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      拉唑類衍生物及其鹽和用途的制作方法

      文檔序號:1097048閱讀:169來源:國知局
      專利名稱:拉唑類衍生物及其鹽和用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及兩種拉唑類化合物的衍生物,所得產(chǎn)物可經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽,作為制造藥物的活性物質(zhì)使用。
      背景技術(shù)
      歐洲專利申請EP 150 586中公開了2-(吡啶基甲基硫代-或-亞磺酰基)-苯并咪唑,該化合物分子中吡啶部分的4-位上還可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。該申請指出了這種化合物具有一種長時間持續(xù)的抑制胃酸分泌作用。國際專利申請WO92/12967中,記載了以特定方式取代應(yīng)能有效地殺滅螺旋桿菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亞磺?;?-苯并咪唑,這些化合物能適于防治胃病。國際專利申請WO 93/24480中,記載了以特定方式取代、能有效地殺滅螺旋桿菌的其他2-(吡啶基甲硫基-或-亞磺?;?-苯并咪唑。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于提供兩種新的拉唑衍生物或其鹽。
      為了完成本發(fā)明的目的,本發(fā)明提供通式(I)或(II)化合物的衍生物或其鹽。

      其中R1代表低級烷基或被鹵原子取代的低級烷基;R2代表1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,R3代表氫原子或堿金屬鋰、鈉、鉀或堿土金屬鎂、鈣,當(dāng)R3代表堿土金屬鎂、鈣時,通式(I)、(II)所代表的鹽是半鎂或半鈣鹽。
      優(yōu)選的是,在通式(I)中,R1特指二氟甲基,R3特指鈉。而在通式(II)中,R2特指甲基,R3特指鈉。
      本發(fā)明所述的化合物及其鹽還可以是指以(R)或(S)單一對映體形式或以富含對映體形式存在的化合物及其鹽。
      本發(fā)明還提供本發(fā)明含有所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽的藥物組合物。
      另外,本發(fā)明還披露了所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用,以及在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
      本發(fā)明化合物通式(I)或(II)及其衍生物或者藥學(xué)、藥理形式上可接受的鹽顯著提高了抗消化道潰瘍效果;對胃酸抑制較弱,大大降低了形成胃癌的風(fēng)險;有更優(yōu)良的生物利用度等體內(nèi)藥代藥動力學(xué)特征。


