治療糖尿病的fbp酶抑制劑與胰島素致敏劑的組合的制作方法

文檔序號：817795閱讀：300來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進;醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：治療糖尿病的fbp酶抑制劑與胰島素致敏劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了用于治療下述疾病的用胰島素致敏劑和FBP酶抑制劑進行的聯(lián)合治療糖尿病，以及能受益于控制血糖水平或改善胰島素敏感性、降低胰島素水平或提高胰島素分泌的其它疾病。本發(fā)明還公開了用于所述治療的組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是當今全球最流行的疾病之一。糖尿病患者已被分成兩類，即I型或胰島素依賴型糖尿病和II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。在所有糖尿病患者中，NIDDM占大約90％，并且據(jù)估計僅在美國就影響著一千二百萬-一千四百萬成年人(占總?cè)丝诘?.6％)。NIDDM的特征是禁食高血糖和過度飲食后血糖水平增加。NIDDM伴有多種長期并發(fā)癥，包括微血管病例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病，和大血管病例如冠心病。在動物模型中進行的大量研究證實了長期高血糖與并發(fā)癥之間的因果關(guān)系。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(DCCT)與Stockholm Prospective Study的結(jié)果首次在人類中證實了該關(guān)系，這些結(jié)果顯示，在進行嚴格血糖控制的胰島素依賴型糖尿病患者中，這些并發(fā)癥形成和進展的危險性有實質(zhì)性減小，由此證實了該因果關(guān)系。預(yù)計嚴格控制血糖還有助于NIDDM患者。
當前治療NIDDM患者的療法需要控制生活方式上危險因素和引入藥物治療。對于NIDDM，首要治療一般是嚴格控制飲食和運動內(nèi)容，因為絕大多數(shù)NIDDM患者過重或肥胖(67％)，并且還因為減輕體重可改善胰島素分泌、胰島素敏感性和導(dǎo)致血糖量正常。只有不到30％的這些患者雖然沒有很好地配合和沒有很好地作出反應(yīng)但是血糖卻恢復(fù)正常。不能僅通過飲食控制高血糖的患者是用口服的降血糖藥或胰島素治療。直到最近，磺酰脲類藥物還是唯一適用于NIDDM的一類降血糖劑。用磺酰脲類藥物治療僅在70％患者中有效地降低了血糖，并且治療10年后僅在40％患者中生效。因此對于不能用飲食和磺酰脲類藥物得到有效治療的患者，是通過每天注射胰島素來獲得充分的血糖控制。
雖然對于NIDDM患者來說，磺酰脲類藥物是主要治療手段，但是以4個因素限制了其全面成功。首先，如上所述，很大一部分NIDDM患者不能對磺酰脲類藥物治療起充分反應(yīng)(即原發(fā)失敗)或?qū)ζ洚a(chǎn)生耐藥性(即繼發(fā)性失敗)。對于處于沉重期NIDDM的NIDDM患者，這一點尤其突出，因為這些患者的胰島素分泌功能已嚴重受損。其次，磺酰脲類藥物治療會提高嚴重低血糖發(fā)作的危險性。再者，長期高胰島素血會提高心血管疾病的發(fā)生率，雖然該關(guān)系尚有爭議和未經(jīng)證實。最后，磺酰脲類藥物會增加體重，從而使外周胰島素敏感性變得更差，并因此可加速該疾病的進展。
U.K.Diabetes Prospective Study的結(jié)果還表明，在6年的實驗期間，用磺酰脲、甲福明、或二者聯(lián)合進行過最高治療的患者不能保持正常的進食血糖水平，U.K.Prospective Diabetes Study 16.Diabetes，441249-158(1995)。這些結(jié)果進一步闡明非常需要替代治療。
最近開發(fā)的用于NIDDM患者的另一種藥物治療是基于胰島素抗性機制起作用，并通過在外周和肝臟位點提高胰島素作用而降低血糖，Saltiel & Olefsky Diabetes 451661-1669(1996)。因此，據(jù)報道這些治療劑能提高胰島素依賴型葡萄糖消耗和抑制HGO。這些治療劑通常稱為“胰島素致敏劑”。
其中一類胰島素致敏劑是包含噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的化合物。據(jù)報道這些化合物能提高胰島素作用、同時又不直接刺激胰島素分泌。在多種肥胖、胰島素抗性糖尿病動物模型，包括KK-小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Diabetic Fatty大鼠和db/db小鼠中，噻唑烷二酮類化合物能顯著降低葡萄糖水平。在非遺傳糖尿病動物模型，包括喂果糖的大鼠和喂高脂肪的大鼠中發(fā)現(xiàn)了類似作用。除非用胰島素治療，否則特征是嚴重胰島素分泌過少的動物模型，例如STZ大鼠不能對這些治療劑起反應(yīng)。據(jù)報道噻唑烷二酮還能恢復(fù)胰島素抑制HGO的能力。
雖然胰島素致敏劑，更具體來說噻唑烷二酮類似物的分子靶仍是未知的，但是有幾項研究提出，過氧化物酶體增殖子激活受體(PPARγs)可能是它們的靶，并且因此這些受體的配體是有用的抗高血糖劑，Lehmann等人，J.Biol.Chem.27012953-12956(1995)。PPARγs是轉(zhuǎn)錄因子甾體/甲狀腺激素受體超家族的成員。至少存在3種PPARγs，即α、β和γ受體，并且已鑒定出噻唑烷二酮類治療劑是能激活β和γ受體的配體。在體內(nèi)達到的濃度下發(fā)生結(jié)合并且一些數(shù)據(jù)表明，在PPARγ結(jié)合親和力與體內(nèi)活性之間有關(guān)系。Wilson等人，J.Med.Chem.39665-668(1996)。
PPARγ是作為與視黃酸X受體(RXR)的異二聚體存在。有人假定輔阻遏物蛋白將該受體維持在與其它核受體類似的失活狀態(tài)。分子，即PPARγ配體和/或RXR配體與該復(fù)合物結(jié)合可導(dǎo)致輔阻遏物蛋白離解和激活該受體，據(jù)假定該激活的受體與特異性DNA序列，PPRE’s相互作用，并激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄。因此，據(jù)信RXR配體能增強胰島素敏感性，并因此可單獨或者與PPARγ激動劑例如噻唑烷二酮化合物聯(lián)合用作抗糖尿病劑，Heyman等人，WO 97/10819。在db/db小鼠中，聯(lián)合使用的RXR配體與PPARγ激動劑降低葡萄糖水平的效力比任何一個單獨使用的組分都要強。
已經(jīng)鑒定了其它種類胰島素致敏劑(即非噻唑烷二酮類胰島素致敏劑)。例如，胰島素致敏劑SB 236636和SB 219994是3-芳基-2-烷氧基丙酸。據(jù)報道這些化合物能以高親和力結(jié)合人PPARγ。在刺激分化的3T3-L1脂肪細胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運方面，和在ob/ob小鼠中降血糖活性方面，SB 236636與噻唑烷二酮化合物BRL 49653等效，Young等人，Diabetes(1997)。與其它噻唑烷二酮化合物相比，SB236636對用全長hPPARγ轉(zhuǎn)染的sf9細胞和大鼠脂肪細胞的粗提取物有更高的親和力。該更高的結(jié)合親和力與體內(nèi)效力相關(guān)的很好。
有些數(shù)據(jù)表明，PKC同工酶的長期激活涉及肌肉胰島素抗性的產(chǎn)生，并且胰島素致敏劑可降低PKC同工酶從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到紅骨骼肌中的微粒部分內(nèi)，從而降低PKC激活，Schmitz-Peiffer等人，Am.J.Physiol.273E915-E921(1997)。
血管緊張素II拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可用于提高胰島素敏感性，這是基于血管緊張素II與胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)之間的潛在相互作用，Torlone等人，Diabetes Care 161347-1355(1993)；Howard G.等人，Circulation 931809-1817(1996)；Folli等人.J.Clin.Invest.1002158-2169(1997)；Tamura等人，WO9737688 A2。
因此，有數(shù)種其中治療劑起胰島素致敏劑作用的機制。
從丙酮酸鹽的糖異生是需要11種酶的高度調(diào)節(jié)的生物合成途徑。有7種酶催化可逆反應(yīng)，并且是糖異生和糖酵解共同需要的酶。有4種酶催化糖異生獨有的反應(yīng)，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶。經(jīng)由該途徑的全流通是由這些酶、在糖酵解方向催化相應(yīng)步驟的酶的特異活性、和底物可利用性控制的。飲食因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰島素、高血糖素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素)通過基因表達和遷移后機制協(xié)同調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解中的酶活性。
果糖-1，6-二磷酸酶(在下文中稱為″FBP酶″)已有報道。McNiel報道1，6-二磷酸果糖類似物通過結(jié)合到底物位點上來抑制FBP酶，J.Am.Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；U.S.專利4,968,790(1984)。然而，這些化合物的活性相當弱，并且不能抑制肝細胞中的葡萄糖產(chǎn)生(推測大概是由于細胞穿透力不佳)。
Gruber報道一些核苷可通過抑制FBP酶來降低整個動物體中的血糖。這些化合物首先通過磷酸化作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的一磷酸鹽來行使其活性，EP 0427799 B1。
Gruber等人的U.S.專利5,658,889描述了使用FBP酶的AMP位點抑制劑來治療糖尿病。WO 98/39344、WO 98/39343、和WO 98/39342描述了使用FBP酶抑制劑來治療糖尿病。
發(fā)明簡述本發(fā)明是用于治療糖尿病和因改善血糖控制或改善外周胰島素敏感性而好轉(zhuǎn)的疾病的聯(lián)合治療和組合物。所述治療需要將胰島素致敏劑，例如PPARγ激動劑、RXR配體、或已知能提高胰島素作用的另一活性劑，和FBP酶抑制劑一起給藥或者在不同時間給藥，以獲得改善的血糖控制。在本發(fā)明另一方面，所述聯(lián)合治療能使得肝臟葡萄糖輸出量降低程度超過使用葡萄糖降低劑量的胰島素致敏劑所達到降低程度。此外，本發(fā)明聯(lián)合治療可使得胰島素抗性和/或胰島素分泌改善程度超過僅使用其中任何一種活性劑所達到的改善程度。本發(fā)明還有一個方面是，所述聯(lián)合治療能獲得與單獨使用一種或另一種治療所達到的有益效果類似的效果，但是該聯(lián)合治療所采取的劑量比單獨使用一種或另一種治療所采取的劑量要低很多。
本發(fā)明涉及治療患有NIDDM或與胰島素抗性有關(guān)的病癥的方法和組合物，所述方法包括給該動物施用含有藥學(xué)有效量的能提高胰島素敏感性的治療劑和藥學(xué)有效量的FBP酶抑制劑的組合物。本發(fā)明組合物適于治愈、改善或預(yù)防一種或多種NIDDM癥狀。優(yōu)選的藥物組合將具有高效力和低毒性。
本發(fā)明另一目的涉及用于治療胰島素需求型NIDDM患者的方法和組合物。本發(fā)明聯(lián)合治療降低胰島素需要量以及相關(guān)的安全危險性。
本發(fā)明另一目的涉及用于治療其特征是胰島素抗性的疾病或病癥的方法和組合物，這樣的疾病或病癥包括肥胖、高血壓、葡萄糖耐量異常、和多囊性卵巢綜合征。患有綜合征X、腎病或胰腺炎的個體也可以用本發(fā)明聯(lián)合治療有效地治療。
本發(fā)明另一目的是胰島素致敏劑在降低可由FBP酶抑制劑治療引起的一些可能不利作用例如乳酸鹽(lactate)和甘油三酯水平增加中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一目的是FBP酶抑制劑在降低可由胰島素致敏劑引起的一些可能不利作用例如體重增加中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面是將FBP酶抑制劑與胰島素致敏劑治療聯(lián)合使用，所述胰島素致敏劑治療包括施用能提高內(nèi)源性或外源性胰島素水平的治療劑，例如磺酰脲類治療劑、胰島素、或胰島素模擬物。
定義除非另有清楚地說明，依據(jù)本發(fā)明和如本文所用的下述術(shù)語具有下述含義。
如在本文式I和X中使用的X和X3基團命名描述了連接在膦酸酯上的基團，并且以連接在雜芳環(huán)上的基團結(jié)束。例如，當X是烷基氨基時，所要表示的是下述結(jié)構(gòu)
(雜芳環(huán))-NR-alk-P(O)(OR1)2同樣，A、B、C、D、E、A″、B″、C″、D″、E″、A2、L2、E2、和J2基團以及雜芳環(huán)上的其它取代基是這樣描述的，該術(shù)語以連接在雜芳環(huán)上的基團結(jié)束。取代基通常這樣命名，該術(shù)語以在連接點的基團結(jié)束。
術(shù)語“芳基”是指具有5-14個環(huán)原子和至少一個有共軛pi電子系統(tǒng)的環(huán)的芳基，并包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些芳基都可任選被取代。合適的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環(huán)芳基是其中芳環(huán)上的環(huán)原子是碳原子的芳基。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合化合物例如任選取代的萘基。
雜環(huán)芳基或雜芳基是在芳環(huán)中有1-4個雜原子作為環(huán)原子、并且剩余環(huán)原子是碳原子的基團。合適的雜原子包括氧、硫、氮、和硒(selendum)。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、和咪唑基等，所有這些雜芳基都可任選被取代。
術(shù)語“成環(huán)”或“成環(huán)的”是指在已有的芳基或雜芳基上形成另外的環(huán)狀部分。新形成的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)，飽和或不飽和的，并含有2-9個新原子，其中0-3個新原子可以是選自N、O、和S的雜原子。成環(huán)可包括X基團中的原子作為新形成環(huán)的一部分。例如，用語“L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團”包括術(shù)語“聯(lián)芳基”代表包含一個以上芳環(huán)的芳基，包括稠環(huán)和被其它芳基取代的芳基。這樣的基團可任選被取代。合適的聯(lián)芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“脂環(huán)基”是指將脂族和環(huán)狀化合物的特征結(jié)合起來的化合物。這樣的環(huán)狀化合物包括但不限于芳族化合物、環(huán)烷基化合物和橋連環(huán)烷基化合物。環(huán)狀化合物包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基和環(huán)己基乙基是合適的脂環(huán)族基團。這樣的基團可任選被取代。
術(shù)語“任選取代的”或“取代的”包括被1-4個獨立地選自下列取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵素、低級烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、氨基甲?；?(-carboxamido)、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦?；?、磺?；?、芳基烷基氨基甲酰基-、芳基氨基甲酰基-、羥基烷基、鹵代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基、和芳基烷氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的雜芳基”優(yōu)選指被1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。這些取代基優(yōu)選選自低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵素、羥基、和氨基。當描述R5基團時，“取代的”不包括成環(huán)。
術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。合適的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，并且可任選被取代。術(shù)語“-芳烷基-”是指二價基團-芳基-亞烷基-?！半s芳基烷基”是指被雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語“-烷基芳基-”是指基團-alk-芳基-，其中“alk”是亞烷基?！暗图?烷基芳基-”是指其中亞烷基是低級亞烷基的這樣的基團。
在本文中與有機基團或化合物連在一起使用的術(shù)語“低級”分別定義的是具有最高達且包括10個、優(yōu)選最高達且包括6個、有利地具有1-4個碳原子的基團或化合物。這樣的基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。
術(shù)語“芳基氨基”(a)、和“芳烷基氨基”(b)分別是指基團-NRR’，其中分別有(a)R是芳基，且R’是氫、烷基、芳烷基或芳基，和(b)R是芳烷基，且R’是氫或芳烷基、芳基、烷基。
術(shù)語“?；笔侵?C(O)R，其中R是烷基和芳基。
術(shù)語“羧基酯”是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基，所有這些基團都可任選被取代。
術(shù)語“羧基”是指-C(O)OH。
術(shù)語“氧代”是指在烷基中的＝O。
術(shù)語“氨基”是指-NRR’，其中其中R和R′獨立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，除H之外的所有這些基團都可任選被取代；并且R和R′可形成環(huán)系。
術(shù)語“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分別是指RCONR-和-CONR-，其中R獨立地為氫或烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指-F、-Cl、-Br和-I。
術(shù)語“-氧基烷基氨基-”是指-O-alk-NR-，其中“alk”是亞烷基，且R是H或烷基。
術(shù)語“-烷基氨基烷基羧基-”是指基團-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亞烷基，且R是H或低級烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”是指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”是亞烷基，且R是H或低級烷基。
術(shù)語“-氧基烷基-”是指基團-O-alk-，其中“alk”是亞烷基。
術(shù)語“-烷基羰基烷基-”是指基團-alk-C(O)-O-alk-，其中每一alk獨立地為亞烷基。
術(shù)語“烷基”是指飽和脂族基團，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。烷基可任選被取代。合適的烷基包括甲基、異丙基、和環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”是指環(huán)狀的烷基。合適環(huán)狀基團包括降冰片烷基和環(huán)丙基。這樣的基團可以被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)基烷基”是指具有3-10個原子、更優(yōu)選3-6的原子、包含至少一個雜原子、優(yōu)選包含1-3個雜原子的環(huán)狀基團。合適的雜原子包括氧、硫、和氮。雜環(huán)基可經(jīng)由氮或環(huán)中的碳原子被連接。合適的雜環(huán)基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基、和吡啶基。
術(shù)語“膦?；笔侵?PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。
術(shù)語“磺?；笔侵?SO3R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。
術(shù)語“烯基”是指含有至少一個碳碳雙鍵的不飽和基團，并包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。烯基可任選被取代。合適的烯基包括烯丙基。“1-烯基”是指其中雙鍵位于第一個和第二個碳原子之間的烯基。如果1-烯基連接在另一基團上，例如其是連接在環(huán)狀磷酸酯或氨基磷酸酯的W取代基時，其在第一個碳原子上連接。
術(shù)語“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵的不飽和基團，并包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。炔基可任選被取代。合適的炔基包括乙炔基?！?-炔基”是指其中三鍵位于第一個和第二個碳原子之間的炔基。如果1-炔基連接在另一基團上，例如其是連接在環(huán)狀磷酸酯或氨基磷酸酯的W取代基時，其在第一個碳原子上連接。
術(shù)語“亞烷基”是指二價直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂族基。
術(shù)語“-亞環(huán)烷基-COOR3”是指在環(huán)中具有4-6個原子、并具有0-1個選自O(shè)、N和S的雜原子的二價環(huán)狀烷基或雜環(huán)基。該環(huán)狀烷基或雜環(huán)基被-COOR3取代。
術(shù)語“酰氧基”是指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、或脂環(huán)基。
術(shù)語“氨基烷基-”是指基團NR2-alk-，其中“alk”是亞烷基，且R選自H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。
術(shù)語“-烷基(羥基)-”是指在烷基鏈上的-OH。當該術(shù)語是X基團時，-OH位于磷原子的α位。
術(shù)語“烷基氨基烷基-”是指基團烷基-NR-alk-，其中各“alk”獨立地選自亞烷基，且R是H或低級烷基?！暗图壨榛被榛?”是指其中各亞烷基是低級亞烷基的基團。
術(shù)語“芳基氨基烷基-”是指基團芳基-NR-alk-，其中“alk”是亞烷基，且R是H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基是低級亞烷基。
術(shù)語“烷基氨基芳基-”是指基團烷基-NR-芳基-，其中“芳基”是二價基團，且R是H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基。在“低級烷基氨基芳基-”中，亞烷基是低級烷基。
術(shù)語“烷氧基芳基-”是指被烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，烷基是低級烷基。
術(shù)語“芳氧基烷基-”是指被芳氧基取代的烷基。
術(shù)語“芳烷氧基烷基-”是指基團芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亞烷基。“低級芳烷氧基烷基-”是指其中亞烷基是低級亞烷基的這樣的基團。
術(shù)語“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”是指基團-alk-O-，其中“alk”是亞烷基。術(shù)語“烷氧基-”是指基團烷基-O-。
術(shù)語“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”是指基團-alk-O-alk，其中各“alk”獨立地選自亞烷基。在“低級-烷氧基烷基-”中，各亞烷基是低級亞烷基。
術(shù)語“烷硫基-”和“-烷硫基-”分別是指基團烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”是亞烷基。
術(shù)語“-烷硫基烷基-”是指基團-alk-S-alk-，其中各“alk”是獨立選擇的亞烷基。在“低級-烷硫基烷基-”中，各亞烷基是低級亞烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“芳氧基羰基氧基-”是指芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“烷硫基羰基氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語“-烷氧基羰基氨基-”是指-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”是亞烷基，且R1包括-H、烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基氨基-”是指-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”是亞烷基，且R1獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。
術(shù)語“氨基?；被颉磅０坊笔侵窷R2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。該術(shù)語不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語“芳基烷基氨基甲酰基”和“芳基氨基甲?；狈謩e是指芳基-alk-NR1-C(O)-和-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”是芳基，且“alk”是亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基。
術(shù)語“-烷基甲酰氨基-”或“-烷基羰基氨基-”是指基團-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”是亞烷基，且R是H或低級烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”是指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”是亞烷基，且R是H或低級烷基。
術(shù)語“氨基甲酰氨基烷基-”是指基團NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基或H，且“alk”是亞烷基。“低級氨基甲酰氨基烷基-”是指其中“alk”是低級亞烷基的這樣的基團。
術(shù)語“硫代碳酸酯”是指在開鏈或環(huán)狀基團中的-O-C(S)-O-。
術(shù)語“羥基烷基”是指被一個-OH取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個選自I、Cl、Br、F的鹵素取代的烷基。
術(shù)語“氰基”是指-C≡N。
術(shù)語“硝基”是指-NO2。
術(shù)語“?；榛笔侵竿榛?C(O)-alk-，其中“alk”是亞烷基。
術(shù)語“雜芳基烷基”是指被雜芳基取代的烷基。
術(shù)語“-1，1-二鹵代烷基-”是指在1位的X基團，因此鹵素在磷原子的α位。
術(shù)語“全鹵代”是指其中脂族基或芳基上的每一C-H鍵都被C-鹵素鍵代替的基團。合適的全鹵代烷基包括-CF3和-CFCl2。
術(shù)語“胍基”是指-NR-C(NR)-NR2和-N＝C(NR2)2，其中R獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、和脂環(huán)基，除了-H以外所有這些基團都可任選被取代。
術(shù)語“脒基”是指-C(NR)-NR2，其中R獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、和脂環(huán)基，除了-H以外所有這些基團都可任選被取代。
術(shù)語“2-噻唑基-”或“2-噁唑基-”或“2-硒唑基”是指相應(yīng)的堿，并且其在雜環(huán)的2-位連接X基團。
術(shù)語“可藥用鹽”包括在本發(fā)明化合物組合中的式I化合物的鹽及本發(fā)明化合物與有機或無機酸或堿結(jié)合衍生的前藥。合適的酸包括HCl。
如在本文使用的術(shù)語“前藥”是指任何這樣的化合物，當施用到生物系統(tǒng)中時，它們能通過自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)、和/或代謝化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生“藥物”(生物活性化合物)。標準前藥是使用連接在FBP酶抑制劑的官能團例如HO-、HS-、HOOC-、R2N-上的、在體內(nèi)可裂解的基團形成的。標準前藥包括但不限于羧酸酯，其中該基團是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧烷基，和羥基、硫羥基和胺的酯，其中所連接的基團是?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、磷酸根(酯)或硫酸根(酯)。上面列出的基團只是舉例說明，并不是窮舉，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備前藥的其它已知變型。式I和X化合物的這些前藥在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥必須發(fā)生某些形式的化學(xué)轉(zhuǎn)化以生成生物活性化合物或生物活性化合物的前體。在某些情況下，前藥有生物活性，其生物活性通常低于藥物自身的活性，并且通過改善口服生物利用度、藥效學(xué)半衰期等提高效力或安全性。
如在本文使用的術(shù)語“前藥酯”包括但不限于下述基團和這些基團的組合[1]在文獻中(Farquhar等人，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))充分描述過的式A所示酰氧基烷基酯式A其中R、R’、和R”獨立地為H、烷基、芳基、烷基芳基、和脂環(huán)基；(參見WO 90/08155；WO 90/10636)。其中形成脂環(huán)、例如式B所示脂環(huán)的其它酰氧基烷基酯也是可能的。據(jù)信這些酯能通過從去酯化開始、然后是一系列消除反應(yīng)的假定的一系列先后反應(yīng)在細胞內(nèi)產(chǎn)生含磷核苷酸(例如Freed等人，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。
式B其中R是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基、或脂環(huán)基。如式A所示的，其中R是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、和芳基氨基；R’、和R″獨立地為H、烷基、芳基、烷基芳基、和脂環(huán)基的，稱為烷氧基羰基氧基甲酯的另一類這些雙酯已經(jīng)在β-內(nèi)酰胺類抗生素領(lǐng)域研究過(Tatsuo Nishimura等人，J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90；綜述性文獻參見Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.，等人(Abstract from AAPS Western Regional Meeting，April，1997)指出，(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的這些烷氧基羰基氧基甲酯前藥在狗中的生物利用度高達30％。芳基酯也已用作膦酸酯前藥(例如Erion，DeLambert等人，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等人，J.Med.Chem.381372，1995)。在動物和人體內(nèi)進行的研究中，苯基以及單取代和多取代苯基前酯產(chǎn)生膦酸母化合物(式C)。其中Y是在磷酸酯鄰位的羧酸酯的另一方法已描述過。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；39；4109-4115(1996)。
式C其中Y是H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基、和脂環(huán)基。據(jù)報道芐基酯能產(chǎn)生膦酸母化合物。在某些情況下，使用在對位的取代基可促進水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]可更易于通過酶，例如氧化酶、酯酶等產(chǎn)生4-羥基化舍物。這類前藥的實例描述在Mitchell等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook，等人，WO91/19721中。
式D其中X和Y獨立地為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵代烷基、鹵素、或烷氧基羰基；且
R′和R″獨立地為H、烷基、芳基、烷基芳基、鹵素、和脂環(huán)基。據(jù)報道，含硫膦酸酯前酯可用于將FBP酶抑制劑遞送到肝細胞中。如式E所示，這樣前酯含有被保護的硫代乙基部分?？蓪⒃撿⑺狨サ囊粋€或多個氧酯化。因為導(dǎo)致去酯化的機制需要產(chǎn)生游離的硫醇鹽，因此可使用多種硫醇保護基。例如，通過還原酶介導(dǎo)的過程將該二硫化物還原(Puech等人，Antiviral Res.，22155-174(1993))。酯酶介導(dǎo)的水解后，硫酯也可產(chǎn)生游離的硫醇鹽。Benzaria，等人，J.Med.Chem.，394958(1996)。也可以使用環(huán)狀類似物，并且據(jù)表明其能在分離的大鼠肝細胞中釋放膦酸酯。下述環(huán)狀二硫化物在現(xiàn)有技術(shù)中未報道過，因此是新的。
式E其中Z是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、或烷硫基。
