專利名稱：含有雙氯芬酸鈉和β－環(huán)糊精的可注射藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，特別涉及一種基于雙氯芬酸鈉的新型可注射藥物組合物。
技術(shù)現(xiàn)狀雙氯芬酸鈉，即2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸單鈉鹽，具有公認(rèn)的抗炎活性，并因此很久以來在用于治療包括外傷引起的和手術(shù)后引起的疼痛癥狀和所有風(fēng)濕類疾病的各種類型藥物制劑中被用作有效成分。
雙氯芬酸通過抑制前列素合成而起作用，這是引起炎癥和疼痛的主要原因。為了獲得最大的疼痛減輕效果，有效成分必須要盡可能地在用藥后到達(dá)體循環(huán)，所以，可注射形式對(duì)于治療肌肉一骨骼系統(tǒng)的急性炎癥是特別受歡迎的。
假定雙氯芬酸鈉是一種微溶于水的化合物，則目前可獲得的基于這種有效成分的可注射藥物制劑，將含有等于75mg溶解在3ml溶劑中的數(shù)量，溶劑由30vol％丙二醇和70vol％水組成。
盡管如此，但是，這種制劑對(duì)于病人來說不是令人愉快的，這是因?yàn)樗钊烁杏X疼痛；而且，對(duì)于給定的單一劑量的總體積來說，用藥只有通過肌肉或靜脈注射才是可能的。
為了克服因雙氯芬酸在水中的低溶解度引起的這些問題，制備了一類組合物，在這類組合物中，雙氯芬酸或其鹽與環(huán)糊精結(jié)合。從這類主題的文獻(xiàn)已經(jīng)知道，由于環(huán)糊精能與這種有效成分形成一種水溶復(fù)合物，所以它們能提高雙氯芬酸的溶解性，但是，還知道即使在羥丙基-β-環(huán)糊精幫助下，如果雙氯芬酸鈉的濃度需要提高，例如，從25mg/ml提高到75mg/ml，則適合于注射的藥物組合物，無論如何也不能得到，這是因?yàn)闀?huì)形成雙氯芬酸鈉的晶體，如歐洲專利第658347B1號(hào)中所述。
所以，確定一種具有雙氯芬酸鈉濃度大于25mg/ml但不存在前述已知藥物組合物缺點(diǎn)的可注射制劑的問題，還沒有得到解決。
發(fā)明概述本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，通過添加非常精確濃度極限的聚山梨醇酯到一種含β-環(huán)糊精和濃度大于25mg/ml水的雙氯芬酸鈉的水溶液中，晶體形成就可得到完全抑制，從而獲得在室溫和4℃下能夠長期保持清澈和穩(wěn)定的溶液。
因此，本發(fā)明目的是一種呈水溶液形式的可注射藥物組合物，包括濃度大于25mg/ml水的雙氯芬酸鈉和β-環(huán)糊精，其特征在于它含有至少一種聚山梨醇酯，其數(shù)量為所述溶液總體積的0.01～0.06wt％。
本發(fā)明藥物組合物的特征和優(yōu)點(diǎn)將在下文中作更詳細(xì)的描述。
附圖簡要說明

圖1給出了雙氯芬酸鈉的血漿濃度相對(duì)于時(shí)間(在對(duì)三個(gè)健康志愿者使用實(shí)施例1組合物進(jìn)行肌肉用藥(-◆-)和皮下用藥(--Δ--)后960分鐘)的兩個(gè)曲線。
發(fā)明詳細(xì)說明在本發(fā)明藥物組合物中，優(yōu)選使用的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20、或聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯，可在市場(chǎng)上以商品名Tween20購得。本發(fā)明所述組合物中的聚山梨醇酯數(shù)量，相對(duì)于所述溶液總體積，為0.01～0.06wt％。
本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果同樣聚山梨醇酯在前述范圍之外的濃度進(jìn)行使用，則無論是在室溫還是在4℃，都不能獲得令人滿意的組合物穩(wěn)定性結(jié)果。
