防腐劑。它融合了溶液與凝膠的優(yōu)點又避免了二者的不足，以液態(tài)劑形式給藥后，能迅速在陰道表面鋪展并形成凝膠層。由于凝膠層的粘性作用，使藥物滯留在陰道表面的時間延長，從而有效地發(fā)揮各種不同的藥物功效。由于凝膠層均勻地分布在陰道表面，解決了現(xiàn)有的用于陰道的液體藥物制劑存在的易流失、易積聚和固體及半固體藥物制劑存在的涂布不均、有用藥死角等問題，也有效避免了現(xiàn)有的用于陰道的劑型因藥物分布不均局部藥物濃度過高所引起的不良反應(yīng)。
文檔編號A61P15/02GK1872026SQ20051007231
公開日2006年12月6日 申請日期2005年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月30日
發(fā)明者張東軍 申請人:張東軍