合適前藥的其它實例包括在Biller和Magnin(U.S.專利5,157,027)；Serafinowska等人(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等人(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等人，J.Pharm.Sci.76，180(1987)；Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))；和EPO專利申請0632048 A1中列舉的前酯種類。有些所描述的結(jié)構(gòu)種類可任選被取代，包括連接在ω位的稠合內(nèi)酯(式E-1和E-2)，和經(jīng)由亞甲基連在磷氧上的任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(式E-3)，例如 3-苯并呋喃酮基 2-氧代四氫呋喃-5-基 2-氧代-4，5-E-1 E-2 去氫-1，3-二氧雜環(huán)戊烷甲基E-3
其中R是-H、烷基、環(huán)烷基、或脂環(huán)基；且其中Y是-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、脂環(huán)基、和烷氧基羰基。
式E-3前藥是“其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基”的實例。膦酸丙酯前酯也可用于將FBP酶抑制劑遞送到肝細胞中。如式F所示，這些前酯可含有在丙基的3-位的羥基或羥基衍生物。R和X基團可形成如式F所示的環(huán)系?？蓪㈧⑺狨サ囊粋€或多個氧酯化。
式F前酯R是烷基、芳基、雜芳基；X是氫、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；且Y是烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基、氨基。如式G和H所示的氨基磷酸酯衍生物已被研究用作磷酸酯前藥(例如McGuigan等人，J.Med.Chem.，1999，42393及其引用文獻)和膦酸酯前藥(Bischofberger，等人，U.S.5,798,340及其引用文獻)。
式G 式H環(huán)狀氨基磷酸酯也已被研究用作膦酸酯前藥，這是因為推測其穩(wěn)定性比非環(huán)狀氨基磷酸酯高(例如Starrett等人，J.Med.Chem.，1994，271857)。
所報道的另一類核苷酸前藥是如式J所示的S-?；?2-硫代乙基酯與氨基磷酸酯的組合(Egron等人，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)。
式J根據(jù)文獻報道，可使用其它前藥，例如取代的乙基，如McGuigan，等人在Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)中公開的雙(三氯乙基)酯，和Meier，C.等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，799-104(1997)中報道的苯基和芐基聯(lián)合核苷酸。
結(jié)構(gòu) 具有以磷-氧雙鍵為對稱軸的對稱平面，條件是R6＝R6、V＝W、W’＝H、且V和W同時朝上或者同時朝下。其中各-NR6被-O-代替的結(jié)構(gòu)也是如此。
術(shù)語“環(huán)1’，3’-丙烷酯”、“環(huán)1，3-丙烷”、“環(huán)1’，3’-丙基酯”、和“環(huán)1，3-丙基酯”是指下述結(jié)構(gòu) 用語“V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上”包括下述情況和上面所示結(jié)構(gòu)(左)具有形成5元環(huán)狀基團的另外3個碳原子。這樣的環(huán)狀基團必須具有所列出的可被氧化的取代。
用語“V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位”包括下述情況用語“V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子”包括下述情況上述結(jié)構(gòu)在新6元環(huán)上具有酰氧基取代基(從Y基團的相鄰碳開始計在第3個碳原子上)和任選的取代基-CH3。在每一下述位點必須有至少一個氫連接在Z上的碳；在標為″3″的碳的α位的兩個碳原子；和連接在上述″OC(O)CH3″上的碳。
用語“W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基”包括下述情況上述結(jié)構(gòu)具有V＝芳基，和螺稠合環(huán)丙基(對于W和W’)術(shù)語“環(huán)氨基磷酸酯”是指其中Y獨立地為-O-或-NR6。連在V上的碳必須具有C-H鍵。連在Z上的碳也必須具有C-H鍵。
術(shù)語“增強”是指提高或改善具體特性。
術(shù)語“提高的口服生物利用度”是指從胃腸道吸收的母藥物或前藥的劑量(不是本發(fā)明的)至少增加50％。更優(yōu)選是至少100％?？诜锢枚鹊臏y定通常是指，測定口服給藥后血液、組織、或尿中的前藥、藥物、或藥物代謝物，并與系統(tǒng)給藥后的測定進行比較。
術(shù)語“母藥物”是指釋放相同生物活性化合物的任何化合物。母藥物形式是M-X-P(O)(OH)2和標準前藥例如酯。
術(shù)語“藥物代謝物”是指由母藥物在體內(nèi)或體外產(chǎn)生的任何化合物，包括生物活性藥物。
術(shù)語“藥效學(xué)半衰期”是指施用藥物或前藥后，觀察到所測定的藥理反應(yīng)減小一半時的時間。藥效半衰期延長是指半衰期延長優(yōu)選至少50％。
術(shù)語“藥動學(xué)半衰期”是指施用藥物或前藥后，觀察到血漿或組織中的藥物濃度減小一半時的時間。
術(shù)語“治療指數(shù)”是指產(chǎn)生有益治療反應(yīng)的藥物或前藥的劑量與產(chǎn)生不利反應(yīng)例如死亡、毒性指標增加、和/或藥理副作用的劑量的比例。
術(shù)語“生物活性藥物或劑”是指產(chǎn)生生物作用的化學(xué)實體。因此，活性藥物或活性劑包括生物活性化合物，如M-X-P(O)(OH)2。
術(shù)語“治療有效量”是指在疾病或病癥的治療中產(chǎn)生任何有益作用的量。
在本發(fā)明中使用的FBP酶抑制劑是能抑制人FBP酶活性(實施例A)、抑制肝細胞產(chǎn)生葡萄糖(實施例C和D)、降低禁食動物中的葡萄糖水平(實施例E-F)、和在糖尿病動物模型中降低血糖水平(實施例N-T)的化合物。
在本發(fā)明中使用的胰島素致敏劑是能改變身體對內(nèi)源性或外源性胰島素或胰島素類似分子的反應(yīng)的化合物。該反應(yīng)可包括改善全身葡萄糖消耗、降低肝臟葡萄糖輸出、提高胰島素介導(dǎo)的糖原生成、和改善外周胰島素抗性的其它表現(xiàn)。在有些情況下，在本發(fā)明中使用的胰島素致敏劑還可以降低循環(huán)的甘油三酯和/或游離脂肪酸，可增加HDL膽固醇水平，可降低高胰島素血，或者可改善胰腺胰島素分泌反應(yīng)。胰島素致敏劑的實例包括，激活PPARγ受體或者是該受體激動劑的化合物，是能激活RXR:PPARγ異二聚體的轉(zhuǎn)錄活性的RXR配體的化合物，或者能通過調(diào)節(jié)與胰島素受體激活有關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)途徑中的酶活性來提高胰島素敏感性的化合物。在后一途徑中的酶包括蛋白激酶C、酪氨酸磷酸酶、PI-3-激酶、MAP激酶等。在本發(fā)明中使用的胰島素致敏劑對PPARγ1、PPARγ2、和/或PPARγ家族的其它同種型有親和力，并含有噻唑烷二酮環(huán)結(jié)構(gòu)、修飾的噻唑烷二酮環(huán)結(jié)構(gòu)、或具有與噻唑烷二酮無關(guān)的結(jié)構(gòu)(例如3-芳基-2-烷氧基丙酸)。胰島素致敏劑還包括對RXRα、RXRβ、RXRγ和/或其它RXR受體同種型有親和力的化合物，并且是視黃酸類化合物例如9-順式-視黃酸及其類似物、rexinoids例如(四甲基四氫萘基)羰基苯甲酸類似物、或其它結(jié)構(gòu)種類化合物。在本發(fā)明中使用的胰島素致敏劑通常在已知可用于鑒定起胰島素致敏劑作用的化合物的測定中表現(xiàn)出活性。所述測定包括但不限于(a)PPARγ結(jié)合測定；(b)RXR或RXR-PPARγ激活測定(例如共轉(zhuǎn)染或順式-反式測定)；(c)胰島素信號測定，例如測定受體或信號蛋白磷酸化/表達的測定；(d)脂肪細胞結(jié)合測定；(e)脂肪細胞或L6肌細胞中的葡萄糖攝取測定；(f)使用甘油三酯積聚、葡萄糖氧化、或脂肪/碳水化合物代謝基因表達作為指標的脂肪細胞分化測定；(g)在β細胞島或灌注的胰腺中的胰島素分泌測定；(h)胰島組織學(xué)測定；(i)葡萄糖體內(nèi)消耗測定；(j)使用體內(nèi)高胰島素血-葡萄糖鉗技術(shù)進行的全身胰島素敏感性測定；(k)使用標記或NMR技術(shù)進行的肝臟葡萄糖輸出測定；和(l)在糖尿病動物模型例如KK、ob/ob、或db/db小鼠或ZDF大鼠中的抗高血糖和/或降低甘油三酯/游離脂肪酸活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明是用于治療糖尿病和對提高血糖控制或降低胰島素水平有反應(yīng)的疾病的聯(lián)合治療和組合物。本發(fā)明聯(lián)合治療由施用一種或多種FBP酶抑制劑和一種或多種已知能增強胰島素作用的活性劑、即胰島素致敏劑組成。已知的胰島素致敏劑包括噻唑烷二酮、PPARγ激動劑、RXR配體和RAX系統(tǒng)或血管緊張素II作用抑制劑。本發(fā)明聯(lián)合治療其特征是高血糖、葡萄糖耐量異?；蛞葝u素抗性的疾病。這樣的疾病包括糖尿病、肥胖、高血壓、葡萄糖耐量異常、和多囊性卵巢綜合征、胰腺炎以及腎病。
在有些情況下，本發(fā)明聯(lián)合治療提供了改善血糖控制的方法。該聯(lián)合治療將提供相對于任一單獨的治療劑療效改善了的對一種或多種這些疾病的治療。本發(fā)明聯(lián)合治療提供了用于改善NIDDM患者血糖控制、并且該控制效果超過單獨使用任一種治療劑所達到的效果的方法。本發(fā)明聯(lián)合治療可降低肝臟葡萄糖輸出、并且降低程度超過使用葡萄糖降低劑量的胰島素致敏劑所達到的程度。此外，本發(fā)明聯(lián)合治療可改善胰島素抗性和/胰島素分泌、并且改善程度超過使用FBP酶抑制劑所達到的程度。在其它情況下，胰島素致敏劑與FBP酶抑制劑的聯(lián)合(反之亦然)對血糖有顯著作用，但另一方面可通過將時常由FBP酶抑制劑和胰島素致敏劑治療帶來的潛在不利藥理作用降至最小而改善治療。例如，F(xiàn)BP酶治療可導(dǎo)致乳酸鹽(lactate)、甘油三酯、游離脂肪酸增加，或者由該抑制劑的腎清除所致的潛在副作用。已知胰島素致敏劑治療會伴有體重增加、肝臟酶提高、和血細胞比容下降。本發(fā)明另一方面是，所述聯(lián)合治療能獲得與單獨使用一種或另一種治療所達到的有益效果類似的效果，但是該聯(lián)合治療所采取的劑量比單獨使用一種或另一種治療所采取的劑量要低很多。這樣的較低劑量改善或消除了單個藥物治療所帶來的副作用和/或毒性。本發(fā)明聯(lián)合治療需要將治療劑分開或同時施用給患者。
最優(yōu)選的是將兩種治療劑在同一膠囊或分開的丸劑中同時給藥。另一優(yōu)選的實施方案是，在進餐期間(臨用餐前或餐后立即)施用兩種治療劑。另一優(yōu)選的實施方案是，在用餐期間施用胰島素致敏劑，在禁食期間例如在睡眠時施用FBP酶抑制劑。
本發(fā)明化合物可通過任意合適途徑，包括口服、直腸、鼻、局部、陰道、非胃腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))以及透皮途徑給藥來進行治療。優(yōu)選的途徑是口服。
本發(fā)明涉及治療患有NIDDM或與胰島素抗性有關(guān)的病癥的方法和組合物，所述方法包括給該患者施用含有藥學(xué)有效量的能提高胰島素敏感性的治療劑和藥學(xué)有效量的FBP酶抑制劑的組合物。本發(fā)明組合物適于治愈、改善或預(yù)防一種或多種NIDDM癥狀。優(yōu)選的藥物組合將具有高效力和低毒性，這種效力和毒性可通過在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游锬Ｐ椭羞M行的標準藥理方法測定，例如通過測定LD50和ED50來確定。
本發(fā)明優(yōu)選的FBP抑制劑是如通過體內(nèi)抑制實驗(實施例A-D)確定的抑制酶活性的化合物。在某些情況下，可能需要化合物的體內(nèi)代謝活化來產(chǎn)生FBP酶抑制劑。這類化合物在酶抑制(實施例A)篩選中可能沒有活性，在肝細胞中(實施例C和D)可能有或者沒有活性，但是在標準禁食大鼠(實施例E和F)和/或糖尿病動物模型(實施例N-T)中通過降低葡萄糖而被證實在體內(nèi)有活性。
雖然本發(fā)明不限于下述結(jié)構(gòu)，但是FBP酶抑制劑通常如下式所示

優(yōu)選化合物合適的烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳烷基包括具有2-約21個碳原子的基團。合適的酰氧基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的亞烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的脂環(huán)基包括具有3-約20個碳原子的基團。合適的雜芳基包括包括具有1-約20個碳原子和1-4個優(yōu)選獨立地選自氮、氧、磷、和硫的雜原子的基團。合適的雜脂環(huán)基包括具有2-約20個碳原子和1-5個優(yōu)選獨立地選自氮、氧、磷、和硫的雜原子的基團。
下述式IA化合物及其可藥用鹽是優(yōu)選的其中式IA化合物在體內(nèi)和體外轉(zhuǎn)化成果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑M-PO32-，且n是1-3的整數(shù)；R18獨立地選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者與R12經(jīng)由1-4個碳原子連接在一起以形成環(huán)狀基團；R12和R13分別獨立地選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團都可任選被取代，或者R12與R13經(jīng)由2-6個碳原子連接在一起以形成環(huán)狀基團；R14分別獨立地選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起；R17分別獨立地選自低級烷基、低級芳基、和低級芳烷基，或者在N上的R17與R17經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。
更優(yōu)選的是其中M-PO32-對分離的人FBP酶的IC50小于或等于5μM的FBP酶抑制劑。尤其優(yōu)選的是結(jié)合FBP酶AMP位點的這類化合物。
一方面，其中M是R5-X-的式IA或式I化合物及其可藥用前體和鹽是優(yōu)選的，其中R5選自
和其中G分別獨立地選自C、N、O、S、和Se，且其中僅有一個G可以是O、S、或Se，并且最多有一個G是N；G’分別獨立地選自C和N，且不超過兩個G’是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc、和不存在；B和D分別獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、-NO2、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；E選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；J選自-H和不存在；X是經(jīng)由包括0-1個選自N、O、和S的雜原子在內(nèi)的2-4個原子將R6連接到磷原子上的任選取代連接基團，除了當X是脲或氨基甲酸酯時，在R5與磷原子之間的最短路徑中有兩個雜原子，并且其中連接在磷上的原子是碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；條件是1)當G’是N時，則各個A、B、D、或E是不存在；2)A和B當中，或A、B、D、和E當中至少有一個不選自-H或不存在；3)當R5是6元環(huán)時，則X不是任何有2個原子的連接基團、任選取代的-烷氧基-、或任選取代的-烷硫基-；4)當G是N時，則A或B分別不是鹵素或通過雜原子直接鍵合到G上的基團；5)當X不是-雜芳基-時，則R5不被兩個或更多個芳基取代。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當R5是2-噻唑基、2-噁唑基、或2-硒唑基，且X是-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-、或-烷硫基-時，則A不是-CONH2，且B不是-H。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當R5是2-噻唑基、2-噁唑基、或2-硒唑基時，則X不是-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-、或-烷硫基-。
式IA化合物對分離的大鼠肝細胞中的葡萄糖生成的IC50優(yōu)選≤50μM。
更優(yōu)選的R5基團包括吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、和1，3-硒唑基，所有這些基團包含至少一個取代基。R5優(yōu)選不是2-噻唑基、或2-噁唑基。
在一個方面，優(yōu)選的R5基團被下述基固取代A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc、和不存在；B和D分別獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基、鹵素、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；且R4分別獨立地選自-H和C1-C2烷基。
在另一方面中，其中R5是的化合物是優(yōu)選的。
在另一方面中，其中R5是的化合物是優(yōu)選的。
其中R5選自下述基團的化合物是更優(yōu)選的
和其中A″選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、和-NHAc；B″和D″獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、和鹵素，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；E″選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基、和鹵素，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；且R4分別獨立地選自-H和C1-C2烷基。
尤其優(yōu)選的是式V-1A和式V-2A化合物，其中A″選自-NH2、-CONH2、鹵素、-CH3、-CF3、-CH2-鹵素、-CN、-OCH3、-SCH3、和-H；B″選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、-CN、-SR3、OR3和-NR92；D″選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、和-SR3；E″選自-H、C1-C6烷基、低級脂環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OR3、和-SR3；X選自-雜芳基-、-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-，它們都可任選被取代；R18和R16獨立地選自H和甲基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子一起形成環(huán)烷基；n是1；R14是-OR17；R16是-(CR12R13)n-C(O)-R14；且R17選自甲基、乙基、丙基、苯基、和芐基。
最優(yōu)選的是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
和其中C*具有S立體化學(xué)。
其中R5選自的化合物也是特別優(yōu)選的。
其中R5選自
的化合物也是特別優(yōu)選的。
其中R5選自和的化合物也是特別優(yōu)選的。
在一個尤其優(yōu)選的方面中，R5是
X選自亞甲基氧基羰基、和呋喃-2，5-二基，和其可藥用鹽以及前藥。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-S(CH2)2CH3；其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-CH2-CH(CH3)2；其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-COOEt；其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-SMe；或者其中A″是-NH2，X是亞甲基氧基羰基、且B″是-CH(CH3)2。
最優(yōu)選的是這樣的噻唑，其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，B″是-S(CH2)2CH3，且其中是；或者其中是
其中C*具有S立體化學(xué)。
還最優(yōu)選的是這樣的噻唑，其中A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，B″是-CH2-CH(CH3)2，且其中是；或者其中是其中C*具有S立體化學(xué)。
在另一優(yōu)選方面中，R5是 X選自呋喃-2，5-二基、和亞甲基氧基羰基，A″是-NH2，和其可藥用鹽以及前藥。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中X是呋喃-2，5-二基，且B″是-SCH2CH2CH3。
在另一優(yōu)選方面中，R6是 A″是-NH2，E″和D″是-H，B″選自環(huán)丙基、和正丙基，X選自亞甲基氧基羰基、和呋喃-2，5-二基，和其可藥用鹽以及前藥。
在另一優(yōu)選方面中，R6是 A″是-NH2，D″是-H，B″選自正丙基、和環(huán)丙基，X選自呋喃-2，5-二基、和亞甲基氧基羰基，和其可藥用鹽以及前藥。
優(yōu)選的基團包括-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-。更優(yōu)選的是-雜芳基-、和-烷氧基羰基-。
式1A化合物是優(yōu)選的。
和(VIII) 式VII或IX化合物是更優(yōu)選的優(yōu)選的A″基團包括-NH2、-CONH2、鹵素、-CH3、-CF3、-CH2-鹵素、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。
更優(yōu)選的A″基團包括-NH2、-Cl、-Br、和-CH3。
優(yōu)選的B″基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、-CN、-SR3、-NR92、和-OR3。更優(yōu)選的是-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵素、雜芳基、和-SR3。
優(yōu)選的D″基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、-NR92、和-SR3。更優(yōu)選的是-H、-C(O)OR3、低級烷基、脂環(huán)基、和鹵素。
優(yōu)選的E″基團包括-H、C1-C6烷基、低級脂環(huán)基、鹵素、-CN、C(O)OR3、-SR3、和-CONR42。更優(yōu)選的是-H、-Br、和-Cl。
優(yōu)選的R18包括-H、甲基、和乙基。更優(yōu)選的是-H和甲基。尤其優(yōu)選的是-H。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、-CH2CH2-SCH3、苯基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。更優(yōu)選的是，每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由4個碳原子連接在一起形成環(huán)戊基。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12和R13都是-H、都是甲基，或者R12是H，且R13選自甲基、異丙基、和芐基。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中n是1，且R12是-H，連接在R12和R13上的碳具有S立體化學(xué)。
n優(yōu)選為1-2的整數(shù)。n更優(yōu)選為1。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17、和-SR17；且R17選自任選取代的甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17；且R17選自甲基、乙基、丙基、和芐基。其中R17選自乙基、和芐基的化合物是最優(yōu)選的。
其中R15不是H的化合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自C1-C6烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。在一個方面中，其中-NR15R16是環(huán)胺的化合物是特別優(yōu)選的。其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基的化合物是尤其優(yōu)選的。
其中R16是-(CR12R13)n-C(O)-R14的化合物是優(yōu)選的。下式所示化合物是特別優(yōu)選的
其中n為1的這樣的化合物是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12與R13不相同，H2N-CR12R13-C(O)-R14是酯、或天然氨基酸的硫代酸酯；且R14選自-OR17和-SR17。
定義如下的化合物是更優(yōu)選的，其中n為1，且其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是OR17；R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
在一個方面中，式IA化合物、其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的，其中M是其中G″選自-O-和-S-；A2、L2、E2、和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者L2與E2或者E2與J2一起形成環(huán)狀基團；
X2選自-CR22-、-CF2-、-OCR22-、-SCR22-、-O-C(O)-、-S-C(O)-、-O-C(S)-；和-NR19CR22-，并且其中連在磷上的原子是碳原子；條件是X2不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2；R19選自低級烷基、-H、和-COR2。
其中G″是-S-的化合物是優(yōu)選的。其中A2、L2、E2、和J2獨立地選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者L2與E2-起形成環(huán)狀基團的化合物是最優(yōu)選的。更優(yōu)選的是，A2、L2、E2、和J2獨立地選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、低級烷氧基、羥基、低級烷基(羥基)、低級芳基、和C1-C5烷基，或者L2與E2一起形成環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的A2基團包括-NH2、-H、鹵素、和C1-C5烷基。
最優(yōu)選的L2與E2獨立地選自-H、-S-C≡N、低級烷氧基、C1-C5烷基、低級烷基(羥基)、低級芳基、和鹵素，或者或者L2與E2一起形成含有另外4個碳原子的環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的J2基團包括-H、和C1-C6烷基。
優(yōu)選的X2基團包括-CF2-、-CH2-、-OC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、和-N(C(O)CH3)-CH2-。更優(yōu)選的是-OCH2-、-SCH2-、和-N(C(O)CH3)-CH2-。最優(yōu)選的是-OCH2-。
一個優(yōu)選方面包括定義如下的化合物及其可藥用鹽和前藥，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl、和-Br；L2是-H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞烯基-OH，或者與E2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自H、低級烷基、鹵素、SCN、低級烷氧基羰基、低級烷氧基，或者與L2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、或雜環(huán)烷基；J2選自H，鹵素、和低級烷基；
G″是-S-；X2是-OCH2-。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是OR17；R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A2是NH2，L2選自-Et和-Cl，E2選自-SCN、-Et、和-Br，且J2是-H。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中選自和其中C*具有S立體化學(xué)。
優(yōu)選的R18基團包括-H、甲基、和乙基。更優(yōu)選的是-H和甲基。
尤其優(yōu)選的是-H。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、-CH2CH2-SCH3、苯基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。更優(yōu)選的是，每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由4個碳原子連接在一起形成環(huán)戊基。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12和R13都是-H、都是甲基，或者R12是H，且R13選自甲基、異丙基、和芐基。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中n是1，且R12是-H，連接在R12和R13上的碳具有S立體化學(xué)。
n優(yōu)選為1-2的整數(shù)。n更優(yōu)選為1。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17、和-SR17；且R17選自任選取代的甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17；且R17選自甲基、乙基、丙基、和芐基。其中R17選自乙基、和芐基的化合物是最優(yōu)選的。
其中R15不是H的化合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自C1-C6烷基，或者R16與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。在一個方面中，其中-NR15R16是環(huán)胺的化合物是特別優(yōu)選的。其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基的化合物是尤其優(yōu)選的。
其中R16是-(CR12R13)n-C(O)-R14的化合物是優(yōu)選的。
定義如下的化合物是更優(yōu)選的，其中n為1，且其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是-OR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
下式所示化合物是特別優(yōu)選的其中n為1的這樣的化合物是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12與R13不相同，H2N-CR12R13-C(O)-R14是酯、或天然氨基酸的硫酯；且R14選自-OR17和-SR17。
在一個方面中，式IA或式I化合物、其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的，其中M是其中A、E、和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基、和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基(bidendate alkyl)；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2，條件是a)當X3是烷基或烯基時，則A是-N(R82)；b)X3不是被膦酸酯和酸取代的烷基胺和烷基氨基烷基；和C)A、L、E、J、和Y3一起僅可以形成O-2個環(huán)狀基團。
其中X3不是-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、和-烷硫基-的這樣的化合物是更優(yōu)選的。具有下述附加條件的化合物是特別優(yōu)選的當X3是芳基或烷基芳基時，所述芳基或烷基芳基不通過6元芳香環(huán)1，4-連接。
尤其優(yōu)選的苯并咪唑化合物包括定義如下的化合物，其中A、L、和E獨立地選自-H、-NR82、-NO2、羥基、鹵素、-OR7、烷基氨基羰基、-SR7、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者E與J一起形成環(huán)狀基團；且其中J選自-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基；且其中Y選自脂環(huán)基和低級烷基；其中X3選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是OR17；R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A選自-H、-NH2、-F、和-CH3；L選自-H、-F、-OCH3、Cl和-CH3；E選自-H、和-Cl；J選自-H、鹵素、C1-C5羥基烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5R82N-烷基、C1-C5脂環(huán)基、和C1-C5烷基；X3選自-CH2OCH2-、-亞甲基氧基羰基-、和-呋喃-2，5-二基-；且Y是低級烷基。
還更優(yōu)選的是這樣的苯并咪唑，其中A是-NH2，L是-F，E是-H，J是乙基，Y是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；或者其中A是-NH2，L是-F，E是-H，J是N，N-二甲基氨基丙基，Y是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-。
特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中選自