      圖1所示為6條犬給5毫克/公斤泰妥拉唑(T)及化合物(II)(Y)后泰妥拉唑及化合物(II)血藥濃度-時間曲線圖。
      圖2所示為6條犬給5毫克/公斤泰妥拉唑(T)及化合物(II)(Y)后泰妥拉唑及化合物(II)平均血藥濃度-時間曲線圖。
      具體實(shí)施例方式
      以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明,本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案,并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
      以化合物(I)為例,按如下路線合成 中間體(2)是由原料2,3-二甲基-4-氯氮氧吡啶和3-甲氧基-1-丙醇鈉取代反應(yīng)而制備的,其中后者由3-甲氧基-1-丙醇和強(qiáng)堿反應(yīng)所得,所用強(qiáng)堿包括金屬鈉、鈉氫(60%-80%)、氨基鈉等;本反應(yīng)在無水四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選四氫呋喃;反應(yīng)溫度從50-150度,優(yōu)選100度左右反應(yīng)。
      中間體(3)由2,3-二甲基-4(3-甲氧基丙氧基)氮氧代吡啶和酸酐或?;热缫阴B取⑷纫阴B?、三氟乙酰氯反應(yīng)所得,優(yōu)選酸酐;本反應(yīng)可在乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯等溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選乙酸;反應(yīng)溫度從室溫至150度,優(yōu)選80-100度,反應(yīng)時間從2-10小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干溶劑,直接用于下步投料。
      中間體(4)由上步中間體水解所得。本反應(yīng)在羥基極性溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進(jìn)行,優(yōu)選水和甲醇;本反應(yīng)所用堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氨水、甲醇鈉等,優(yōu)選氫氧化鈉;本反應(yīng)的溫度可控制在20-80度,優(yōu)選30-50度;反應(yīng)時間控制在1-10小時,反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲苯、異丙醚等提取,優(yōu)選氯仿;有機(jī)層干燥后,減壓回收溶劑至干,直接用于下步投料。
      中間體(5)由上步中間體和鹵化試劑如鹵化亞砜或鹵化亞磷反應(yīng)所得,優(yōu)選氯化亞砜;本反應(yīng)在惰性溶劑如乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等中進(jìn)行,優(yōu)選二氯甲烷和氯仿;本反應(yīng)溫度控制在-10度到溶劑回流溫度,優(yōu)選0-25度;反應(yīng)結(jié)束后,用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等中和,優(yōu)選碳酸鈉,調(diào)PH=7-8,用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯等提取,優(yōu)選氯仿和二氯甲烷;有機(jī)相干燥,減壓濃縮干,直接用于下步投料。
      中間體(6)是由上步中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶和5-二氟甲氧基-2-巰基苯并咪唑縮合而成的。本反應(yīng)可在液一液相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行,所用的無機(jī)堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀等,所用相轉(zhuǎn)移催化劑有R4NX,R4PX、冠醚等系列,優(yōu)選R4NX系列,如四丁基銨、四乙基銨、三乙基苯基銨等,X指氯、溴、碘等,優(yōu)選三乙基苯基氯化銨;本反應(yīng)溫度從0-100度,優(yōu)選15-30度,反應(yīng)時間從1-10小時;本反應(yīng)也可在均相中進(jìn)行,所用的極性溶劑有水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等,此種條件下,首先生成5-二氟甲氧基-2-巰基苯并咪唑鹽,然后和中間體(5)反應(yīng)得到中間體(6)。
      中間體(7)的制備是將上步中間體和氧化劑如間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水等反應(yīng)所得,優(yōu)選間氯過氧苯甲酸,反應(yīng)溫度從-80度-0度,優(yōu)選-50——40度。
      富含(R)或(S)構(gòu)型的衍生物可以通過將中間體(6)的化合物不對稱氧化得到。不對稱氧化反應(yīng)有許多已知的方法,如專利WO96/02535中就有此類方法的描述;也可以通過將通式為(I)和(II)的化合物拆分或手性制備柱分離得到。
      本發(fā)明通過下列實(shí)施例詳細(xì)說明實(shí)施例一4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基-N-氧代吡啶的制備將鈉7.8克懸于3-甲氧基-1-丙醇90毫升中,油浴100度使之全溶,冷卻,加入THF120毫升、2,3-二甲基-4-氯-N-氧代吡啶30克,回流反應(yīng)12小時,冷卻,加入200毫升水,濃鹽酸調(diào)PH=7,氯仿提取,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓回收氯仿和3-甲氧基-1-丙醇,得該產(chǎn)物,直接用于下步投料。
      實(shí)施例二2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶的制備將4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基N-氧代吡啶(50克)、乙酸酐(150毫升)、濃硫酸8滴投入到反應(yīng)瓶中,油浴90度反應(yīng)3小時,減壓蒸除乙酸酐,室溫下加入100毫升水,加入20克氫氧化鈉和100毫升水,50度水浴反應(yīng)1小時,冷卻,用氯仿提取,干燥,過濾,濃縮干,殘余物中加入新鮮的氯仿200毫升,加入氯化亞砜30毫升,室溫反應(yīng)5小時,減壓濃縮,殘余物中加入400毫升水,用碳酸鈉溶液調(diào)PH=8,氯仿提取,干燥,過濾濃縮干得產(chǎn)物(棕色半固體)。
      實(shí)施例三2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制備將2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(42克)、5-二氟甲氧基-2-巰基苯并咪唑(29克)、四丁基溴化銨0.3克、碳酸鉀35克和無水乙醇200毫升投入到反應(yīng)瓶中,70度反應(yīng)1小時,過濾濃縮,殘余物加入300毫升二氯甲烷,水洗,干燥,過濾濃縮干,加入100毫升乙酸乙酯重結(jié)晶,得固體產(chǎn)物。
      實(shí)施例四2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑的制備將2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(42克)、6-甲氧基-2-巰基吡啶并咪唑(27克)、四丁基溴化銨0.3克、碳酸鉀35克和無水乙醇200毫升投入到反應(yīng)瓶中,70度反應(yīng)1小時,過濾濃縮,殘余物加入300毫升二氯甲烷,水洗,干燥,過濾濃縮干,加入100毫升乙酸乙酯重結(jié)晶,得固體產(chǎn)物。
      實(shí)施例五2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑 鈉鹽的制備將上步產(chǎn)物2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)加入到0.412克(10.3mmol)氫氧化鈉和100毫升水配置的溶液中,溶清后,加入200毫升乙醇,減壓濃縮至干,向殘余物中加入叔丁基甲醚,過濾,干燥得目標(biāo)化合物。
      實(shí)施例六2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑 鋰鹽的制備將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)加入到0.25克(10.3mmol)氫氧化鋰和100毫升水配置的溶液中,溶清后,加入200毫升乙醇,減壓濃縮至干,向殘余物中加入叔丁基甲醚,過濾,干燥得目標(biāo)化合物。
      實(shí)施例七2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑 鈣鹽的制備將二水合氯化鈣0.735克(0.005mol)溶于6毫升水中,緩慢滴加到2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑鈉鹽(4.35克、0.01mol,實(shí)施例五所制備)/25毫升水中,磁力攪拌1小時,過濾,濾餅水洗滌,40度真空干燥10小時,得目標(biāo)化合物。
      實(shí)施例八2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑 鈉鹽的制備制備方法同實(shí)施例五,不同之處在于將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)改為2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑(4.0克、10.65mmol)。
      實(shí)施例九2-{{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑 鈣鹽的制備制備方法同實(shí)施例七,不同之處在于將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑鈉鹽(4.35克、0.01mol,實(shí)施例五所制備)改為2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑 鈉鹽(4.0克、0.01mol,實(shí)施例八所制備)實(shí)施例十2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑 鎂鹽的制備將六水合氯化鎂10.1克(0.05mol)溶于100毫升水中,取10毫升緩慢滴加到2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑鈉鹽(4.0克、0.01mol,實(shí)施例八所制備)/15毫升水中,攪拌,過濾,真空干燥得標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例十一(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?;鶀-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制備將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(7.8克)和甲苯(32毫升)投入到反應(yīng)瓶中,攪拌下加熱至54℃,加入(—)-二異丙基-D-酒石酸(2.8毫升)和異丙基過氧化鈦(2.2毫升)及蒸餾水(56ul)。加完后保溫反應(yīng)50分鐘,溫度降到30℃時,加入N,N-異丙基乙胺(1.25毫升),然后滴加過氧羥基異丙苯(4.6毫升),加完,于30℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用12.5%氨水(3×25毫升)提取,合并提取液,用醋酸調(diào)PH=7,用4-甲基-2-戊酮提取(3×12毫升),提取液干燥,過濾濃縮干,用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(5.2克)。
      實(shí)驗(yàn)例一對大鼠胃酸分泌影響注明在本發(fā)明化合物(II)中R2指甲基、R3指氫。
      一、試驗(yàn)?zāi)康谋容^拉唑類系列化合物胃酸分泌作用。
      二、試驗(yàn)材料1.動物Wistar大鼠,體重180-220g,雄性,購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所。
      2.藥物雷貝拉唑鈉、發(fā)明化合物(II)和泰妥拉唑由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司提供。
      3.藥物配制加1滴吐溫-80助溶,用蒸餾水配制所需濃度。
      三、試驗(yàn)方法和結(jié)果方法取禁食48小時的大鼠,隨機(jī)分組。乙醚麻醉下行幽門結(jié)扎術(shù),術(shù)時經(jīng)十二指腸分別給予不同劑量的藥物,給藥體積為5ml/kg。術(shù)后5小時處死動物,收集胃液并測量體積,用0.1mol/L NaOH滴定法測定胃液中HCl含量。用t-程序做顯著性測驗(yàn)。
      結(jié)果見下表。大量文獻(xiàn)指出,拉唑類藥物對胃酸抑制過強(qiáng)會誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致的血漿高胃分泌素,從而可能使分泌細(xì)胞增生而形成胃癌;相反,如果這類藥物對胃酸抑制較弱,則不會誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致的血漿高胃分泌素,從而不可能使分泌細(xì)胞增生,也就大大降低了胃癌風(fēng)險。本發(fā)明化合物(II)對胃酸抑制較弱,大大降低了形成胃癌的風(fēng)險。
      表1.拉唑類系列化合物對大鼠幽門結(jié)扎模型胃液分泌的作用

