專利名稱：治療或預防新生兒出血癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療或預防新生兒出血癥的藥物；更確切地涉及維生素K1軟膠囊，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
維生素K1是在植物中發(fā)現(xiàn)的維生素K的主要形式。維生素K1是脂溶性的。人體中維生素K1主要來源于食物，綠葉蔬菜中含豐富的維生素K1。維生素K1主要在回腸吸收，其吸收有賴于膽汁酸鹽和體內(nèi)脂肪吸收的正常狀態(tài)。維生素K體內(nèi)貯存并不充裕，正常人在飲食中缺乏維生素K情況下，體內(nèi)維生素K的貯備將在1周內(nèi)被耗掉，但通常不引起癥狀，因腸內(nèi)菌叢合成的維生素K可以保證維生素K依賴蛋白質(zhì)的合成。維生素K1作為促凝血藥，臨床主要用于維生素K缺乏出血性疾病。另外維生素K1還有緩解平滑肌痙攣作用，可用于膽絞痛、胃腸痙攣及小兒支氣管肺炎等疾病的治療。
1、維生素K1的吸收、分布、代謝天然的維生素K1為脂溶性，口服后必須依賴膽汁吸收。口服維生素K1后6～12小時即發(fā)生作用；注射后1～2小時起效，3～6小時止血效應明顯，12～24小時后凝血酶原時間恢復正常。維生素K吸收后在肝內(nèi)迅速代謝，經(jīng)腎及膽道中排泄，大多不致在體內(nèi)貯藏。小腸吸收具有維生素K活性的化合物的機制隨其溶解特性而異，僅在膽鹽存在時胃腸道才充分地吸收維生素K1和甲萘醌類。但甲萘醌及其水溶性衍生物則在沒有膽汁存在時也可吸收。維生素K1和甲萘醌類幾乎完全經(jīng)淋巴吸收，甲萘醌及其水溶性衍生物則直接進入血流。維生素K1在小腸近端是通過依賴能量的可飽和過程吸收的；肌內(nèi)注射天然的或合成的維生素K制劑均易吸收。吸收后，維生素K1首先濃集于肝臟，但濃度迅速下降。只有很少量的維生素K積聚于其他組織中。維生素K1迅速代謝為極性較大的代謝物，隨膽汁和尿排出。尿中主要代謝物為側(cè)鏈縮短到5或7個碳原子的羧酸，在排出以前與葡萄糖醛酸結(jié)合。甲萘醌主要代謝戊二醇(氫醌)型，以葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合物的形式排出。
2、維生素K1臨床使用狀況與維生素K密切相關(guān)的凝血因子主要有X、IX、VII、II。生理條件下，上述因子在肝內(nèi)合成過程中其N端的谷氨酸殘基，需進行加羧基化反應。此反應需羧基化酶的催化，維生素K則是此酶促反應不可缺少的輔酶，一旦維生素K缺乏則肝臟合成一些凝血活性低或無活性的結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)，導致凝血障礙。主要表現(xiàn)為出血皮膚黏膜出血，內(nèi)臟出血，外傷手術(shù)后出血，新生兒出血等。本病罕有肌肉、關(guān)節(jié)及其他深部組織出血發(fā)生。維生素K缺乏的常見原因有(1)攝入不足長期不能進食，長期低脂飲食，膽道阻塞，腸瘺，廣泛小腸切除，慢性腹瀉所致的吸收不良綜合征，長期使用抗生素致內(nèi)源合成減少，此時可以補充維生素K1。
(2)肝臟疾病重癥肝炎、失代償性肝硬化及晚期肝癌等，由于肝功能受損，加之維生素K攝入、吸收、代謝及利用障礙，肝臟不能合成正常量維生素K依賴凝血因子。此時應給予維生素K1?？梢越o予維生素K120-40mg/日加入250-500ml葡萄糖中靜滴。此外維生素K1還可預防妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)產(chǎn)后出血。