和其中C*具有S立體化學(xué)。
口服生物利用度優(yōu)選為至少5％。口服生物利用度更優(yōu)選為至少10％。
式IA前藥可具有兩種以磷原子為手性中心的異構(gòu)形式。磷原子優(yōu)選不具有手性。還優(yōu)選的是，在連接于磷上的氨基中沒有任何手性中心。還優(yōu)選的是，當n是1、且R12是-H時，則連接R12與R13的碳原子具有S立體化學(xué)。
在另一方面中，式I或I-A化合物及其可藥用鹽是優(yōu)選的，其中M是其中Z’選自烷基或鹵素，U和V’獨立地選自氫、羥基、酰氧基，或者二者一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)；W’選自氨基和低級烷基氨基。
在另一方面中，式II化合物及其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的其中A2選自-NR82、NHSO2R3、-OR5、-SR6、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H、和全鹵代烷基；E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN、和-NR72；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；Y獨立地選自-O-、和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3；
或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不能都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4分別獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、和低級?；?；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；R9獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R9選自烷基、芳烷基、和脂環(huán)基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；且R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2。
對于式II，優(yōu)選的A2基團包括-NR82、低級烷基、低級全鹵代烷基、低級烷氧基、和鹵素。特別優(yōu)選的是-NR82、和鹵素。尤其優(yōu)選的是-NR82。最優(yōu)選的是-NH2。
對于式II，優(yōu)選的E2基團包括-H、鹵素、低級全鹵代烷基、-CN、低級烷基、低級烷氧基、和低級烷硫基。特別優(yōu)選的E2基團包括-H、-SMe、-Et、和-Cl。尤其優(yōu)選的是-H和-SCH3。
對于式II，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基。特別優(yōu)選的是被1-3個選自鹵素、和-OH的取代基取代的-烷基-。特別優(yōu)選的是-烷基氨基羰基-、-烷氧基烷基-、和-雜芳基-。優(yōu)選的-烷氧基烷基-包括-甲氧基甲基-。優(yōu)選的-雜芳基-包括任選取代的-呋喃-2，5-二基-。
對于式II，優(yōu)選的Y3基團包括芳烷基、脂環(huán)基、烷基、和芳基，所有這些基團都可任選被取代。特別優(yōu)選的是低級烷基。特別優(yōu)選的Y3基團包括(2-萘基)甲基、環(huán)己基乙基、苯基乙基、壬基、環(huán)己基丙基、乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基苯基、(2-甲基)丙基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、(1-咪唑基)丙基、2-乙氧基芐基、1-羥基-2，2-二甲基丙基、1-氯-2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丁基、2-(螺-3’，3’-二甲基環(huán)己-4-烯基)丙基、和1-甲基新戊基。尤其優(yōu)選的是新戊基和異丁基。
優(yōu)選的R4和R7基團是-H、和低級烷基。特別優(yōu)選的是-H、和甲基。
在另一優(yōu)選的方面中，A2是-NR82或鹵素，E2是-H、鹵素、-CN、低級烷基、低級全鹵代烷基、低級烷氧基、或低級烷硫基。X3是-烷基-、-烷氧基烷基-、-炔基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(OH)-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷硫基-、-芳基-、或-雜芳基-，且R4和R7基團是-H、或低級烷基。其中Y3是芳烷基、芳基、脂環(huán)基、或烷基的這樣的化合物是特別優(yōu)選的。
在另一優(yōu)選的方面中，A2是-NR82，E2是-H、Cl-、或甲硫基，且X3是任選取代的-呋喃-2，5-二基-、或-烷氧基烷基-。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A2是-NH2，X3是-呋喃-2，5-二基-、或-甲氧基甲基-，且Y3是低級烷基。最優(yōu)選的是這樣的化合物其中E2是H，X3是-呋喃-2，5-二基-，且Y3是新戊基；其中E2是-SCH3，X3是-呋喃-2，5-二基-，且Y3是異丁基；和其中E2是H，X3是-呋喃-2，5-二基-，且Y3是1-(3-氯-2，2-二甲基)丙基。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1是-CH2O-C(O)-C(CH3)3。
在一個方面中，式III化合物、其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的，
其中A、E、和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代酰基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基、和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；Y獨立地選自-O-、和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1-起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不能都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、和低級?；?；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R9選自烷基、芳烷基、和脂環(huán)基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；且R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2。
對于式III，優(yōu)選的A、L、和E基團包括-H、-NR82、-NO2、羥基、烷基氨基羰基、鹵素、-OR7、-SR7、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者E和J一起形成環(huán)狀基團。這樣的環(huán)狀基團可以是芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，并且可任選被取代。合適的芳基包括噻唑。特別優(yōu)選的A、L、和E基團包括-NR82、-H、羥基、鹵素、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、和低級烷基。
對于式III，優(yōu)選的A基團包括-NR82、-H、鹵素、低級全鹵代烷基、和低級烷基。
對于式III，優(yōu)選的L和E包括-H、低級烷氧基、低級烷基、和鹵素。
對于式III，優(yōu)選的J基團包括-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團。這樣的環(huán)狀基團可以是芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，并且可任選被取代。特別優(yōu)選的J基團包括-H、鹵素、和低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級烯基、脂環(huán)基、和芳基。尤其優(yōu)選的是脂環(huán)基和低級烷基。
對于式III，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、和-烷基(OH)-。特別優(yōu)選的是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-、和-烷氧基烷基-。還特別優(yōu)選的是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基烷基-。尤其優(yōu)選的是甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-、和-呋喃-2，5-二基-。
在另一優(yōu)選的方面中，當X3是芳基或烷基芳基時，這些基團不通過6元芳環(huán)1，4-連接。
對于式III，優(yōu)選的Y3基團包括-H、烷基、芳烷基、芳基、和脂環(huán)基，除了-H之外所有這些基團都可任選被取代。特別優(yōu)選的是低級烷基、和脂環(huán)基。
優(yōu)選的R4和R7基團是-H、和低級烷基。
在式III化合物的一個優(yōu)選方面，A、L、和E獨立地為-H、低級烷基、羥基、鹵素、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、和-NR82；X3是-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羥基)-、-烷基氨基羰基-、和-烷基羰基氨基-；每一R4和R7獨立地為-H、和低級烷基。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A、L、和E獨立地為-H、低級烷基、鹵素、和-NR82；J是-H、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、R82N-烷基、低級烷基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團；且X3是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-、和-烷氧基烷基-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A是-H、-NH2、-F、和-CH3，L是-H、-F、-OCH3、-Cl、和-CH3，E是-H和-Cl，J是-H、鹵素、C1-C5羥基烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5R82N-烷基、C1-C5脂環(huán)基、和C1-C5烷基，X3是-CH2OCH2-、和-呋喃-2，5-二基-，且Y3是低級烷基。最優(yōu)選的是下述這樣的化合物及其鹽、前藥和前藥的鹽1)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是-H，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；2)A、L、和J是-H，E是-Cl，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；3)A是-NH2，L是-F，E和J是-H，Y3是環(huán)丙基甲基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；4)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是乙基，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；5)A是-CH3，L是-Cl，E和J是-H，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；6)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是-Cl，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；7)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是-Br，Y3是異丁基，且X3是-CH2-OCH2-；和8)A、L、E、和J是-CH3，Y3是環(huán)丙基甲基，且X3是-呋喃-2，5-二基-。
還尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A是-NH2，L是-F，E是-H，J是溴丙基、溴丁基、氯丁基、環(huán)丙基、羥基丙基、或N，N-二甲基氨基丙基，且X3是-呋喃-2，5-二基-。其中R1為新戊酰氧基甲基的化合物或其鹽酸鹽是優(yōu)選的前藥。
在另一方面中，式IV化合物及其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的
其中B選自-NH-、-N＝和-CH＝；D選自和 Q選自-C＝和-N-，條件是當B是-NH-時，則Q是且D是當B是-CH＝時，則Q是-N-，且D是當B是-N＝時，則D是且Q是-C＝；A、E、和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基、和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；
Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；Y獨立地選自-O-、和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位；
V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不能都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、和低級?；?；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；
R9選自烷基、芳烷基、和脂環(huán)基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；且R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2。
在式IV中，優(yōu)選的A、L、和E基團包括-H、-NR82、-NO2、羥基、鹵素、-OR7、烷基氨基羰基、-SR7、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者E和J一起形成環(huán)狀基團。這樣的環(huán)狀基團可以是芳基、環(huán)烷基，并且可任選被取代。合適的芳基包括噻唑。特別優(yōu)選的A、L、和E基團包括-NR82、-H、羥基、鹵素、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、和低級烷基。
在式IV中，優(yōu)選的A基團包括-NR82、低級烷基、-H、鹵素、和低級全鹵代烷基。
在式IV中，優(yōu)選的L和E包括-H、低級烷氧基、低級烷基、和鹵素。
在式IV中，優(yōu)選的J基團包括-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團。這樣的環(huán)狀基團可以是芳基、環(huán)烷基，并且可任選被取代。特別優(yōu)選的J基團包括-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級烯基、脂環(huán)基、和芳基。
在式IV中，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、和-烷基(OH)-。特別優(yōu)選的是1，1-二鹵代烷基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基烷基-、和-雜芳基-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，即X3是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基烷基-。最優(yōu)選的是甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-、和-呋喃-2，5-二基-。
在一個優(yōu)選方面中，X3不是-(C2-C3烷基)氨基羰基-。
在式IV中，優(yōu)選的Y3基團包括-H、烷基、芳基、芳烷基、和脂環(huán)基，除了-H之外所有這些基團都可任選被取代。特別優(yōu)選的Y3基團包括低級烷基、和脂環(huán)基。
優(yōu)選的R4和R7基團包括-H、和低級烷基。
在式IV的一個優(yōu)選方面中，B是NH，D是且Q是-C＝。在另一優(yōu)選方面中，B是-N＝，D是且Q是-C＝。
在式IV的另一優(yōu)選方面中，A、L、和E獨立地為-NR82、低級烷基、低級全鹵代烷基、低級烷氧基、鹵素、-OH、或-H；X3是-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羥基)-、-烷基氨基羰基-、和-烷基羰基氨基-，且每一R4和R7獨立地為-H、和低級烷基。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A、L、和E獨立地為-H、低級烷基、鹵素、和-NR82；J是-H、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、-R82N-烷基、低級烷基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團；且X3是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-、和-烷氧基烷基-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A是-H、-NH2、-F、或-CH3，L是-H、-F、-OCH3、或-CH3，E是-H或-Cl，J是-H、鹵素、C1-C5羥基烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5R82N-烷基、C1-C5脂環(huán)基、或C1-C5烷基，X3是-CH2OCH2-、和-呋喃-2，5-二基-，且Y3是低級烷基。優(yōu)選的是這樣的化合物，其中B是NH，D是且Q是-C＝，或者其中B是-N＝，D是且Q是-C＝。
最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中1)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是-H，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；2)A是-NH2，L是-F，E是-H，J是-Cl，Y3是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；3)A是-H，L是-H，E是-Cl，J是-H，B是-NH，D是 Q是-C＝，且Y3是異丁基；和4)A是-CH3，L是-H，E是-H，J是-H，B是-N＝，D是 Q是-C＝，且Y3是異丁基。
其中R1是-CH2OC(O)-C(CH3)3的化合物是特別優(yōu)選的。
另一尤其優(yōu)選的方面是這樣的化合物，其中A、L和E是-H、低級烷基、鹵素、或-NR82，J是-H、鹵素、低級烷基、低級芳基、雜環(huán)基、或脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團，且X3是-雜芳基-、-烷基氨基羰基-、或-烷氧基烷基-。
在另一方面中，式V化合物是優(yōu)選的，其中M是R5-X-，其中R5選自和其中G分別獨立地選自C、N、O、S、和Se，且其中僅有一個G可以是O、S、或Se，并且最多有一個G是N；G’分別獨立地選自C和N，且不超過兩個G’是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc、和不存在；B和D分別獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、-NO2、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；E選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、和鹵素以外這些基團都可任選被取代；J選自-H和不存在；X是經(jīng)由包括0-1個選自N、O、和S的雜原子在內(nèi)的2-4個原子將R5連接到磷原子上的任選取代連接基團，除了當X是脲或氨基甲酸酯時，在R5與磷原子之間的最短路徑中有兩個雜原子，并且其中連接在磷上的原子是碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；條件是1)當G’是N時，則各個A、B、D、或E是不存在；2)A和B當中，或A、B、D、和E當中至少有一個不選自-H或不存在；3)當R5是6元環(huán)時，則X不是任何有2個原子的連接基團、任選取代的-烷氧基-、或任選取代的-烷硫基-；4)當G是N時，則A或B分別不是鹵素或通過雜原子直接鍵合到G上的基團；5)當X不是-雜芳基-時，則R5不被兩個或更多個芳基取代；Y獨立地選自-O-、和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是
其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不能都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、和低級酰基；在式V-1和式V-2化合物的一個優(yōu)選方面中，A″選自-NH2、-CONH2、鹵素、-CH3、-CF3、-CH2-鹵素、-CN、-OCH3、-SCH3、和-H；B″選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、-CN、-SR3、OR3和-NR92；D″選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵素、和-SR3；E″選自-H、C1-C6烷基、低級脂環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OR3、和-SR3；X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；當兩個Y都是-O-時，則R1獨立地選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3、和-H；或者當一個Y是-O-時，則連在-O-上的R1是任選取代的芳基；且另一個Y是-NR6，則連在-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3、和-C(R2)2COOR3；
或者當Y是-O-或-NR6-時，則R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；條件是a)V、Z、W、W’不都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；c)兩個Y基團不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；
R6選自-H、和低級烷基。
在式I一個特別優(yōu)選的方面，提供了這樣的式I化合物及其可藥用鹽和前藥，其中M是R5-X-，且R5是 X選自亞甲基氧基羰基、和呋喃-2，5-二基；至少一個Y基團是-O-。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當Y是-O-時，則連接在-O-上的R1獨立地選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；當Y是-NR6-時，則連接在-NR6-上的R1獨立地選自-C(R2)2COOR3、-C(R4)2COOR3，或者當Y是-O-或-NR6-，且至少一個Y是-O-時，則R1與R1一起為其中V選自任選取代的芳基、和任選取代的雜芳基；且Z、W’、和W是H；且R6選自-H、和低級烷基。
下述這樣的化合物及其鹽是最優(yōu)選的1)A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-CH2-CH(CH3)2；2)A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-COOEt；3)A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-SCH3；4)A″是-NH2，X是呋喃-2，5-二基，且B″是-SCH2CH2SCH3；5)A″是-NH2，X是亞甲基氧基羰基，且B″是-CH(CH3)2。
在式I另一特別優(yōu)選的方面，提供了這樣的式I化合物及其可藥用鹽和前藥，其中M是R5-X-，且R5是 X是呋喃-2，5-二基、和亞甲基氧基羰基且A″是-NH2；至少一個Y基團是-O-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當Y是-O-時，則每一R1獨立地選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當Y是-NR6-時，則每一R1獨立地選自-C(R2)2COOR3、和-C(R4)2COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起為其中V選自任選取代的芳基、和任選取代的雜芳基；且Z、W’、和W是H。其中B″是-SCH2CH2CH3的這樣的化合物是尤其優(yōu)選的。
在式I另一特別優(yōu)選的方面，提供了這樣的式I化合物及其可藥用鹽和前藥，其中M是R5-X-，且R5是
A″是-NH2，E″和D″是-H，B″是正丙基和環(huán)丙基，X是呋喃-2，5-二基、和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團是-O-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或者當Y是-NR6-時，則每一R1獨立地選自-C(R2)2COOR3、和-C(R4)2COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起為其中V選自任選取代的芳基、和任選取代的雜芳基；且Z、W’、和W是H。
在式I另一特別優(yōu)選的方面，提供了這樣的式I化合物及其可藥用鹽和前藥，其中M是R5-X-，且R5是 A″是-NH2，D″是-H，B″是正丙基和環(huán)丙基，X是呋喃-2，5-二基、和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團是-O-。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當Y是-O-時，則R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或者一個Y是-O-，并且其相應(yīng)的R1是-苯基，而另一Y是-NH-，其相應(yīng)的R1是-CH(Me)C(O)OEt；或者當至少一個Y是-O-時，則R1與R1一起為其中V選自任選取代的芳基、和任選取代的雜芳基；且Z、W’、和W是H。
式(X)化合物、其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的其中G″選自-O-和-S-；A2、L2、E2、和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和低級脂環(huán)基，或者L2與E2或者E2與J2一起形成環(huán)狀基團；
X2選自-CR22-、-CF2-、-OCR22-、-SCR22-、-O-C(O)-、-S-C(O)-、-O-C(S)-；和-NR19CR22-，并且其中連在磷上的原子是碳原子；條件是X2不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；R19選自低級烷基、-H、和-COR2；且Y獨立地選自-O-、和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不能都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、和低級?；?；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2。
其中G″是-S-的化合物是更優(yōu)選的。其中A2、L2、E2、和J2獨立地選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者L2與E2一起形成環(huán)狀基團的化合物是最優(yōu)選的。更優(yōu)選的是，A2、L2、E2、和J2獨立地選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、低級烷氧基、羥基、低級烷基(羥基)、低級芳基、和C1-C5烷基，或者L2與E2一起形成環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的A2基團包括-NH2、-H、鹵素、和C1-C5烷基。
最優(yōu)選的L2與E2獨立地選自-H、-S-C≡N、低級烷氧基、C1-C5烷基、低級烷基(羥基)、低級芳基、和鹵素，或者或者L2與E2一起形成含有另外4個碳原子的環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的J2基團包括-H、和C1-C5烷基。
優(yōu)選的X2基團包括-CF2-、-CH2-、-OC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、和-N(C(O)CH3)-CH2-。更優(yōu)選的是-OCH2-、-SCH2-、和-N(C(O)CH3)-CH2-。最優(yōu)選的是-OCH2-。
一個優(yōu)選方面包括定義如下的化合物及其可藥用鹽和前藥，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl、和-Br；L2是-H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞烯基-OH，或者與E2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自H、低級烷基、鹵素、SCN、低級烷氧基羰基、低級烷氧基，或者與L2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；J2選自H，鹵素、和低級烷基；G″是-S-；X2是-OCH2-。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是-OR17；R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A2是NH2，L2選自-Et和-Cl，E2選自-SCN、-Et、和-Br，且J2是-H。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中選自和其中C*具有S立體化學(xué)。
優(yōu)選的R18基團包括-H、甲基、和乙基。更優(yōu)選的是-H和甲基。尤其優(yōu)選的是-H。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、-CH2CH2-SCH3、苯基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。更優(yōu)選的是，每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R12和R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、和芐基，或者R12和R13經(jīng)由4個碳原子連接在一起形成環(huán)戊基。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12和R13都是-H、都是甲基，或者R12是H，且R13選自甲基、異丙基、和芐基。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中n是1，且R12是-H，連接在R12和R13上的碳具有S立體化學(xué)。
n優(yōu)選為1-2的整數(shù)。n更優(yōu)選為1。
優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17、和-SR17；且R17選自任選取代的甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中每一R14獨立地選自-OR17；且R17選自甲基、乙基、丙基、和芐基。其中R17選自乙基、和芐基的化合物是最優(yōu)選的。
其中R15不是H的化合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R15和R16獨立地選自C1-C6烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N、和S的雜原子的原子連接在一起。在一個方面中，其中-NR15R16是環(huán)胺的化合物是特別優(yōu)選的。其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基的化合物是尤其優(yōu)選的。
其中R16是-(CR12R13)n-C(O)-R14的化合物是優(yōu)選的。
定義如下的化合物是更優(yōu)選的，其中n為1，且其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是OR17；R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
下式所示化合物是特別優(yōu)選的其中n為1的這樣的化合物是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R12與R13不相同，H2N-CR12R13-C(O)-R14是酯、或天然氨基酸的硫酯；且R14選自-OR17和-SR17。
在一個方面中，式IA或式I化合物、其可藥用前藥和鹽是優(yōu)選的，其中M是其中A、E、和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基、和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H、或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；每一R4獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2，條件是a)當X3是烷基或烯基時，則A是-N(R82)；b)X3不是被膦酸酯和酸取代的烷基胺和烷基氨基烷基；和c)A、L、E、J、和Y3一起僅可以形成0-2個環(huán)狀基團。