如下文對(duì)比例2所述，聚山梨醇酯溶液濃度低于0.01％w/v，則會(huì)形成低溫時(shí)雙氯芬酸溶解性不能令人滿意的組合物；事實(shí)上，在4℃經(jīng)過一個(gè)相對(duì)簡短貯存后，溶液中就會(huì)形成雙氯芬酸晶體。從下文給出的對(duì)比例3，可以清楚地看出，如果在室溫進(jìn)行貯存，則聚山梨醇酯溶液濃度大于0.06％w/v，會(huì)給出相似的溶液穩(wěn)定性不能令人滿意的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的特別優(yōu)選實(shí)施方式，聚山梨醇酯數(shù)量，相對(duì)于溶液總體積，等于0.05wt％。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，雙氯芬酸鈉與β-環(huán)糊精的摩爾比是在1∶1～1∶1.3范圍之間。
β-環(huán)糊精優(yōu)選為羥丙基β-環(huán)糊精。
除了有效成分環(huán)糊精和聚山梨醇酯之外，本發(fā)明藥物組合物還可含有藥物學(xué)可接受的賦形劑，它們選自于那些常用于藥物組合物之中用以獲得可注射溶液的賦形劑，可注射溶液對(duì)于通過肌肉方式或通過皮下方式是可注射的，并可用于治療疼痛癥狀。
本發(fā)明組合物可以多種配制方法制備得到，特別地按照優(yōu)選劑量單位75mg雙氯芬酸鈉制得。
本發(fā)明的藥物組合物，可通過混合一種聚山梨醇酯水溶液與一種環(huán)糊精水溶液和接著添加雙氯芬酸鈉而制備得到。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以前述水溶液形式制得的藥物組合物，是長期穩(wěn)定的，并且在制備后至少三個(gè)月沒有晶體形成，無論是在室溫還是在4℃。
下述的本發(fā)明非限制性實(shí)施例，是為說明目的而給出的。
實(shí)施例1制備具有0.05％w/v Tween20的雙氯芬酸鈉和羥丙基β-環(huán)糊精復(fù)合物制備下述兩種溶液—溶液A將1003mg的Tween20溶解在20ml脫離子水中。
—溶液B在攪拌作用下將6.6g羥丙基β-環(huán)糊精溶解在約10ml脫離子水中，直到獲得透明無色溶液。
在攪拌作用下，將1.50g的雙氯芬酸鈉和0.2ml前述制備的溶液A，添加到溶液B中。接著采用脫離子水，使該溶液達(dá)到20ml的最終體積，并使之處于攪拌作用之下達(dá)約40分鐘。
在過濾通過0.22μm過濾器后，得到透明無色溶液，發(fā)現(xiàn)其雙氯芬酸鈉溶液濃度(采用UV分析)為72.91mg/ml。
此溶液按照可注射藥物制劑采用的常用方法進(jìn)行包裝和貯存，于室溫和4℃條件下，在多于三個(gè)月的時(shí)間仍保持清澈，沒有晶體形成。
實(shí)施例2(對(duì)比例)制備具有0.005％w/v Tween20的雙氯芬酸鈉和羥丙基β-環(huán)糊精復(fù)合物制備下述兩種溶液—溶液A將100.3mg的Tween20溶解在20ml脫離子水中。
—溶液B在攪拌作用下將6.6g羥丙基β—環(huán)糊精溶解在約10ml脫離子水中，直到獲得透明無色溶液。
在攪拌作用下，將1.51g的雙氯芬酸鈉和0.2ml前述制備的溶液A，添加到溶液B中。接著采用脫離子水，使該溶液達(dá)到20ml的最終體積，并使之處于攪拌作用之下達(dá)約40分鐘。接著，溶液過濾通過0.22μm過濾器，得到透明無色溶液，發(fā)現(xiàn)其雙氯芬酸鈉溶液濃度(采用UV分析)為79.14mg/ml。
此溶液按照可注射藥物制劑采用的常用方法進(jìn)行包裝和貯存，于室溫條件下，在多于三個(gè)月的時(shí)間仍保持清澈，沒有晶體形成，但在4℃條件下，在僅1個(gè)月之后，就觀察到有呈酸形式和鈉鹽形式的雙氯芬酸晶體形成。
實(shí)施例3(對(duì)比例)制備具有0.18％w/v Tween20的雙氯芬酸鈉和羥丙基β-環(huán)糊精復(fù)合物在攪拌作用下將17.4g羥丙基β—環(huán)糊精溶解在約28ml脫離子水中，直到獲得透明無色溶液。在攪拌作用下，將3.75g的雙氯芬酸鈉和90.1mg的Tween20，添加到其中。