      與對照相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001實(shí)驗(yàn)例二對大鼠無水乙醇潰瘍模型的影響注明化合物(I)中R1指二氟甲基、R3指鈉;化合物(II)中R2指甲基、R3指鈉。
      一、試驗(yàn)?zāi)康牧私獗景l(fā)明化合物(I)、本發(fā)明化合物(II)、雷貝拉唑鈉抗?jié)冏饔谩?br> 二、試驗(yàn)材料1.動物Wistar大鼠,體重180-220g,雄性,購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所。
      2.藥物本發(fā)明化合物(I)、本發(fā)明化合物(II)、雷貝拉唑鈉由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司提供。
      3.藥物配制用蒸餾水配制所需濃度,給藥體積為10ml/kg。
      三、試驗(yàn)方法和結(jié)果方法取禁食40小時的大鼠,隨機(jī)分組。分別灌胃給予不同劑量的雷貝拉唑鈉、本發(fā)明化合物(I)、本發(fā)明化合物(II)和蒸餾水(對照)。0.5小時后給予無水乙醇1ml/只。1小時后處死動物,取出胃注入10ml固定液,置3%甲醛溶液中固定后,剪開胃計(jì)算腹部潰瘍面積。用t-程序做顯著性測驗(yàn)。
      結(jié)果大鼠給予雷貝拉唑鈉后,潰瘍面積減少。本發(fā)明化合物(I)、本發(fā)明化合物(II)有同樣的作用,且效果好于雷貝拉唑鈉的作用。詳見表1。
      表1 雷貝拉唑鈉和本發(fā)明化合物對大鼠無水乙醇潰瘍模型的保護(hù)作用