其中X3不是-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、和-烷硫基-的這樣的化合物是更優(yōu)選的。具有下述附加條件的化合物是特別優(yōu)選的當X3是芳基或烷基芳基時，所述芳基或烷基芳基不通過6元芳香環(huán)1，4-連接。
尤其優(yōu)選的苯并咪唑化合物包括定義如下的化合物，其中A、L、和E獨立地選自-H、-NR82、-NO2、羥基、鹵素、-OR7、烷基氨基羰基、-SR7、低級全鹵代烷基、和C1-C5烷基，或者E與J一起形成環(huán)狀基團；且其中J選自-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜環(huán)基、和脂環(huán)基；且其中Y選自脂環(huán)基和低級烷基；其中X3選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R18選自-H、甲基、和乙基；R12與R13獨立地選自-H、甲基、異丙基、異丁基、和芐基，或者經(jīng)由2-5個碳原子連接在一起以形成環(huán)烷基；R14是OR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、和芐基；且R15和R16獨立地選自低級烷基、和低級芳烷基，或者R15與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、和N的雜原子的原子連接在一起。
最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A選自-H、-NH2、-F、和-CH3；L選自-H、-F、-OCH3、Cl和-CH3；E選自-H、和-Cl；J選自-H、鹵素、C1-C5羥基烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5R82N-烷基、C1-C5脂環(huán)基、和C1-C5烷基；X3選自-CH2OCH2-、-亞甲基氧基羰基-、和-呋喃-2，5-二基-；且Y是低級烷基。
還更優(yōu)選的是這樣的苯并咪唑，其中A是-NH2，L是-F，E是-H，J是乙基，Y是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-；或者其中A是-NH2，L是-F，E是-H，J是N，N-二甲基氨基丙基，Y是異丁基，且X3是-呋喃-2，5-二基-。
特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中選自和
其中C*具有S立體化學(xué)。
口服生物利用度優(yōu)選為至少5％?？诜锢枚雀鼉?yōu)選為至少10％。
式IA前藥可具有兩種異構(gòu)形式(以磷原子為手性中心)。磷原子優(yōu)選不具有手性。還優(yōu)選的是，在連接于磷上的氨基中沒有任何手性中心。還優(yōu)選的是，當n是1、且R12是-H時，則連接R12與R13的碳原子具有S立體化學(xué)。
在一個方面中，定義如下的式X化合物及其可藥用鹽和前藥是優(yōu)選的，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl、和-Br；L2是-H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞烯基-OH，或者與E2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自H、低級烷基、鹵素、SCN、低級烷氧基羰基、低級烷氧基，或者與L2一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；J2選自H，鹵素、和低級烷基；G″是-S-；X2是-OCH2-；且至少一個Y基團是-O-。
還特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A2是NH2，G″是-S-，L2是Et，E2是SCN，且J2是H。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中一個Y是-O-，并且其相應(yīng)的R1是任選取代的苯基，而另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-C(R2)2COOR3。當R1是-CHR3COOR3時，則相應(yīng)的-NR6-*CHR3COOR3優(yōu)選具有L立體化學(xué)。
還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中-個Y是-O-，并且其相應(yīng)的R1是-苯基，而另一Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-CH(Me)CO2Et。
在式I、II、III、IV、V-1、V-2、VI、或X化合物中，優(yōu)選的是，兩個Y基團都是-O-；或者一個Y是-O-，一個Y是-NR6-。當僅有一個Y是-NR6-時，最接近W和W’的Y優(yōu)選為-O-。最優(yōu)選的是其中兩個Y基團都是-O-的前藥；在另一特別優(yōu)選的方面，兩個Y基固都是-O-，且R1和R1一起是
并且V是被1-3個鹵素取代的苯基。尤其優(yōu)選的是例如3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、和3，5-二氯苯基。
在另一特別優(yōu)選的方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是苯基，或被1-2個選自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、Br、-C(O)OCH2CH3、和-CH3的取代基取代；另一個Y是-NR6-，且其相應(yīng)的R1是-C(R2)2COOR3；每一R2獨立地選自-H、-CH3、和-CH2CH3。更優(yōu)選的R6是-H，且連在-NH-上的R1是-CH(Me)CO2Et。
通常選擇式I、II、III、IV、V-1、V-2、VI或X的優(yōu)選取代基V、Z、W和W’，以使得它們表現(xiàn)出一種或多種下述特征；(1)促進氧化反應(yīng)，因為該反應(yīng)可能是決定速度的步驟，并因此必須與藥物消除過程競爭；(2)提高在其它非p450酶存在下的在水溶液中的穩(wěn)定性；(3)提高細胞穿透力，例如取代基不帶電荷或者不具有高分子量，因為這兩個特性都可能限制口服生物利用度以及細胞穿透能力；(4)通過產(chǎn)生具有一種或多種下述特征的開環(huán)產(chǎn)物來促進初始氧化后的β-消除反應(yīng)a)不能再循環(huán)；b)發(fā)生有限的共價水合；c)通過促進質(zhì)子奪取來加強β-消除；d)阻止形成穩(wěn)定加合物的加成反應(yīng)，例如阻止硫醇加成到初始羥基化產(chǎn)物或親核加成到開環(huán)后生成的羰基上；和e)限制反應(yīng)中間體(例如開環(huán)酮)的代謝；(5)生成具有一種或多種下述特征的無毒且非誘變性副產(chǎn)物。通過使用限制邁克爾加成反應(yīng)的取代基將毒性和誘變性減到最小，例如a)降低雙鍵極化的給電子Z基團；b)空間阻斷對β-碳的親核加成的W基固；c)消除反應(yīng)后，通過再互變異構(gòu)化(烯醇->酮基)或水解(例如烯胺)消除雙鍵的Z基團；d)含有加到α，β-不飽和酮上以形成環(huán)的基團的V基團；e)通過邁克爾加成到雙鍵上來形成穩(wěn)定環(huán)的Z基團；和f)具有一種或多種下述特征的促進副產(chǎn)物解毒的基團(i)限制在肝臟中；和(ii)使得易于進行解毒反應(yīng)(例如酮還原)；和(6)能生成藥理活性產(chǎn)物。
在另一方面中，優(yōu)選的是，當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、和-烷基-S-S-烷基羥基；當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3、和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；
Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W’不都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；c)兩個Y基團不同時為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；R6選自-H、和低級烷基。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當兩個Y都是-O-時，則R1獨立地選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、和-H；當Y是-NR6-時，則連接在所述-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3、和-C(R2)2COOR3；并且另一個Y是-O-，且連在所述-O-上的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2-OC(O)R3、和-C(R2)2-O-C(O)OR3。
在另一方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是苯基，另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-CH2CO2Et。
在另一優(yōu)選的方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是苯基，另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-C(Me)2CO2Et。
在另一優(yōu)選的方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是4-NHC(O)CH3-苯基，另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-CH2COOEt。
在另一優(yōu)選的方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是2-CO2Et-苯基，另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-CH2CO2Et。
在另一優(yōu)選的方面，一個Y是-O-，且其相應(yīng)的R1是2-CH3-苯基，另一個Y是-NH-，且其相應(yīng)的R1是-CH2CO2Et。
在另一方面，其中兩個Y都是-O-，且R1是芳基、或-C(R2)2-芳基的化合物是優(yōu)選的。
還優(yōu)選的是這樣的化合物，其中兩個Y都是-O-，且至少一個R1選自-C(R2)2-OC(O)R3、和-C(R2)2-O-C(O)OR3。
在另一方面，這樣的化合物是優(yōu)選的，其中兩個Y都是-O-，且至少一個R1是-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3、和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或者R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團。
在一個方面中，其中兩個Y都是-O-，且R1是H的化合物是特別優(yōu)選的。
在另一方面，其中兩個Y都是-O-，且R1是-CH2OC(O)OEt的化合物是特別優(yōu)選的。
更優(yōu)選的是定義如下的化合物，其中至少一個Y是-O-，并且R1與R1一起是其中V、W、和W’獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基；V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；
Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；條件是a)V、Z、W、W’不都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W’當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基、或脂環(huán)基；c)兩個Y基團不都為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基、和芳烷基；R6選自-H、和低級烷基。
在另一方面，更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中一個Y是-O-，且R1是任選取代的芳基；另一個Y是-NR6-，且連在所述-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3、和-C(R2)2C(O)OR3。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中連在-O-上的R1是-苯基，且連在-NH-上的R1是CH(Me)CO2Et，并且-NH*CH(Me)CO2Et呈L構(gòu)型。
尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中連在-O-上的R1選自苯基和被1-2個選自-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt、和-CH3的取代基取代的苯基；連在-NR6-上的R1是-C(R2)2COOR3，其中R2和R3獨立地為-H、-CH3、和-Et。在這樣的化合物當中，當連在-O-上的R1是被-NHAc或-COOEt取代的苯基時，則優(yōu)選任一-NHAc在4-位，任一-COOEt在2-位。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中在取代苯基上的取代基是4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH3CH3或-CH3。
在式6-i中，更優(yōu)選的V基團是芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。Y優(yōu)選為-O-。特別優(yōu)選的芳基和取代的芳基包括苯基、和被1-3個鹵素取代的苯基。尤其優(yōu)選的是3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、和3-溴苯基。
還尤其優(yōu)選的是，V選自含有至少一個氮原子的單環(huán)雜芳基和取代的單環(huán)雜芳基。最優(yōu)選的是，這樣的雜芳基和取代的雜芳基分別是4-吡啶基、和3-溴吡啶基。
還優(yōu)選的是，V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位。在這樣的化合物中，所述芳基優(yōu)選為任選取代的單環(huán)芳基，并且Z與芳基γ位置的連接基團選自O(shè)、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一方面，優(yōu)選的是，V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子。在這樣的化合物中，更優(yōu)選的是，V和W形成選自-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-、和-CH2CH(OCO2)R3)-CH2-的環(huán)狀基團。
另一優(yōu)選的V基團是1-烯烴。已知通過p450酶進行的氧化發(fā)生在芐型和烯丙型碳上。
在一個方面，當Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、和-CHR2OCO2R3時，優(yōu)選的V基團是-H。
在另一方面，當V是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基時，優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-SR2、-CHR2N3、-R2、-NR22、-OCOR2、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2。更優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-CH3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)pOR2、和-(CH2)pSR2。最優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-H、-OCOR2、-OCO2R3、和-NHCOR2。
優(yōu)選的W和W’基團包括H、R3、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的芳基。W和W’優(yōu)選是相同的基團。更優(yōu)選的是，W和W’是H。
在一個方面中，式6-i前藥是優(yōu)選的
其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基、1-烯基、和1-炔基。更優(yōu)選的式VI的V基團是芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。優(yōu)選的Y是-O-。特別優(yōu)選的芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特別優(yōu)選的雜芳基包括取代和未取代的單環(huán)雜芳基。尤其優(yōu)選的是4-吡啶基和3-溴吡啶基。
在一個方面，式VI化合物優(yōu)選具有這樣的Z基團，其中Z基團是H、烷基、脂環(huán)基、羥基、烷氧基、或NHCOR。能降低副產(chǎn)物，乙烯基芳基酮發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)的傾向性的Z基團是優(yōu)選的。優(yōu)選的Z基團是能給予乙烯基電子的基團，這種電子給予是降低α，β-不飽和羰基化合物發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)的已知手段。例如，在丙烯酰胺類似位點上的甲基使得化合物沒有任何誘變活性，而未取代的乙烯基類似物是高度誘變的。其它基團可起類似作用，例如Z＝OR、NHAc等。其它基團也可以阻止邁克爾加成反應(yīng)，尤其是導(dǎo)致雙鍵完全被除去的基團，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R、和NH2，在消除反應(yīng)后這些基團將迅速發(fā)生再互變異構(gòu)化。一些W和W′也有這方面的作用，因為它們阻止在β-碳上的加成反應(yīng)或使產(chǎn)物去穩(wěn)定。另一優(yōu)選的Z基團是含有在消除反應(yīng)后能加成到α，β-不飽和雙鍵上的親核基團的基團，即(CH2)pSH或(CH2)nOH，其中p是2或3。另一優(yōu)選的基團是連接在V基團上的、在消除反應(yīng)后能加成到α，β-不飽和雙鍵上的基團
另一方面，式7-i前藥是優(yōu)選的其中Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、CHR2OC(O)SR3、和-CHR2OC(S)OR3。優(yōu)選的Y是-O-。更優(yōu)選的基團包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、和-CHR2OCO2R3。
另一方面，式8-i前藥是優(yōu)選的其中Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3、和-OC(O)SR3；D4和D3獨立地選自-H、烷基、OR2、-OH、和-OC(O)R3；條件是，D4和D3當中至少有一個是-H。Y優(yōu)選為-O-。
在一個優(yōu)選的方案中，W’和Z是-H，W和V是相同的芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基，這樣磷酸酯前藥部分
具有對稱平面。Y優(yōu)選為-O-。
在另一優(yōu)選方案中，W和W’是H、V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，且Z選自-H、OR2、和-NHCOR2。其中Z是-H的這樣的化合物是更優(yōu)選的。
p450氧化可能對立體化學(xué)敏感，立體化學(xué)可以在磷上或者在攜帶芳基的碳上。本發(fā)明前藥具有兩個以磷為異構(gòu)中心的異構(gòu)形式。使得既能夠進行氧化反應(yīng)也能夠進行消除反應(yīng)的立體化學(xué)是優(yōu)選的。順式-立體化學(xué)是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式8-i化合物使用這樣的Z’基團，該Z’基團能夠進行氧化反應(yīng)以生成不穩(wěn)定的中間體，該中間體通過消除反應(yīng)分解成相應(yīng)的R5-X-PO32-、R5-X-P(O)(NHR6)2、或R5-X-P(O)(O-)(NHR6)。尤其優(yōu)選的Z’基團是OH。基團D4和D3優(yōu)選為氫、烷基、和-OR2、-OC(O)R3，但是D4或D3當中至少有一個必須是H。
下述式I、II、III、IV、V-1、V-2、VI、和X前藥是優(yōu)選的酰氧基烷基酯；烷氧基羰基氧基烷基酯；芳基酯；芐基和取代的芐基酯；含二硫化物的酯；取代的(1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮)甲酯；取代的3-苯并[c]呋喃酮基酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基)二酯和羥基保護形式；環(huán)-[2-羥基甲基丙-1，3-二基]二酯和羥基保護形式；環(huán)-(1-芳基丙-1，3-二基)；二ω取代的內(nèi)酯；和得自上述酯的可能組合的所有混合型酯；更優(yōu)選的是下述酯
二-新戊酰氧基甲酯；二-異丁酰氧基甲酯；環(huán)-[2-羥基甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-苯基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基)]二酯；環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基]二酯和羥基保護形式；二-苯甲酰硫甲酯；二-苯甲酰硫乙酯；二-苯甲酰氧基甲酯；二-對氟苯甲酰氧基甲酯；二-6-氯煙酰氧基甲酯；二-5-溴煙酰氧基甲酯；二-噻吩羰基氧基甲酯；二-2-呋喃甲酰氧基甲酯；二-3-呋喃甲酰氧基甲酯；二苯酯；二-(4-甲氧基苯基)酯；二-(2-甲氧基苯基)酯；二-(2-乙氧基苯基)酯；一-(2-乙氧基苯基)酯；二-(4-乙酰氨基苯基)酯；二-(4-乙酰氧基苯基)酯；二-(4-羥基苯基)酯；二-(2-乙酰氧基苯基)酯；二-(3-乙酰氧基苯基)酯；二-(4-嗎啉代苯基)酯；二-[4-(1-三唑并苯基)酯；二-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；
二-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)酯；二-(3-氯-4-甲氧基)芐基酯；二-(3-溴-4-甲氧基)芐基酯；二-(3-氰基-4-甲氧基)芐基酯；二-(3-氯-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(3-溴-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(3-氰基-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(4-氯)芐基酯；二-(4-乙酰氧基)芐基酯；二-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(3-甲基-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(芐基)酯；二-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；二-(6’-羥基-3’，4’-二硫雜)己基酯；二-(6’-乙酰氧基-3’，4’-二硫雜)己基酯；(3，4-二硫雜己-1，6-二基)酯；二-(5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；二-(5-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；二-(5-叔丁基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；二-3-(5，6，7-三甲氧基)苯并[c]呋喃酮基酯；二-(環(huán)己氧基羰基氧基甲基)酯；二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯；二-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；二-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；二-(異丙硫基羰基氧基甲基)酯；二-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(芐氧基羰基氧基甲基)酯；二-(苯硫基羰基氧基甲基)酯；二-(對甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(間甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(鄰甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(鄰甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
二-(對氯苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(1，4-雙苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-[(2-苯二甲酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；二-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基)酯；二-(2，2，2-三氯乙基)酯；二-(2-溴乙基)酯；二-(2-碘乙基)酯；二-(2-疊氮基乙基)酯；二-(2-乙酰氧基乙基)酯；二-(2-氨基乙基)酯；二-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；二-(2-氨基乙基)酯；二-(甲氧基羰基甲基)酯；二-(2-氨基乙基)酯；二-[N，N-二(2-羥基乙基)]氨基甲酰基甲酯；二-(2-氨基乙基)酯；二-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；二-(雙-2-羥基乙基氨基甲酰基甲基)酯。
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Gl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)下述酯是最優(yōu)選的二-新戊酰氧基甲酯；二-異丁酰氧基甲酯；
環(huán)-(2-羥基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-環(huán)己基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-[苯基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基)]二酯；環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基]二酯和羥基保護形式；二-苯甲酰硫甲酯；二-苯甲酰硫乙酯；二-苯甲酰氧基甲酯；二-對氟苯甲酰氧基甲酯；二-6-氯煙酰氧基甲酯；二-5-溴煙酰氧基甲酯；二-噻吩羰基氧基甲酯；二-2-呋喃甲酰氧基甲酯；二-3-呋喃甲酰氧基甲酯；二苯酯；二-(2-甲基苯基)酯；二-(2-甲氧基苯基)酯；二-(2-乙氧基苯基)酯；二-(4-甲氧基苯基)酯；二-(3-溴-4-甲氧基芐基)酯；二-(4-乙酰氧基芐基)酯；二-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；二-(3-甲基-4-乙酰氧基芐基)酯；二-(3-甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；二-(3-氯-4-乙酰氧基芐基)酯；二-(環(huán)己氧基羰基氧基甲基)酯；二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯；二-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；
二-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；二-(異丙基硫代羰基氧基甲基)酯；二-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(芐氧基羰基氧基甲基)酯；二-(苯基硫代羰基氧基甲基)酯；二-(對甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(間甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(鄰-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(鄰-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(對氯苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-(1，4-雙苯氧基羰基氧基甲基)酯；二-[(2-苯二甲酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；二-(6-羥基-3，4-二硫雜)己基酯；環(huán)-(3，4-二硫雜己-1，6-二基)酯；二-(2-溴乙基)酯；二-(2-氨基乙基)酯；二-(2-N，N-二氨基乙基)酯；O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)在上述前藥中，碳原子上的星號(*)是指L-構(gòu)型。
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)
表1中的化合物是指優(yōu)選的式I-A化合物，其中M是如在下述式i、式ii、和式iii中所定義的R5-X- 式i 式ii 式iii在上述式i、式ii、和式iii中，R5可以被A和B取代。通過依據(jù)下述規(guī)定Q1.Q2.R5.B.A給上述式i、式ii、和式iii中的R5、A、B、Q1和Q2指定編號，將優(yōu)選的式i、式ii、和式iii化合物列在表1中。對于每一部分，編號所代表的結(jié)構(gòu)列在下述關(guān)于R5、A、B、Q1和Q2的表中。
變量R5分為2組，每組列出4種不同結(jié)構(gòu)。
在表1中指定的式i、式ii、和式iii化合物，其中給R5部分指定下述編號組1 組2 給變量A部分指定下述編號
給變量B部分指定下述編號
變量Q1和Q2分為3組，每組列出8種不同取代基。
給Q1和Q2部分指定下述編號組1Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14組2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R145.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14組3Q1和Q2
1.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-propyl)-C(O)R143.-NH-C(c-pentyl)-C(O)R144、-NH-C(c-hexyl)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14 8.-NR18R19其中R4選自O(shè)Me、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、N(Me)2、嗎啉、SMe、SEt；R17是甲基、乙基、芐基、和丙基；R18是H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；且R19是Me、Et、Bn、Pr和Ph；R18和R19是嗎啉基和吡咯烷基。
因此，組1中的化合物3.3.1.2.1相當于下述式i結(jié)構(gòu) 當R4是乙氧基時，該結(jié)構(gòu)是指定在表1中的編號還指優(yōu)選的式X的苯并噻唑和苯并噁唑化合物。這些優(yōu)選的化合物如式iv和v所示。
式iv式v通過依據(jù)下述規(guī)定Q1.Q2.A.B.D給上述式iv和v中的A、B、D、Q1和Q2指定編號，將優(yōu)選的式iv和v化合物列在表1中。對于每一部分，編號所代表的結(jié)構(gòu)列在下述關(guān)于A、B、D、Q1和Q2的表中。
變量Q1和Q2分為3組，每組列出8種不同取代基。
組1給Q1和Q2指定下述編號Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14組2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R145.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14組3Q1和Q2
1.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-propyl)-C(O)R143.-NH-C(c-pentyl)-C(O)R144.-NH-C(c-hexyl)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14
8.-NR18R19變量B分為3組。每組列出8種不同取代基。
組1給B指定下述編號
組2
組3
關(guān)于變量B的組3可以僅與關(guān)于變量D的組3組合。
變量D分為3組。每組列出4種不同取代基。
組1
組2用下述編號所指定的部分替換變量D
組3
指定在表1中的式iv和v化合物，其中給A部分指定下述編號
其中R4選自O(shè)Me、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)2、嗎啉、SMe、SEt；R17是甲基、乙基、芐基、和丙基；R18是H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；且R19是Me、Et、Bn、Pr和Ph；R18和R19是嗎啉基和吡咯烷基。
因此，關(guān)于B、D、Q1和Q2的組1中的化合物2.2.1.7.4相當于下述式iv結(jié)構(gòu)
當R4是乙氧基時，該結(jié)構(gòu)是同樣，在關(guān)于變量B的組3中，化合物2.2.1.7.4相當于下述式v結(jié)構(gòu) 當R4是乙氧基時，該結(jié)構(gòu)是