(3)口服維生素K拮抗劑如雙香豆素，它們具有與維生素K1類似的結(jié)構(gòu)卻無其功能，競爭抑制干擾維生素K依賴性凝血因子的合成。如應用過量發(fā)生出血，即應停藥，并用大量維生素K1對抗，口服抗凝療法(華法林)的主要并發(fā)癥為出血，最常見于接受抗凝治療的腦血管疾病患者和高強度抗凝治療病例。對于非活動性出血但凝血酶原時間明顯延長病例，可靜脈注射維生素K15-10mg，這可在6小時內(nèi)取消抗凝作用，但可能引起為期數(shù)日的華法林抗性，這對那些需要連續(xù)抗凝的患者不利。
(4)中毒敵鼠鈉鹽可以抑制維生素K的作用，使凝血酶原和凝血因子V、VII、X等的合成受阻，從而降低血液的凝固性。維生素K1是特效解毒劑，一旦診斷立即處理，輕癥病人可用10-20mg肌注每日2-4次。重癥病人用10-50mg靜注或加入5％-10％葡萄糖中靜滴，直至出血停止，凝血酶原時間恢復正常。
(5)新生兒出血癥出生后2-7天的新生兒，可因體內(nèi)維生素K貯存消耗，攝入不足及內(nèi)生不能等，致維生素K缺乏而引起出血。維生素K1預防性給藥可防止新生兒出血癥。
林良明、劉玉琳等(嬰兒維生素K缺乏及其干預的研究，中華兒科雜志，2002年第40卷第12期)通過對嬰兒維生素K缺乏及其干預的研究，結(jié)果表明(1)中國嬰兒存在約40％的亞臨床維生素K缺乏；(2)嬰兒及乳母口服維生素K1干預取得了顯著效果。嬰兒口服2mg×10次及乳母口服10mg×10次的群體干預，其結(jié)果顯示，不論嬰兒口服10次，還是乳母口服10次維生素K1都能明顯的減少嬰兒出血病例，都未發(fā)生晚發(fā)性VKDB，未發(fā)生VKDB引起的死亡和殘疾。
1961年美國兒科學會營養(yǎng)委員會提出新生兒出生后肌注維生素K10.5-1mg預防新生兒出血癥建議后，嬰兒維生素K1預防和治療VKDB在世界許多國家有了廣泛的應用?？偟内厔菔怯蓱靡淮窝葑?yōu)槎啻危挥杉∽⒏臑榭诜?。文獻報道4種方法(1)出生后新生兒肌注維生素K11mg或口服2mg，簡單有效，但對晚發(fā)性VKDB效果有限；(2)母乳喂養(yǎng)兒每日服用25μg，至3個月；(3)出生后口服維生素K12mg，1周及1個月時5mg，共3次；(4)出生時口服維生素K11或2mg，以后每周1次至3個月。以上預防方法，以每周1次服用方法最為滿意的效果，丹麥163000名嬰兒接受每周1次維生素K11mg口服干預，結(jié)果未發(fā)生一例遲發(fā)性VKDB。而且這種服用方法不會發(fā)生維生素K的蓄積中毒(林良明、劉玉琳等，出處同上)。
由于口服10次維生素K1只需十幾元藥費，便能有效降低新生兒及嬰兒出血發(fā)生率及其導致的死亡和殘疾?？紤]我國新生嬰兒存在VKD的普遍性，在嬰兒及乳母中大力推廣口服維生素K1是十分重要和必要的?？紤]到乳母服用比嬰兒更為方便，因此更傾向于乳母服用，既保留母乳喂養(yǎng)的優(yōu)點，又克服母乳中維生素K的不足。
3、維生素K1的不良反應維生素K1不良反應較少，口服除個別病例有輕度一過性惡心或上腹部不適外，無明顯的不良反應；新生兒生后短時間內(nèi)口服維生素K1片劑2.5-5mg是安全的，未發(fā)現(xiàn)過敏反應，無明顯的消化系統(tǒng)不良反應(梁友玲，林超瓊，馮軍壇；口服維生素K1在新生兒的安全性研究，兒科藥學雜志，2001年第7卷第4期)。注射給藥偶有過敏反應，尤當靜脈注射時則有味覺異常、面部潮紅、出汗、胸悶、血壓下降，陣發(fā)性室上性心動過速，甚至有引起嚴重過敏反應的報道。注射給藥過敏反應主要有過敏性皮疹、接觸性皮炎、過敏性休克、過敏性哮喘等(陳子輝，楊志強，李成建；維生素K1的不良反應，中國誤疹學雜志，2004年第4卷第5期)。