      實(shí)驗(yàn)例三對大鼠慢性醋酸型潰瘍模型的作用在本實(shí)施例中使用本發(fā)明化合物(II),其中R2指甲基、R3指氧。
      方法禁食大鼠,戊巴比妥鈉麻醉下打開腹腔,輕輕將胃平展,腺胃部靠幽門側(cè)注射30%醋酸20μl,關(guān)閉腹腔。術(shù)后當(dāng)天,動物隨機(jī)分組,開始給藥,給藥體積為10ml/kg,每日一次,連續(xù)10天。末次給藥次日處死動物,取出胃,胃內(nèi)注入10ml水,并固定于3%甲醛液中。30分鐘后沿胃大彎剪開胃,將胃平展于玻璃板上,測量潰瘍面積,用t-程序進(jìn)行顯著性測驗(yàn)。
      結(jié)果大鼠給予拉唑系列化合物后,顯示出較好的效果,潰瘍面積比對照減小。其中雷貝拉唑鈉大劑量、化合物(II)大劑量和小劑量、泰妥拉唑大劑量與對照比有顯著性差異。詳細(xì)結(jié)果見下表。
      拉唑類化合物對大鼠醋酸型潰瘍模型的保護(hù)作用

      與對照相比*p<0.05,**p<0.01**在本發(fā)明化合物(II)2實(shí)驗(yàn)例四對大鼠消炎痛型胃潰瘍模型的影響比較研究注明在本發(fā)明化合物(II)中R2指甲基、R3指氫1.試驗(yàn)?zāi)康牧私饣衔?II)對消炎痛型、幽門結(jié)扎型、水應(yīng)激型和慢性醋酸型潰瘍模型的影響,觀察化合物(II)對大鼠胃酸分泌和胃蛋白酶活性的影響,觀察拉唑B對大鼠胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶的影響。
      2.試驗(yàn)材料2.1動物Wistar大鼠,體重180-220g,雌雄各半,由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所提供(動物合格證scxk京2000-0006)。
      2.2藥物化合物(II)由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司提供。
      雷被拉唑鈉由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司提供。
      2.3藥物配置0.5%甲基纖維素鈉內(nèi)含NaHCO32g/L,用NaOH調(diào)pH到9.0。
      配制藥物研細(xì),用0.5%甲基纖維素鈉配成所需濃度,30分鐘內(nèi)用完。
      3.1對大鼠消炎痛型胃潰瘍模型的影響方法取禁食48小時的大鼠60只,分為6組。分別灌胃給予不同劑量的化合物(II)、雷貝拉唑鈉和0.5%甲基纖維素鈉(對照)。0.5小時后腹腔注射消炎痛20mg/kg,6.0小時后脫頸椎處死大鼠,取出胃注入10ml水,置3%的甲醛溶液中固定,計(jì)粘膜部出血點(diǎn)數(shù)。用t-程序進(jìn)行顯著性測驗(yàn)。
      結(jié)果詳細(xì)結(jié)果見表5。預(yù)先灌胃給予化合物(II)后,可明顯減少由消炎痛引起的胃粘膜出血點(diǎn)。而且有較好的劑量-效應(yīng)關(guān)系,潰瘍抑制ED50為14.1μmol/kg??梢娀衔?II)對消炎痛引起的胃粘膜出血有明顯的保護(hù)作用。雷貝拉唑鈉也具有相同的作用,強(qiáng)度弱于化合物(II)。
      化合物(II)對大鼠消炎痛潰瘍模型的作用(n=10)