表11.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.41.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.41.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.41.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.41.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.41.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.41.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.41.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.41.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.41.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.41.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.41.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.41.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.41.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.41.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.41.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.41.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.41.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.41.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.41.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.41.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.41.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.41.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.41.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.41.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.41.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.41.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.41.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.41.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.41.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.41.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.41.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.41.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.41.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.41.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.41.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.41.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.41.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.41.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.41.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.41.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.41.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.41.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.41.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.41.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.41.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.41.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.4
續(xù)表11.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.41.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.41.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.41.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.41.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.41.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.41.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.3.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.41.4.2.5.1 1.4.2.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.41.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.41.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.41.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.41.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.41.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.41.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.41.4.4.3.1 1.4.4.3.2 1.4.4.3.3 1.4.4.3.4 1.4.4.4.1 1.4.4.4.2 1.4.4.4.3 1.4.4.4.41.4.4.5.1 1.4.4.5.2 1.4.4.5.3 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.6.2 1.4.4.6.3 1.4.4.6.41.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.7.3 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.8.2 1.4.4.8.3 1.4.4.8.41.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.1.4 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2 1.5.1.2.3 1.5.1.2.41.5.1.3.1 1.5.1.3.2 1.5.1.3.3 1.5.1.3.4 1.5.1.4.1 1.5.1.4.2 1.5.1.4.3 1.5.1.4.41.5.1.5.1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 1.5.1.6.1 1.5.1.6.2 1.5.1.6.3 1.5.1.6.41.5.1.7.1 1.5.1.7.2 1.5.1.7.3 1.5.1.7.4 1.5.1.8.1 1.5.1.8.2 1.5.1.8.3 1.5.1.8.41.5.2.1.1 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.1.4 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2 1.5.2.2.3 1.5.2.2.41.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.5.2.3.3 1.5.2.3.4 1.5.2.4.1 1.5.2.4.2 1.5.2.4.3 1.5.2.4.41.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5.2.5.3 1.5.2.5.4 1.5.2.6.1 1.5.2.6.2 1.5.2.6.3 1.5.2.6.41.5.2.7.1 1.5.2.7.2 1.5.2.7.3 1.5.2.7.4 1.5.2.8.1 1.5.2.8.2 1.5.2.8.3 1.5.2.8.41.5.3.1.1 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.1.4 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2 1.5.3.2.3 1.5.3.2.41.5.3.3.1 1.5.3.3.2 1.5.3.3.3 1.5.3.3.4 1.5.3.4.1 1.5.3.4.2 1.5.3.4.3 1.5.3.4.41.5.3.5.1 1.5.3.5.2 1.5.3.5.3 1.5.3.5.4 1.5.3.6.1 1.5.3.6.2 1.5.3.6.3 1.5.3.6.41.5.3.7.1 1.5.3.7.2 1.5.3.7.3 1.5.3.7.4 1.5.3.8.1 1.5.3.8.2 1.5.3.8.3 1.5.3.8.41.5.4.1.1 1.5.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.1.4 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2 1.5.4.2.3 1.5.4.2.41.5.4.3.1 1.5.4.3.2 1.5.4.3.3 1.5.4.3.4 1.5.4.4.1 1.5.4.4.2 1.5.4.4.3 1.5.4.4.41.5.4.5.1 1.5.4.5.2 1.5.4.5.3 1.5.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.6.2 1.5.4.6.3 1.5.4.6.41.5.4.7.1 1.5.4.7.2 1.5.4.7.3 1.5.4.7.4 1.5.4.8.1 1.5.4.8.2 1.5.4.8.3 1.5.4.8.41.6.1.1.1 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2 1.6.1.2.3 1.6.1.2.41.6.1.3.1 1.6.1.3.2 1.6.1.3.3 1.6.1.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.4.3 1.6.1.4.41.6.1.5.1 1.6.1.5.2 1.6.1.5.3 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.6.2 1.6.1.6.3 1.6.1.6.41.6.1.7.1 1.6.1.7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.8.2 1.6.1.8.3 1.6.1.8.41.6.2.1.1 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2 1.6.2.2.3 1.6.2.2.41.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.2.3.4 1.6.2.4.1 1.6.2.4.2 1.6.2.4.3 1.6.2.4.41.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.6.2.5.4 1.6.2.6.1 1.6.2.6.2 1.6.2.6.3 1.6.2.6.41.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.6.2.7.4 1.6.2.8.1 1.6.2.8.2 1.6.2.8.3 1.6.2.8.41.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2 1.6.3.2.3 1.6.3.2.41.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.3.3.4 1.6.3.4.1 1.6.3.4.2 1.6.3.4.3 1.6.3.4.41.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.5.4 1.6.3.6.1 1.6.3.6.2 1.6.3.6.3 1.6.3.6.41.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.6.3.7.4 1.6.3.8.1 1.6.3.8.2 1.6.3.8.3 1.6.3.8.41.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.41.6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.41.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.4
續(xù)表11.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.41.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.41.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.41.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.41.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.41.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.41.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.41.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.41.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.41.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.41.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.41.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.41.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.41.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.41.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.41.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.41.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.41.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.41.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.41.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.41.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.41.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.41.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.41.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8.2.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.41.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.41.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.41.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.41.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.41.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.41.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.41.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.41.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.41.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.42.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.42.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.42.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.42.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.42.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.42.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 2.1.2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.42.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.42.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.42.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.42.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.42.1.3.5.1 2.1.3.5.2 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.42.1.3.7.1 2.1.3.7.2 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.42.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.42.1.4.3.1 2.1.4.3.2 2.1.4.3.3 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.4.2 2.1.4.4.3 2.1.4.4.4
續(xù)表12.1.4.5.1 2.1.4.5.2 2.1.4.5.3 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.6.2 2.1.4.6.3 2.1.4.6.42.1.4.7.1 2.1.4.7.2 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.8.2 2.1.4.8.3 2.1.4.8.42.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.1.2.3 2.2.1.2.42.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2.2.1.4.2 2.2.1.4.3 2.2.1.4.42.2.1.5.1 2.2.1.5.2 2.2.1.5.3 2.2.1.5.4 2.2.1.6.1 2.2.1.6.2 2.2.1.6.3 2.2.1.6.42.2.1.7.1 2.2.1.7.2 2.2.1.7.3 2.2.1.7.4 2.2.1.8.1 2.2.1.8.2 2.2.1.8.3 2.2.1.8.42.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.42.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3.3 2.2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.42.2.2.5.1 2.2.2.5.2 2.2.2.5.3 2.2.2.5.4 2.2.2.6.1 2.2.2.6.2 2.2.2.6.3 2.2.2.6.42.2.2.7.1 2.2.2.7.2 2.2.2.7.3 2.2.2.7.4 2.2.2.8.1 2.2.2.8.2 2.2.2.8.3 2.2.2.8.42.2.3.1.1 2.2.3.1.2 2.2.3.1.3 2.2.3.1.4 2.2.3.2.1 2.2.3.2.2 2.2.3.2.3 2.2.3.2.42.2.3.3.1 2.2.3.3.2 2.2.3.3.3 2.2.3.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.4.2 2.2.3.4.3 2.2.3.4.42.2.3.5.1 2.2.3.5.2 2.2.3.5.3 2.2.3.5.4 2.2.3.6.1 2.2.3.6.2 2.2.3.6.3 2.2.3.6.42.2.3.7.1 2.2.3.7.2 2.2.3.7.3 2.2.3.7.4 2.2.3.8.1 2.2.3.8.2 2.2.3.8.3 2.2.3.8.42.2.4.1.1 2.2.4.1.2 2.2.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.4.2.1 2.2.4.2.2 2.2.4.2.3 2.2.4.2.42.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.42.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5.3 2.2.4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6.2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.42.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.42.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.42.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.42.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.42.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.42.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2.2.3 2.3.2.2.42.3.2.3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.42.3.2.5.1 2.3.2.5.2 2.3.2.5.3 2.3.2.5.4 2.3.2.6.1 2.3.2.6.2 2.3.2.6.3 2.3.2.6.42.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 2.3.2.8.2 2.3.2.8.3 2.3.2.8.42.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3.2.3 2.3.3.2.42.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3.3.4.42.3.3.5.1 2.3.3.5.2 2.3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.6.2 2.3.3.6.3 2.3.3.6.42.3.3.7.1 2.3.3.7.2 2.3.3.7.3 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.8.2 2.3.3.8.3 2.3.3.8.42.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.2.2 2.3.4.2.3 2.3.4.2.42.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.42.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.3.4.5.4 2.3.4.6.1 2.3.4.6.2 2.3.4.6.3 2.3.4.6.42.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.3.4.7.4 2.3.4.8.1 2.3.4.8.2 2.3.4.8.3 2.3.4.8.42.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.42.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.42.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6.42.4.1.7.1 2.4.1.7.2 2.4.1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.8.2 2.4.1.8.3 2.4.1.8.42.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 2.4.2.1.4 2.4.2.2.1 2.4.2.2.2 2.4.2.2.3 2.4.2.2.42.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4.2.3.3 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.4.2 2.4.2.4.3 2.4.2.4.42.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 2.4.2.6.1 2.4.2.6.2 2.4.2.6.3 2.4.2.6.42.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.8.2 2.4.2.8.3 2.4.2.8.42.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 2.4.3.1.4 2.4.3.2.1 2.4.3.2.2 2.4.3.2.3 2.4.3.2.42.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 2.4.3.4.1 2.4.3.4.2 2.4.3.4.3 2.4.3.4.42.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.4.3.6.2 2.4.3.6.3 2.4.3.6.42.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.7.3 2.4.3.7.4 2.4.3.8.1 2.4.3.8.2 2.4.3.8.3 2.4.3.8.42.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.4.2.2 2.4.4.2.3 2.4.4.2.42.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.3.4 2.4.4.4.1 2.4.4.4.2 2.4.4.4.3 2.4.4.4.4
續(xù)表12.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4 4.5.3 2.4.4.5.4 2.4.4.6.1 2.4.4.6.2 2.4.4.6.3 2.4.4.6.42.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.4.4.7.3 2.4.4.7.4 2.4.4.8.1 2.4.4.8.2 2.4.4.8.3 2.4.4.8.42.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.1.2.2 2.5.1.2.3 2.5.1.2.42.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3.3 2.5.1.3.4 2.5.1.4.1 2.5.1.4.2 2.5.1.4.3 2.5.1.4.42.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.6.2 2.5.1.6.3 2.5.1.6.42.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.8.2 2.5.1.8.3 2.5.1.8.42.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.5.2.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.5.2.2.2 2.5.2.2.3 2.5.2.2.42.5.2.3.1 2.5.2.3.2 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.5.2.4.2 2.5.2.4.3 2.5.2.4.42.5.2.5.1 2.5.2.5.2 2.5.2.5.3 2.5.2.5.4 2.5.2.6.1 2.5.2.6.2 2.5.2.6.3 2.5.2.6.42.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.7.4 2.5.2.8.1 2.5.2.8.2 2.5.2.8.3 2.5.2.8.42.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.2.2 2.5.3.2.3 2.5.3.2.42.5.3.3.1 2.5.3.3.2 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.3.4.1 2.5.3.4.2 2.5.3.4.3 2.5.3.4.42.5.3.5.1 2.5.3.5.2 2.5.3.5.3 2.5.3.5.4 2.5.3.6.1 2.5.3.6.2 2.5.3.6.3 2.5.3.6.42.5.3.7.1 2.5.3.7.2 2.5.3.7.3 2.5.3.7.4 2.5.3.8.1 2.5.3.8.2 2.5.3.8.3 2.5.3.8.42.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.5.4.1.3 2.5.4.1.4 2.5.4.2.1 2.5.4.2.2 2.5.4.2.3 2.5.4.2.42.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4 2.5.4.4.1 2.5.4.4.2 2.5.4.4.3 2.5.4.4.42.5.4.5.1 2.5.4.5.2 2.5.4.5.3 2.5.4.5.4 2.5.4.6.1 2.5.4.6.2 2.5.4.6.3 2.5.4.6.42.5.4.7.1 2.5.4.7.2 2.5.4.7.3 2.5.4.7.4 2.5.4.8.1 2.5.4.8.2 2.5.4.8.3 2.5.4.8.42.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.4 2.6.1.2.1 2.6.1.2.2 2.6.1.2.3 2.6.1.2.42.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.4 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.4.3 2.6.1.4.42.6.1.5.1 2.6.1.5.2 2.6.1.5.3 2.6.1.5.4 2.6.1.6.1 2.6.1.6.2 2.6.1.6.3 2.6.1.6.42.6.1.7.1 2.6.1.7.2 2.6.1.7.3 2.6.1.7.4 2.6.1.8.1 2.6.1.8.2 2.6.1.8.3 2.6.1.8.42.6.2.1.1 2.6.2.1.2 2.6.2.1.3 2.6.2.1.4 2.6.2.2.1 2.6.2.2.2 2.6.2.2.3 2.6.2.2.42.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.4 2.6.2.4.1 2.6.2.4.2 2.6.2.4.3 2.6.2.4.42.6.2.5.1 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.6.2.5.4 2.6.2.6.1 2.6.2.6.2 2.6.2.6.3 2.6.2.6.42.6.2.7.1 2.6.2.7.2 2.6.2.7.3 2.6.2.7.4 2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.8.3 2.6.2.8.42.6.3.1.1 2.6.3.1.2 2.6.3.1.3 2.6.3.1.4 2.6.3.2.1 2.6.3.2.2 2.6.3.2.3 2.6.3.2.42.6.3.3.1 2.6.3.3.2 2.6.3.3.3 2.6.3.3.4 2.6.3.4.1 2.6.3.4.2 2.6.3.4.3 2.6.3.4.42.6.3.5.1 2.6.3.5.2 2.6.3.5.3 2.6.3.5.4 2.6.3.6.1 2.6.3.6.2 2.6.3.6.3 2.6.3.6.42.6.3.7.1 2.6.3.7.2 2.6.3.7.3 2.6.3.7.4 2.6.3.8.1 2.6.3.8.2 2.6.3.8.3 2.6.3.8.42.6.4.1.1 2.6.4.1.2 2.6.4.1.3 2.6.4.1.4 2.6.4.2.1 2.6.4.2.2 2.6.4.2.3 2.6.4.2.42.6.4.3.1 2.6.4.3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3.4 2.6.4.4.1 2.6.4.4.2 2.6.4.4.3 2.6.4.4.42.6.4.5.1 2.6.4.5.2 2.6.4.5.3 2.6.4.5.4 2.6.4.6.1 2.6.4.6.2 2.6.4.6.3 2.6.4.6.42.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.8.3 2.6.4.8.42.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.2.2 2.7.1.2.3 2.7.1.2.42.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.4.3 2.7.1.4.42.7.1.5.1 2.7.1.5.2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.6.3 2.7.1.6.42.7.1.7.1 2.7.1.7.2 2.7.1.7.3 2.7.1.7.4 2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.8.3 2.7.1.8.42.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.4 2.7.2.2.1 2.7.2.2.2 2.7.2.2.3 2.7.2.2.42.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.2.3.3 2.7.2.3.4 2.7.2.4.1 2.7.2.4.2 2.7.2.4.3 2.7.2.4.42.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.4 2.7.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.6.3 2.7.2.6.42.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7.2.8.1 2.7.2.8.2 2.7.2.8.3 2.7.2.8.42.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.4 2.7.3.2.1 2.7.3.2.2 2.7.3.2.3 2.7.3.2.42.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.2 2.7.3.4.3 2.7.3.4.42.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.7.3.6.1 2.7.3.6.2 2.7.3.6.3 2.7.3.6.42.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.7.3 2.7.3.7.4 2.7.3.8.1 2.7.3.8.2 2.7.3.8.3 2.7.3.8.42.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.4.2.2 2.7.4.2.3 2.7.4.2.4