4、維生素K1現(xiàn)有劑型狀況以維生素K1為主要原料的制劑，國內(nèi)目前只有維生素K1注射液和維生素K1片。注射液多用于臨床急癥，口服片劑則還用于預防維生素K的缺乏。復方制劑含維生素K1的劑型則還有軟膠囊劑等。國外維生素K1劑型有注射乳劑，片劑等，維生素K1軟膠囊劑未見有上市品種及相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
維生素K1作為治療維生素K缺乏所致凝血障礙的藥物，臨床使用安全，療效確切，不良反應少。本品原料維生素K1見光易分解，在植物油中易溶，在水中不溶，因此現(xiàn)有的片劑的人體生物利用度較低，影響了藥物的起效。而注射劑臨床使用不如口服劑型方便。尤其是作為預防和治療維生素k缺乏新生兒出血癥，注射劑和片劑都不是很理想的劑型，而軟膠囊劑是繼片劑、針劑后發(fā)展起來的一種新劑型，能將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊。與其他劑型相比，具備生物利用度高、含量準確、均勻性好、外形美觀等特點；若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術(shù)處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物最適宜的劑型。此外，低熔點藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩(wěn)定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。因此我們將維生素K1研制成軟膠囊劑。
維生素K1為黃色至橙色澄清的黏稠液體；無臭或幾乎無臭；遇光易分解；在植物油中易溶，在水中不溶。因此根據(jù)本品原料的特性，將維生素K1制成軟膠囊劑，在囊殼中加入遮光劑，增強了維生素K1的穩(wěn)定性，將維生素K1溶于植物油中，呈分子態(tài)存在，促進了維生素K1在體內(nèi)的溶出，提高了人體生物利用度，從而避免了片劑的不足，促進了藥物的吸收并縮短了起效時間。與注射劑相比，臨床使用更方便，更安全。經(jīng)制劑工藝研究及質(zhì)量標準研究，證明本品制成軟膠囊劑是可行的。經(jīng)穩(wěn)定性考察，證明本品制成軟膠囊劑是穩(wěn)定的。維生素K1軟膠囊制備工藝簡單，與片劑、注射劑相比，生產(chǎn)成本較低，更適合于臨床大規(guī)模運用于預防維生素K缺乏新生兒出血癥。


圖1為本發(fā)明維生素K1軟膠囊的生產(chǎn)工藝流程。
具體實施例方式
實施例1本品為軟膠囊劑，每粒裝0.3g，含維生素K1為10mg。
制劑處方(按10000粒投料量計)維生素K1100.0g大豆油 2900.0g明膠 適量甘油 適量二氧化鈦 明膠量的0.3％巧克力棕 明膠量的0.3％制成 10000粒制法1.化膠取明膠1份、水1份及甘油0.35份。將二氧化鈦加入甘油中，用膠體磨磨成均勻的混懸液。將明膠加入適量的水使其吸水膨脹。將余下的水置溶膠鍋中，加熱至70℃，加入已膨脹的明膠、已混勻的混懸液和水溶性著色劑，攪拌，溶解，混勻，保溫1-2小時靜置，抽真空除去泡沫，以潔凈濾布濾過，50-60℃保溫待用。配成的膠液的粘度為4.5-5.2°E，含水量為47-49％。
2.配料避光操作。稱取上述處方量的維生素K1加入處方量的大豆油中，攪拌，充分混勻，藥液備用。
3.壓丸避光操作。將明膠液與混勻的藥液通過軟膠囊機壓制成丸(噴體41℃，膠盒49℃)，每丸裝300mg。