接著采用脫離子水，使該溶液達(dá)到50ml的最終體積，并使之處于攪拌作用之下達(dá)約40分鐘。接著，溶液過濾通過0.22μm過濾器，得到透明無色溶液，發(fā)現(xiàn)其雙氯芬酸鈉溶液濃度(采用UV分析)為80.49mg/ml。
此溶液按照可注射藥物制劑采用的常用方法進(jìn)行包裝和貯存。貯存在4℃下的溶液保持清澈，但貯存在室溫條件下的相同溶液僅在貯存一周后就觀察到混濁。
實(shí)施例4人體的皮下藥物動(dòng)力學(xué)將實(shí)施例1所述制備得到的且含有72.91mg/ml的雙氯芬酸鈉的溶液，于每個(gè)含75mg的雙氯芬酸鈉的小瓶中，在無菌狀態(tài)下通過消毒過濾法進(jìn)行消毒。
將該劑量消毒液(75mg)皮下注射到三個(gè)健康志愿者的大腿上部，在給藥前，從這三個(gè)志愿者提取血液樣品，在給藥后，以一定時(shí)間間隔提取血液樣品，直到960分鐘。
在圖1中，給出了血漿雙氯芬酸鈉水平隨時(shí)間的變化曲線，由虛線與對(duì)應(yīng)于檢測(cè)的單個(gè)數(shù)值的三角形表示。
實(shí)施例5人體的肌肉藥物動(dòng)力學(xué)將實(shí)施例1所述制備得到的且含有72.91mg/ml的雙氯芬酸鈉的溶液，于每個(gè)含75mg的雙氯芬酸鈉的小瓶中，在無菌狀態(tài)下通過消毒過濾法進(jìn)行消毒。
將該劑量消毒液(75mg)肌肉注射到三個(gè)健康志愿者的大腿上部，在給藥前，從這三個(gè)志愿者提取血液樣品，在給藥后，以一定時(shí)間間隔提取血液樣品，直到960分鐘。
在圖1中，給出了血漿雙氯芬酸水平隨時(shí)間的變化曲線，由實(shí)線與對(duì)應(yīng)于檢測(cè)的單個(gè)數(shù)值的菱形表示。
權(quán)利要求
1.一種呈水溶液形式的可注射藥物組合物，含有濃度大于25mg/ml的雙氯芬酸鈉和β-環(huán)糊精，其中，所述組合物還含有至少一種聚山梨醇酯，其數(shù)量相對(duì)于所述溶液總體積，是在0.01～0.06wt％之間。
2.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20，即，聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯。
3.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中，所述聚山梨醇酯存在的數(shù)量，相對(duì)于所述溶液總體積，為0.05wt％。
4.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中，雙氯芬酸鈉與β-環(huán)糊精的摩爾比是在1∶1～1∶1.3范圍之間。
5.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中，所述β-環(huán)糊精為羥丙基β-環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中，所述雙氯芬酸鈉濃度是75mg/ml溶液。
7.權(quán)利要求1所述藥物組合物，呈單位劑量含75mg的雙氯芬酸鈉的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類可注射藥物組合物，含有雙氯芬酸鈉、β－環(huán)糊精和聚山梨醇酯，它們適合用于皮下和肌肉給藥。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1711996SQ200510076830
公開日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2005年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者喬治·佐佩蒂, 納迪婭·普皮尼, 馬爾科·皮祖蒂 申請(qǐng)人:Ibsa生物化學(xué)研究股份有限公司