續(xù)表12.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.4.2 2.7.4.4.3 2.7.4.4.42.7.4.5.1 2.7.4.5.2 2.7.4.5.3 2.7.4.5.4 2.7.4.6.1 2.7.4.6.2 2.7.4.6.3 2.7.4.6.42.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.4 2.7.4.8.1 2.7.4.8.2 2.7.4.8.3 2.7.4.8.42.8.1.1.1 2.8.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.4 2.8.1.2.1 2.8.1.2.2 2.8.1.2.3 2.8.1.2.42.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 2.8.1.4.2 2.8.1.4.3 2.8.1.4.42.8.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.4 2.8.1.6.1 2.8.1.6.2 2.8.1.6.3 2.8.1.6.42.8.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.1.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.8.2 2.8.1.8.3 2.8.1.8.42.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.2.3 2.8.2.2.42.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.4.3 2.8.2.4.42.8.2.5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.5.3 2.8.2.5.4 2.8.2.6.1 2.8.2.6.2 2.8.2.6.3 2.8.2.6.42.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.8.3 2.8.2.8.42.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.8.3.2.1 2.8.3.2.2 2.8.3.2.3 2.8.3.2.42.8.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.3.3 2.8.3.3.4 2.8.3.4.1 2.8.3.4.2 2.8.3.4.3 2.8.3.4.42.8.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.5.3 2.8.3.5.4 2.8.3.6.1 2.8.3.6.2 2.8.3.6.3 2.8.3.6.42.8.3.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.7.3 2.8.3.7.4 2.8.3.8.1 2.8.3.8.2 2.8.3.8.3 2.8.3.8.42.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.2.3 2.8.4.2.42.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.4.3 2.8.4.4.42.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.6.3 2.8.4.6.42.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.8.3 2.8.4.8.43.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.2.3 3.1.1.2.43.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.4.3 3.1.1.4.43.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.6.3 3.1.1.6.43.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.8.3 3.1.1.8.43.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.2.3 3.1.2.2.43.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.2.4.2 3.1.2.4.3 3.1.2.4.43.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.6.3 3.1.2.6.43.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.8.3 3.1.2.8.43.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.3 3.1.3.1.4 3.1.3.2.1 3.1.3.2.2 3.1.3.2.3 3.1.3.2.43.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.1.3.4.1 3.1.3.4.2 3.1.3.4.3 3.1.3.4.43.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.1.3.5.4 3.1.3.6.1 3.1.3.6.2 3.1.3.6.3 3.1.3.6.43.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.1.3.7.4 3.1.3.8.1 3.1.3.8.2 3.1.3.8.3 3.1.3.8.43.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.4.2.43.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.43.1.4.5.1.3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.43.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.43.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.43.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.43.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.43.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.43.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2.2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.43.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2.2.4.3 3.2.2.4.43.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.43.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2.7.3 3.2.2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.43.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.43.2.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.3 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3.2.3.4.43.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3.2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2.3.6.43.2.3.7.1 3.2.3.7.2 3.2.3.7.3 3.2.3.7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.4
續(xù)表13.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.43.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.43.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.43.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.43.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.43.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.43.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.43.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.43.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.43.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.43.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.43.3.2.7.1 3.3.2.7.2 3.3.2.7.3 3.3.2.7.4 3.3.2.8.1 3.3.2.8.2 3.3.2.8.3 3.3.2.8.43.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.43.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.43.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3.3.3.6.1 3.3.3.6.2 3.3.3.6.3 3.3.3.6.43.3.3.7.1 3.3.3.7.2 3.3.3.7.3 3.3.3.7.4 3.3.3.8.1 3.3.3.8.2 3.3.3.8.3 3.3.3.8.43.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.43.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3.4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.43.3.4.5.1 3.3.4.5.2 3.3.4.5.3 3.3.4.5.4 3.3.4.6.1 3.3.4.6.2 3.3.4.6.3 3.3.4.6.43.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.43.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3.4.1.2.43.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.43.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6.43.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3.4.1.8.3 3.4.1.8.43.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.43.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2.3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3.4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.43.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.43.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.43.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.43.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.43.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.43.4.3.7.1 3.4.3.7.2 3.4.3.7.3 3.4.3.7.4 3.4.3.8.1 3.4.3.8.2 3.4.3.8.3 3.4.3.8.43.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4.4.2.3 3.4.4.2.43.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.43.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.43.4.4.7.1 3.4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4.8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.43.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.43.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.43.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.43.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.43.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.43.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.43.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.43.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.43.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.43.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.43.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.4
續(xù)表13.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.43.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.43.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.43.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.43.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.43.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3.6.1.2.43.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3.3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.43.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.43.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.43.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.43.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.43.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.6.2.5.4 3.6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.6.2.6.43.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.6.2.8.2 3.6.2.8.3 3.6.2.8.43.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.43.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.43.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.43.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3.7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.43.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.43.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.43.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.43.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.43.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7.1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.43.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.43.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6.43.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.43.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.43.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3.7.2.4.43.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.43.7.2.7.1 3.7.2.7.2 3.7.2.7.3 3.7.2.7.4 3.7.2.8.1 3.7.2.8.2 3.7.2.8.3 3.7.2.8.43.7.3.1.1 3.7.3.1.2 3.7.3.1.3 3.7.3.1.4 3.7.3.2.1 3.7.3.2.2 3.7.3.2.3 3.7.3.2.43.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 3.7.3.3.4 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.4.3 3.7.3.4.43.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.6.2 3.7.3.6.3 3.7.3.6.43.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.7.4 3.7.3.8.1 3.7.3.8.2 3.7.3.8.3 3.7.3.8.43.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.2.3 3.7.4.2.43.7.4.3.1 3.7.4.3.2 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.4.3 3.7.4.4.43.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.6.3 3.7.4.6.43.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.8.3 3.7.4.8.43.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3.8.1.2.3 3.8.1.2.43.8.1.3.1 3.8.1.3.2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3.8.1.4.43.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3.8.1.6.3 3.8.1.6.43.8.1.7.1 3.8.1.7.2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.43.8.2.1.1 3.8.2.1.2 3.8.2.1.3 3.8.2.1.4 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.2.43.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.8.2.3.3 3.8.2.3.4 3.8.2.4.1 3.8.2.4.2 3.8.2.4.3 3.8.2.4.43.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.5.4 3.8.2.6.1 3.8.2.6.2 3.8.2.6.3 3.8.2.6.43.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.8.2.7.4 3.8.2.8.1 3.8.2.8.2 3.8.2.8.3 3.8.2.8.43.8.3.1.1 3.8.3.1.2 3.8.3.1.3 3.8.3.1.4 3.8.3.2.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.3.2.4
續(xù)表13.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3.3 3.8.3.3.4 3.8.3.4.1 3.8.3.4.2 3.8.3.4.3 3.8.3.4.43.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.6.2 3.8.3.6.3 3.8.3.6.43.8.3.7.1 3.8.3.7.2 3.8.3.7.3 3.8.3.7.4 3.8.3.8.1 3.8.3.8.2 3.8.3.8.3 3.8.3.8.43.8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.1.3 3.8.4.1.4 3.8.4.2.1 3.8.4.2.2 3.8.4.2.3 3.8.4.2.43.8.4.3.1 3.8.4.3.2 3.8.4.3.3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.4.2 3.8.4.4.3 3.8.4.4.43.8.4.5.1 3.8.4.5.2 3.8.4.5.3 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.6.2 3.8.4.6.3 3.8.4.6.43.8.4.7.1 3.8.4.7.2 3.8.4.7.3 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.8.2 3.8.4.8.3 3.8.4.8.44.1.1.1.1 4.1.1.1.2 4.1.1.1.3 4.1.1.1.4 4.1.1.2.1 4.1.1.2.2 4.1.1.2.3 4.1.1.2.44.1.1.3.1 4.1.1.3.2 4.1.1.3.3 4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.4.44.1.1.5.1 4.1.1.5.2 4.1.1.5.3 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.6.44.1.1.7.1 4.1.1.7.2 4.1.1.7.3 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.8.2 4.1.1.8.3 4.1.1.8.44.1.2.1.1 4.1.2.1.2 4.1.2.1.3 4.1.2.1.4 4.1.2.2.1 4.1.2.2.2 4.1.2.2.3 4.1.2.2.44.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.44.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.44.1.2.7.1 4.1.2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2.8.3 4.1.2.8.44.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.44.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.44.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.44.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3.4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.44.1.4.1.1 4.1.4.1.2 4.1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2.2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.44.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.44.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.44.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.44.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.44.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.44.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.44.2.1.7.1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.44.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2.2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.44.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3.4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2.2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.44.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2.2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.44.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4.2.2.8.1 4.2.2.8.2 4.2.2.8.3 4.2.2.8.44.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2.2 4.2.3.2.3 4.2.3.2.44.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.44.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5.4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.44.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.44.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.44.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4.2.4.4.2 4.2.4.4.3 4.2.4.4.44.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2.4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.44.2.4.7.1 4.2.4.7.2 4.2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.44.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4.3.1.2.44.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.44.3.1.5.1 4.3.1.5.2 4.3.1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.44.3.1.7.1 4.3.1.7.2 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.8.2 4.3.1.8.3 4.3.1.8.44.3.2.1.1 4.3.2.1.2 4.3.2.1.3 4.3.2.1.4 4.3.2.2.1 4.3.2.2.2 4.3.2.2.3 4.3.2.2.44.3.2.3.1 4.3.2.3.2 4.3.2.3.3 4.3.2.3.4 4.3.2.4.1 4.3.2.4.2 4.3.2.4.3 4.3.2.4.44.3.2.5.1 4.3.2.5.2 4.3.2.5.3 4.3.2.5.4 4.3.2.6.1 4.3.2.6.2 4.3.2.6.3 4.3.2.6.44.3.2.7.1 4.3.2.7.2 4.3.2.7.3 4.3.2.7.4 4.3.2.8.1 4.3.2.8.2 4.3.2.8.3 4.3.2.8.44.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.1.3 4.3.3.1.4 4.3.3.2.1 4.3.3.2.2 4.3.3.2.3 4.3.3.2.4