4.定型與干燥將壓好的軟膠囊通過干燥滾籠在溫度22-24℃，相對濕度是45-60％RH定型3-4小時，定型后經(jīng)初步挑揀整理過的軟膠囊用石油醚(60℃)脫脂，一次干燥使用滾籠，溫度26-28℃，相對濕度是25-30％RH，干燥空氣進風口相對濕度為20％RH，干燥4小時；二次干燥使用隧道干燥烘房，溫度26-28℃，相對濕度是20-25％RH，干燥3小時，自然冷卻，成品經(jīng)檢驗合格，分裝，包裝即得。
實施例2除了大豆油用量為900.0g以外，余同實施例1。
實施例3除了大豆油用量為1900.0g以外，余同實施例1。
實施例4除了大豆油用量為3900.0g以外，余同實施例1。
實施例5除了用玉米油代替大豆油以外，余同實施例1。
實施例6除了用氧化鐵代替二氧化鈦以外，余同實施例1。
權(quán)利要求
1.治療或預防新生兒出血癥的維生素K1軟膠囊，由維生素K11重量份、明膠適量、甘油適量、稀釋劑9至39重量份、占明膠量0.3％至0.5％的遮光劑和占明膠量0.2％至0.3％的著色劑制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的維生素K1軟膠囊，其中該稀釋劑為植物油。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的維生素K1軟膠囊，其中該植物油為大豆油或玉米油或橄欖油等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的維生素K1軟膠囊，其中該遮光劑為二氧化鈦或氧化鐵等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的維生素K1軟膠囊，其中該著色劑為巧克力棕。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的維生素K1軟膠囊，其中該稀釋劑的用量為29重量份，該遮光劑占明膠量的0.3％，該著色劑占明膠量的0.3％。
7.如權(quán)利要求1所述維生素K1軟膠囊的制備方法，其特征在于(1)化膠取明膠1份、水1份及甘油0.35份，將遮光劑加入甘油中，用膠體磨磨成均勻的混懸液，將明膠加入適量的水使其吸水膨脹。將余下的水置溶膠鍋中，加熱至70℃，加入已膨脹的明膠、已混勻的混懸液和水溶性著色劑，攪拌，溶解，混勻，保溫1-2小時靜置，抽真空除去泡沫，以潔凈濾布濾過，50-60℃保溫待用；配成的膠液的粘度為4.5-5.2°E，含水量為47-49％；(2)配料避光操作，稱取上述處方量的維生素K1加入處方量的稀釋劑中，攪拌，充分混勻，藥液備用；(3)壓丸避光操作，將明膠液與混勻的藥液通過軟膠囊機壓制成丸；(4)定型與干燥將壓好的軟膠囊通過干燥滾籠在溫度22-24℃，相對濕度是45-60％RH定型3-4小時，定型后經(jīng)初步挑揀整理過的軟膠囊用石油醚60℃脫脂，一次干燥使用滾籠，溫度26-28℃，相對濕度是25-30％RH，干燥空氣進風口相對濕度為20％RH，干燥4小時；二次干燥使用隧道干燥烘房，溫度26-28℃，相對濕度是20-25％RH，干燥3小時，自然冷卻，成品經(jīng)檢驗合格，分裝，包裝即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其中該稀釋劑為大豆油，該遮光劑為二氧化鈦，該著色劑為巧克力棕。
全文摘要
本發(fā)明涉及維生素K
文檔編號A61P7/04GK1861061SQ20051007734
公開日2006年11月15日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者王杰華 申請人:王杰華