      潰瘍抑制ED50=14.1μmol/kg(95%可信限12.9-15.5)與對照相比**p<0.01***p<0.001實(shí)驗(yàn)例五對大鼠幽門結(jié)扎潰瘍模型影響在本實(shí)施例中使用本發(fā)明化合物(II),其中R2指甲基、R3指氫。
      方法取禁食40小時的大鼠60只,按表2分為6組。乙醚麻醉下行幽門結(jié)扎術(shù),術(shù)時經(jīng)十二指腸給予不同劑量的化合物(II)、雷貝拉唑鈉和0.5%甲基纖維素鈉(對照)。術(shù)后18小時處死動物,取出胃,注入l0ml水,置3%的甲醛溶液中固定后,剪開胃,計(jì)前胃部潰瘍數(shù)。結(jié)果用t-程序進(jìn)行顯著性測驗(yàn)。
      結(jié)果詳細(xì)結(jié)果見下表。給藥化合物(II)后,潰瘍明顯減輕,抑制率為41.4-96.7%。而且有較好的劑量-效應(yīng)關(guān)系,潰瘍抑制ED50為16.0μmol/kg。可見化合物(II)對幽門結(jié)扎引起的潰瘍模型有明顯的保護(hù)作用。雷貝拉唑鈉也具有基本相同的作用。
      化合物(II)對大鼠幽門結(jié)扎潰瘍模型的影響(n=10)

      潰瘍抑制ED50=16.0μmol/kg(95%可信限12.9-18.9)與對照相比*p<0.05**p<0.01***p<0.001
      實(shí)驗(yàn)例六雷貝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)在Beagle犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究在本實(shí)施例中使用本發(fā)明化合物(II)。其中R2指甲基、R3指氫。
      實(shí)驗(yàn)方案 6條健康beagle犬,雄性。體重5.5~6.7kg,采用三交叉給藥。隨機(jī)分成三組,禁食過夜。于次日分別灌胃雷貝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)腸溶片。劑量均為5mg/kg。每條動物于給藥后灌胃50ml水。泰妥拉唑于給藥后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12小時;雷貝拉唑于給藥后5、10、20、30、40、50、60、75、90、120、180min;化合物(II)于給藥后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12小時于前肢隱靜脈取血2ml置EDTA處理過的試管中,3500rpm離心10min,分取上層血漿,放于事先加入50μl 2%NaOH溶液的試管中-20℃冷凍保存。用HPLC法測定血漿中藥物濃度。間隔一周后,進(jìn)行交叉給藥。
      表1.犬實(shí)驗(yàn)分組和灌藥情況

      藥代動力學(xué)參數(shù)求算方法 采用DAS1.0軟件進(jìn)行房室模型的估計(jì),有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)采用矩量法求算的結(jié)果,即曲線下面積(AUC),平均駐留時間(MRT)和清除率(Cl/F)分別按下列各式估算AUC24=∑(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/2AUC=AUC24+C24/λzAUMC24=∑(Ci·ti+Ci-1·ti-1)(ti-ti-1)/2
      AUMC=AUMC024+C24(24/&lambda;z+1/&lambda;z2)]]>MRT=AUMC/AUCCl/F=D/AUC式中C24為給藥后12小時的血藥濃度,λz為末端相消除速率常數(shù),用末端相l(xiāng)n C~t作線性回歸求得。T1/2=0.693/λz,Tmax和Cmax為實(shí)測值。
      結(jié)果血藥濃度-時間數(shù)據(jù)6條犬給5mg/kg雷貝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)后血漿中雷貝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)濃度-時間數(shù)據(jù)分別見表1~2和圖1~2。
      表2.6條犬給5mg/kg雷貝拉唑后血漿中雷貝拉唑濃度-時間數(shù)據(jù)(μg/m1)