續(xù)表14.3.3.3.1 4.3.3.3.2 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.4.1 4.3.3.4.2 4.3.3.4.3 4.3.3.4.44.3.3.5.1 4.3.3.5.2 4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 4.3.3.6.1 4.3.3.6.2 4.3.3.6.3 4.3.3.6.44.3.3.7.1 4.3.3.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8.1 4.3.3.8.2 4.3.3.8.3 4.3.3.8.44.3.4.1.1 4.3.4.1.2 4.3.4.1.3 4.3.4.1.4 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.2.44.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.3.4.3.3 4.3.4.3.4 4.3.4.4.1 4.3.4.4.2 4.3.4.4.3 4.3.4.4.44.3.4.5.1 4.3.4.5.2 4.3.4.5.3 4.3.4.5.4 4.3.4.6.1 4.3.4.6.2 4.3.4.6.3 4.3.4.6.44.3.4.7.1 4.3.4.7.2 4.3.4.7.3 4.3.4.7.4 4.3.4.8.1 4.3.4.8.2 4.3.4.8.3 4.3.4.8.44.4.1.1.1 4.4.1.1.2 4.4.1.1.3 4.4.1.1.4 4.4.1.2.1 4.4.1.2.2 4.4.1.2.3 4.4.1.2.44.4.1.3.1 4.4.1.3.2 4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.4.1 4.4.1.4.2 4.4.1.4.3 4.4.1.4.44.4.1.5.1 4.4.1.5.2 4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.4.1.6.1 4.4.1.6.2 4.4.1.6.3 4.4.1.6.44.4.1.7.1 4.4.1.7.2 4.4.1.7.3 4.4.1.7.4 4.4.1.8.1 4.4.1.8.2 4.4.1.8.3 4.4.1.8.44.4.2.1.1 4.4.2.1.2 4.4.2.1.3 4.4.2.1.4 4.4.2.2.1 4.4.2.2.2 4.4.2.2.3 4.4.2.2.44.4.2.3.1 4.4.2.3.2 4.4.2.3.3 4.4.2.3.4 4.4.2.4.1 4.4.2.4.2 4.4.2.4.3 4.4.2.4.44.4.2.5.1 4.4.2.5.2 4.4.2.5.3 4.4.2.5.4 4.4.2.6.1 4.4.2.6.2 4.4.2.6.3 4.4.2.6.44.4.2.7.1 4.4.2.7.2 4.4.2.7.3 4.4.2.7.4 4.4.2.8.1 4.4.2.8.2 4.4.2.8.3 4.4.2.8.44.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1 4.4.3.2.2 4.4.3.2.3 4.4.3.2.44.4.3.3.1 4.4.3.3.2 4.4.3.3.3 4.4.3.3.4 4.4.3.4.1 4.4.3.4.2 4.4.3.4.3 4.4.3.4.44.4.3.5.1 4.4.3.5.2 4.4.3.5.3 4.4.3.5.4 4.4.3.6.1 4.4.3.6.2 4.4.3.6.3 4.4.3.6.44.4.3.7.1 4.4.3.7.2 4.4.3.7.3 4.4.3.7.4 4.4.3.8.1 4.4.3.8.2 4.4.3.8.3 4.4.3.8.44.4.4.1.1 4.4.4.1.2 4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1 4.4.4.2.2 4.4.4.2.3 4.4.4.2.44.4.4.3.1 4.4.4.3.2 4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1 4.4.4.4.2 4.4.4.4.3 4.4.4.4.44.4.4.5.1 4.4.4.5.2 4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.6.2 4.4.4.6.3 4.4.4.6.44.4.4.7.1 4.4.4.7.2 4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1 4.4.4.8.2 4.4.4.8.3 4.4.4.8.44.5.1.1.1 4.5.1.1.2 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1 4.5.1.2.2 4.5.1.2.3 4.5.1.2.44.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.44.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.44.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.44.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.44.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.44.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.44.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2.7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.44.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.44.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.44.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.44.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3.7.3 4.5.3.7.4 4.5.3.8.1 4.5.3.8.2 4.5.3.8.3 4.5.3.8.44.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.44.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.44.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.44.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.44.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.44.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.44.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.44.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.2 4.6.1.8.3 4.6.1.8.44.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.44.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.44.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.44.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.4
續(xù)表14.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4.6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.44.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.44.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6.3.6.3 4.6.3.6.44.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.44.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.44.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.44.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.44.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.7.3 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.8.2 4.6.4.8.3 4.6.4.8.44.7.1.1.1 4.7.1.1.2 4.7.1.1.3 4.7.1.1.4 4.7.1.2.1 4.7.1.2.2 4.7.1.2.3 4.7.1.2.44.7.1.3.1 4.7.1.3.2 4.7.1.3.3 4.7.1.3.4 4.7.1.4.1 4.7.1.4.2 4.7.1.4.3 4.7.1.4.44.7.1.5.1 4.7.1.5.2 4.7.1.5.3 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.6.2 4.7.1.6.3 4.7.1.6.44.7.1.7.1 4.7.1.7.2 4.7.1.7.3 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.8.2 4.7.1.8.3 4.7.1.8.44.7.2.1.1 4.7.2.1.2 4.7.2.1.3 4.7.2.1.4 4.7.2.2.1 4.7.2.2.2 4.7.2.2.3 4.7.2.2.44.7.2.3.1 4.7.2.3.2 4.7.2.3.3 4.7.2.3.4 4.7.2.4.1 4.7.2.4.2 4.7.2.4.3 4.7.2.4.44.7.2.5.1 4.7.2.5.2 4.7.2.5.3 4.7.2.5.4 4.7.2.6.1 4.7.2.6.2 4.7.2.6.3 4.7.2.6.44.7.2.7.1 4.7.2.7.2 4.7.2.7.3 4.7.2.7.4 4.7.2.8.1 4.7.2.8.2 4.7.2.8.3 4.7.2.8.44.7.3.1.1 4.7.3.1.2 4.7.3.1.3 4.7.3.1.4 4.7.3.2.1 4.7.3.2.2 4.7.3.2.3 4.7.3.2.44.7.3.3.1 4.7.3.3.2 4.7.3.3.3 4.7.3.3.4 4.7.3.4.1 4.7.3.4.2 4.7.3.4.3 4.7.3.4.44.7.3.5.1 4.7.3.5.2 4.7.3.5.3 4.7.3.5.4 4.7.3.6.1 4.7.3.6.2 4.7.3.6.3 4.7.3.6.44.7.3.7.1 4.7.3.7.2 4.7.3.7.3 4.7.3.7.4 4.7.3.8.1 4.7.3.8.2 4.7.3.8.3 4.7.3.8.44.7.4.1.1 4.7.4.1.2 4.7.4.1.3 4.7.4.1.4 4.7.4.2.1 4.7.4.2.2 4.7.4.2.3 4.7.4.2.44.7.4.3.1 4.7.4.3.2 4.7.4.3.3 4.7.4.3.4 4.7.4.4.1 4.7.4.4.2 4.7.4.4.3 4.7.4.4.44.7.4.5.1 4.7.4.5.2 4.7.4.5.3 4.7.4.5.4 4.7.4.6.1 4.7.4.6.2 4.7.4.6.3 4.7.4.6.44.7.4.7.1 4.7.4.7.2 4.7.4.7.3 4.7.4.7.4 4.7.4.8.1 4.7.4.8.2 4.7.4.8.3 4.7.4.8.44.8.1.1.1 4.8.1.1.2 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.1.2.1 4.8.1.2.2 4.8.1.2.3 4.8.1.2.44.8.1.3.1 4.8.1.3.2 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.4.1 4.8.1.4.2 4.8.1.4.3 4.8.1.4.44.8.1.5.1 4.8.1.5.2 4.8.1.5.3 4.8.1.5.4 4.8.1.6.1 4.8.1.6.2 4.8.1.6.3 4.8.1.6.44.8.1.7.1 4.8.1.7.2 4.8.1.7.3 4.8.1.7.4 4.8.1.8.1 4.8.1.8.2 4.8.1.8.3 4.8.1.8.44.8.2.1.1 4.8.2.1.2 4.8.2.1.3 4.8.2.1.4 4.8.2.2.1 4.8.2.2.2 4.8.2.2.3 4.8.2.2.44.8.2.3.1 4.8.2.3.2 4.8.2.3.3 4.8.2.3.4 4.8.2.4.1 4.8.2.4.2 4.8.2.4.3 4.8.2.4.44.8.2.5.1 4.8.2.5.2 4.8.2.5.3 4.8.2.5.4 4.8.2.6.1 4.8.2.6.2 4.8.2.6.3 4.8.2.6.44.8.2.7.1 4.8.2.7.2 4.8.2.7.3 4.8.2.7.4 4.8.2.8.1 4.8.2.8.2 4.8.2.8.3 4.8.2.8.44.8.3.1.1 4.8.3.1.2 4.8.3.1.3 4.8.3.1.4 4.8.3.2.1 4.8.3.2.2 4.8.3.2.3 4.8.3.2.44.8.3.3.1 4.8.3.3.2 4.8.3.3.3 4.8.3.3.4 4.8.3.4.1 4.8.3.4.2 4.8.3.4.3 4.8.3.4.44.8.3.5.1 4.8.3.5.2 4.8.3.5.3 4.8.3.5.4 4.8.3.6.1 4.8.3.6.2 4.8.3.6.3 4.8.3.6.44.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 4.8.3.7.4 4.8.3.8.1 4.8.3.8.2 4.8.3.8.3 4.8.3.8.44.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 4.8.4.2.2 4.8.4.2.3 4.8.4.2.44.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.44.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.6.3 4.8.4.6.44.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.45.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.45.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.45.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.45.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.45.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.45.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.45.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.4
續(xù)表15.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.45.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.45.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.45.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.45.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.45.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.45.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.45.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.45.1.4.7.1.5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.8.3 5.1.4.8.45.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.45.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.45.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.45.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.45.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.45.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.45.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.45.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.45.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.45.2.3.3.1 5.2.3.3.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.3.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.45.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.45.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.2.3.7.3 5.2.3.7.4 5.2.3.8.1 5.2.3.8.2 5.2.3.8.3 5.2.3.8.45.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.2.3 5.2.4.2.45.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.4.3.3 5.2.4.3.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.4.3 5.2.4.4.45.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.6.3 5.2.4.6.45.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.7.3 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.8.3 5.2.4.8.45.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.1.2.1 5.3.1.2.2 5.3.1.2.3 5.3.1.2.45.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 5.3.1.4.2 5.3.1.4.3 5.3.1.4.45.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.5.3 5.3.1.5.4 5.3.1.6.1 5.3.1.6.2 5.3.1.6.3 5.3.1.6.45.3.1.7.1 5.3.1.7.2 5.3.1.7.3 5.3.1.7.4 5.3.1.8.1 5.3.1.8.2 5.3.1.8.3 5.3.1.8.45.3.2.1.1 5.3.2.1.2 5.3.2.1.3 5.3.2.1.4 5.3.2.2.1 5.3.2.2.2 5.3.2.2.3 5.3.2.2.45.3.2.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.3.2.4.1 5.3.2.4.2 5.3.2.4.3 5.3.2.4.45.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.5.3 5.3.2.5.4 5.3.2.6.1 5.3.2.6.2 5.3.2.6.3 5.3.2.6.45.3.2.7.1 5.3.2.7.2 5.3.2.7.3 5.3.2.7.4 5.3.2.8.1 5.3.2.8.2 5.3.2.8.3 5.3.2.8.45.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3.2.45.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.45.3.3.5.1 5.3.3.5.2 5.3.3.5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3.3.6.3 5.3.3.6.45.3.3.7.1 5.3.3.7.2 5.3.3.7.3 5.3.3.7.4 5.3.3.8.1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8.45.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.1 5.3.4.2.2 5.3.4.2.3 5.3.4.2.45.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.4.4.3 5.3.4.4.45.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 5.3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.4.6.45.3.4.7.1 5.3.4.7.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3.4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.45.4.1.1.1 5.4.1.1.2 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4.1.2.45.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4.1.3.3 5.4.1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4.2 5.4.1.4.3 5.4.1.4.45.4.1.5.1 5.4.1.5.2 5.4.1.5.3 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.6.2 5.4.1.6.3 5.4.1.6.45.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.8.2 5.4.1.8.3 5.4.1.8.45.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5.4.2.2.45.4.2.3.1 5.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.4.2.4.1 5.4.2.4.2 5.4.2.4.3 5.4.2.4.4
續(xù)表15.4.2.5.1 5.4.2.5.2 5.4.2.5.3 5.4.2.5.4 5.4.2.6.1 5.4.2.6.2 5.4.2.6.3 5.4.2.6.45.4.2.7.1 5.4.2.7.2 5.4.2.7.3 5.4.2.7.4 5.4.2.8.1 5.4.2.8.2 5.4.2.8.3 5.4.2.8.45.4.3.1.1 5.4.3.1.2 5.4.3.1.3 5.4.3.1.4 5.4.3.2.1 5.4.3.2.2 5.4.3.2.3 5.4.3.2.45.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.45.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.45.4.3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.3.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.45.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.45.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.45.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.45.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.45.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.45.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5.5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1.4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4.45.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.45.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.45.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.45.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.45.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.45.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.45.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.45.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3.3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.45.5.3.5.1 5.5.3.5.2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6.1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.45.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7.3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.45.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.45.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.45.5.4.5.1 5.5.4.5.2 5.5.4.5.3 5.5.4.5.4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.45.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8.2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.45.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.45.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.45.6.1.5.1 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.45.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6.1.8.45.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2.1.3 5.6.2.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2.2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.45.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.45.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.45.6.2.7.1 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2.7.4 5.6.2.8.1 5.6.2.8.2 5.6.2.8.3 5.6.2.8.45.6.3.1.1 5.6.3.1.2 5.6.3.1.3 5.6.3.1.4 5.6.3.2.1 5.6.3.2.2 5.6.3.2.3 5.6.3.2.45.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.3.3 5.6.3.3.4 5.6.3.4.1 5.6.3.4.2 5.6.3.4.3 5.6.3.4.45.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.6.1 5.6.3.6.2 5.6.3.6.3 5.6.3.6.45.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.3.8.1 5.6.3.8.2 5.6.3.8.3 5.6.3.8.45.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.4.2.1 5.6.4.2.2 5.6.4.2.3 5.6.4.2.45.6.4.3.1 5.6.4.3.2 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.6.4.4.1 5.6.4.4.2 5.6.4.4.3 5.6.4.4.45.6.4.5.1 5.6.4.5.2 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.6.2 5.6.4.6.3 5.6.4.6.45.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.8.1 5.6.4.8.2 5.6.4.8.3 5.6.4.8.45.7.1.1.1 5.7.1.1.2 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.2.2 5.7.1.2.3 5.7.1.2.45.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 5.7.1.3.4 5.7.1.4.1 5.7.1.4.2 5.7.1.4.3 5.7.1.4.45.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.45.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.8.2 5.7.1.8.3 5.7.1.8.45.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.2.1 5.7.2.2.2 5.7.2.2.3 5.7.2.2.45.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.7.2.4.1 5.7.2.4.2 5.7.2.4.3 5.7.2.4.4