      表3.6條犬給5mg/kg泰妥拉唑后血漿中泰妥拉唑濃度-時間數(shù)據(jù)(μg/ml)

      表4.6條犬給5mg/kg化合物(II)后血漿中化合物(II)濃度-時間數(shù)據(jù)(μg/m1)


      a,低于最低檢測濃度,按0計(jì),下同。
      由上述數(shù)據(jù)可以看出,參見圖1A-F,圖2,雷貝拉唑在體內(nèi)濃度較低,絕大部分濃度在檢測限以下,偶有濃度較高峰濃度也僅為1.57μg/ml,且消除較快,半衰期不足半個小時。而泰妥拉唑和化合物(II)藥動學(xué)行為較為接近,故下面僅對二者進(jìn)行比較。
      藥代動力學(xué)參數(shù) 用矩量法估算的Beagle犬給5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的藥代動力學(xué)參數(shù)分別列于表4和表5。
      表5.犬口服5mg/kg泰妥拉唑后的藥代動力學(xué)參數(shù)

      表6.犬口服5mg/kg化合物(II)后的藥代動力學(xué)參數(shù)

      泰妥拉唑及化合物(II)在犬體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)比較表7給出了犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)比較結(jié)果。
      表7-1.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的峰濃度比較

      表7-2.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后AUC12比較

      表7-3.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后AUC比較

      表7-4.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后峰時間,半衰期和MRT比較


      由表可見,犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后,泰妥拉唑和化合物(II)的藥代動力學(xué)參數(shù)分別為Cmax泰妥拉唑?yàn)?.28+1.18,化合物(II)為5.95+3.11;Tmax泰妥拉唑?yàn)?.17+1.33,化合物(II)3.1+1.0;T1/2泰妥拉唑?yàn)?.74+0.37,化合物(II)為3.34+0.36;MRT泰妥拉唑?yàn)?.40+0.53,化合物(II)為4.83+0.52;AUC12泰妥拉唑?yàn)?6.87+4.11,化合物(II)為25.67+13.52;AUC泰妥拉唑?yàn)?8.02+3.71,化合物(II)為26.44+13.46。
      結(jié)論由以上數(shù)據(jù)可以看出,化合物(II)的藥代動力學(xué)行為較雷貝拉唑有了顯著的改善,其表現(xiàn)為吸收更好,消除半衰期更長;和泰妥拉唑相比,其半衰期和泰妥拉唑近似,但Cmax和AUC均較泰妥拉唑有增大的趨勢,說明其吸收更好。
      實(shí)驗(yàn)例七制劑處方化合物(II) 10g淀粉30g蔗糖20g微晶纖維素 10g0.5%CMC液 適量硬脂酸鎂0.7g1000片常規(guī)濕法制粒,壓片,包腸溶衣。
      權(quán)利要求
      1.通式(I)或(II)化合物的衍生物及其鹽, 其中R1代表低級烷基或被鹵原子取代的低級烷基;R2代表1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,R3代表氫原子或堿金屬鋰、鈉、鉀或堿土金屬鎂、鈣;
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽,其特征在于在通式(I)中,R1代表甲基或二氟甲基,R3代表氫原子或鈉。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽,其特征在于當(dāng)R3代表堿土金屬鎂、鈣時,通式(I)、(II)所代表的鹽是半鎂或半鈣鹽。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽,其特征在于在通式(I)中,R1代表二氟甲基。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽,其特征在于在通式(II)中,R2為甲基,R3代表氫原子或鈉。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽,其特征在于所述的衍生物或其鹽是指以(R)或(S)單一對映體形式或以富含對映體形式存在的化合物及其鹽。
      7.含有權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的衍生物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽的藥物組合物。
      8.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的衍生物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用。
      9.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的衍生物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及通式(I)或(II)的衍生物及其鹽,其中R
      文檔編號A61K31/4427GK1847240SQ20051007731
      公開日2006年10月18日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
      發(fā)明者鐘慧娟, 呂愛鋒 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司
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