續(xù)表15.7.2.5.1 5.7.2.5.2 5.7.2.5.3 5.7.2.5.4 5.7.2.6.1 5.7.2.6.2 5.7.2.6.3 5.7.2.6.45.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5.7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.2.8.1 5.7.2.8.2 5.7.2.8.3 5.7.2.8.45.7.3.1.1 5.7.3.1.2 5.7.3.1.3 5.7.3.1.4 5.7.3.2.1 5.7.3.2.2 5.7.3.2.3 5.7.3.2.45.7.3.3.1 5.7.3.3.2 5.7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.4.1 5.7.3.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.4.45.7.3.5.1 5.7.3.5.2 5.7.3.5.3 5.7.3.5.4 5.7.3.6.1 5.7.3.6.2 5.7.3.6.3 5.7.3.6.45.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.3.7.4 5.7.3.8.1 5.7.3.8.2 5.7.3.8.3 5.7.3.8.45.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4 5.7.4.2.1 5.7.4.2.2 5.7.4.2.3 5.7.4.2.45.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 5.7.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.4.4.2 5.7.4.4.3 5.7.4.4.45.7.4.5.1 5.7.4.5.2 5.7.4.5.3 5.7.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7.4.6.2 5.7.4.6.3 5.7.4.6.45.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 5.7.4.7.4 5.7.4.8.1 5.7.4.8.2 5.7.4.8.3 5.7.4.8.45.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.1.2.1 5.8.1.2.2 5.8.1.2.3 5.8.1.2.45.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.4.2 5.8.1.4.3 5.8.1.4.45.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.1.5.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.45.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.8.3 5.8.1.8.45.8.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.8.2.2.1 5.8.2.2.2 5.8.2.2.3 5.8.2.2.45.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.45.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.45.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.2.8.2 5.8.2.8.3 5.8.2.8.45.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.45.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3.4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.45.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.45.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8.3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5.8.3.8.45.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.2 5.8.4.2.3 5.8.4.2.45.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.45.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.45.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.46.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1.1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.46.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.46.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.46.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8.2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.46.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.46.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.46.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.6.3 6.1.2.6.46.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.46.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.46.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.46.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.46.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.46.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.46.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.46.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.6.3 6.1.4.6.46.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.46.2.1.1.1 6.2.1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.46.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2.1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.46.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 6.2.1.6.46.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8.46.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.46.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2.4.4
續(xù)表16.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.46.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.46.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.46.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 6.2.3.4.3 6.2.3.4.46.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6.46.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3 6.2.3.7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.46.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.46.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.46.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.46.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.46.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.46.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.46.3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.46.3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.46.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.46.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6.3.2.4.46.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.5.3 6.3.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.46.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.46.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2.2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.46.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.46.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 6.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3.3.6.46.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 6.3.3.8.3 6.3.3.8.46.3.4.1.1 6.3.4.1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.46.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.46.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.46.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8.3 6.3.4.8.46.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.46.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.46.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.46.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.46.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.46.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.46.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6.3 6.4.2.6.46.4.2.7.1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.46.4.3.1.1 6.4.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6.4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.46.4.3.3.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4.3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.4.3 6.4.3.4.46.4.3.5.1 6.4.3.5.2 6.4.3.5.3 6.4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6.3 6.4.3.6.46.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.4.3.8.46.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.4 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.46.4.4.3.1 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.4.1 6.4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.46.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6.4.4.5.4 6.4.4.6.1 6.4.4.6.2 6.4.4.6.3 6.4.4.6.46.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4.8.3 6.4.4.8.46.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6.5.1.2.46.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5.1.3.3 6.5.1.3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4.2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.46.5.1.5.1 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6.5.1.6.46.5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.5.1.7.3 6.5.1.7.4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.1.8.46.5.2.1.1 6.5.2.1.2 6.5.2.1.3 6.5.2.1.4 6.5.2.2.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 6.5.2.2.46.5.2.3.1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.2.3.4 6.5.2.4.1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.4
續(xù)表16.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.5.3 6.5.2.5.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5.2.6.3 6.5.2.6.46.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.7.3 6.5.2.7.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 6.5.2.8.46.5.3.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.1.3 6.5.3.1.4 6.5.3.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.2.3 6.5.3.2.46.5.3.3.1 6.5.3.3.2 6.5.3.3.3 6.5.3.3.4 6.5.3.4.1 6.5.3.4.2 6.5.3.4.3 6.5.3.4.46.5.3.5.1 6.5.3.5.2 6.5.3.5.3 6.5.3.5.4 6.5.3.6.1 6.5.3.6.2 6.5.3.6.3 6.5.3.6.46.5.3.7.1 6.5.3.7.2 6.5.3.7.3 6.5.3.7.4 6.5.3.8.1 6.5.3.8.2 6.5.3.8.3 6.5.3.8.46.5.4.1.1 6.5.4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.46.5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6.5.4.3.4 6.5.4.4.1 6.5.4.4.2 6.5.4.4.3 6.5.4.4.46.5.4.5.1 6.5.4.5.2 6.5.4.5.3 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6.5.4.6.2 6.5.4.6.3 6.5.4.6.46.5.4.7.1 6.5.4.7.2 6.5.4.7.3 6.5.4.7.4 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 6.5.4.8.3 6.5.4.8.46.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.2.3 6.6.1.2.46.6.1.3.1 6.6.1.3.2 6.6.1.3.3 6.6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.46.6.1.5.1 6.6.1.5.2 6.6.1.5.3 6.6.1.5.4 6.6.1.6.1 6.6.1.6.2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.46.6.1.7.1 6.6.1.7.2 6.6.1.7.3 6.6.1.7.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.8.3 6.6.1.8.46.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 6.6.2.2.2 6.6.2.2.3 6.6.2.2.46.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6.6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4.1 6.6.2.4.2 6.6.2.4.3 6.6.2.4.46.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5.3 6.6.2.5.4 6.6.2.6.1 6.6.2.6.2 6.6.2.6.3 6.6.2.6.46.6.2.7.1 6.6.2.7.2 6.6.2.7.3 6.6.2.7.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.8.3 6.6.2.8.46.6.3.1.1 6.6.3.1.2 6.6.3.1.3 6.6.3.1.4 6.6.3.2.1 6.6.3.2.2 6.6.3.2.3 6.6.3.2.46.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6.3.3.3 6.6.3.3.4 6.6.3.4.1 6.6.3.4.2 6.6.3.4.3 6.6.3.4.46.6.3.5.1 6.6.3.5.2 6.6.3.5.3 6.6.3.5.4 6.6.3.6.1 6.6.3.6.2 6.6.3.6.3 6.6.3.6.46.6.3.7.1 6.6.3.7.2 6.6.3.7.3 6.6.3.7.4 6.6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.6.3.8.3 6.6.3.8.46.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 6.6.4.2.3 6.6.4.2.46.6.4.3.1 6.6.4.3.2 6.6.4.3.3 6.6.4.3.4 6.6.4.4.1 6.6.4.4.2 6.6.4.4.3 6.6.4.4.46.6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6.4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.6.3 6.6.4.6.46.6.4.7.1 6.6.4.7.2 6.6.4.7.3 6.6.4.7.4 6.6.4.8.1 6.6.4.8.2 6.6.4.8.3 6.6.4.8.46.7.1.1.1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.7.1.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.2.46.7.1.3.1 6.7.1.3.2 6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1.4.2 6.7.1.4.3 6.7.1.4.46.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.46.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3 6.7.1.8.46.7.2.1.1 6.7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.46.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.46.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.46.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.46.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.46.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.46.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.46.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.46.7.4.1.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.46.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.46.7.4.5.1 6.7.4.5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.46.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.46.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.46.8.1.3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.46.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.46.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.46.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.46.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.4
續(xù)表16.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.6.3 6.8.2.6.46.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.46.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.46.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.46.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.46.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6.8.3.8.3 6.8.3.8.46.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.46.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.46.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.46.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.7.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8.3 6.8.4.8.47.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.47.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1.1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.47.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.47.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.47.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.47.1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.3.3 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.47.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.47.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.47.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.47.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.47.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.47.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.8.47.1.4.1.1 7.1.4.1.2 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7.1.4.2.47.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7.1.4.3.3 7.1.4.3.4 7.1.4.4.1 7.1.4.4.2 7.1.4.4.3 7.1.4.4.47.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.6.2 7.1.4.6.3 7.1.4.6.47.1.4.7.1 7.1.4.7.2 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.47.2.1.1.1 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 7.2.1.1.4 7.2.1.2.1 7.2.1.2.2 7.2.1.2.3 7.2.1.2.47.2.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 7.2.1.4.3 7.2.1.4.47.2.1.5.1 7.2.1.5.2 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 7.2.1.6.3 7.2.1.6.47.2.1.7.1 7.2.1.7.2 7.2.1.7.3 7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 7.2.1.8.3 7.2.1.8.47.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.2.1 7.2.2.2.2 7.2.2.2.3 7.2.2.2.47.2.2.3.1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.4.3 7.2.2.4.47.2.2.5.1 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.2.6.1 7.2.2.6.2 7.2.2.6.3 7.2.2.6.47.2.2.7.1 7.2.2.7.2 7.2.2.7.3 7.2.2.7.4 7.2.2.8.1 7.2.2.8.2 7.2.2.8.3 7.2.2.8.47.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.1.4 7.2.3.2.1 7.2.3.2.2 7.2.3.2.3 7.2.3.2.47.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7.2.3.3.4 7.2.3.4.1 7.2.3.4.2 7.2.3.4.3 7.2.3.4.47.2.3.5.1 7.2.3.5.2 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4 7.2.3.6.1 7.2.3.6.2 7.2.3.6.3 7.2.3.6.47.2.3.7.1 7.2.3.7.2 7.2.3.7.3 7.2.3.7.4 7.2.3.8.1 7.2.3.8.2 7.2.3.8.3 7.2.3.8.47.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.2.2 7.2.4.2.3 7.2.4.2.47.2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.3.3 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7.2.4.4.2 7.2.4.4.3 7.2.4.4.47.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7.2.4.5.4 7.2.4.6.1 7.2.4.6.2 7.2.4.6.3 7.2.4.6.47.2.4.7.1 7.2.4.7.2 7.2.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4.8.2 7.2.4.8.3 7.2.4.8.47.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.1.2.2 7.3.1.2.3 7.3.1.2.47.3.1.3.1 7.3.1.3.2 7.3.1.3.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1.4.3 7.3.1.4.47.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 7.3.1.5.4 7.3.1.6.1 7.3.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.47.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 7.3.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2 7.3.1.8.3 7.3.1.8.47.3.2.1.1 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 7.3.2.2.2 7.3.2.2.3 7.3.2.2.47.3.2.3.1 7.3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 7.3.2.4.2 7.3.2.4.3 7.3.2.4.4
續(xù)表17.3.2.5.1 7.3.2.5.2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 7.3.2.6.1 7.3.2.6.2 7.3.2.6.3 7.3.2.6.47.3.2.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2.7.3 7.3.2.7.4 7.3.2.8.1 7.3.2.8.2 7.3.2.8.3 7.3.2.8.47.3.3.1.1 7.3.3.1.2 7.3.3.1.3 7.3.3.1.4 7.3.3.2.1 7.3.3.2.2 7.3.3.2.3 7.3.3.2.47.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.47.3.3.5.1 7.3.3.5.2 7.3.3.5.3 7.3.3.5.4 7.3.3.6.1 7.3.3.6.2 7.3.3.6.3 7.3.3.6.47.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3.3.8.3 7.3.3.8.47.3.4.1.1 7.3.4.1.2 7.3.4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.47.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4.4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.47.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7.3.4.5.3 7.3.4.5.4 7.3.4.6.1 7.3.4.6.2 7.3.4.6.3 7.3.4.6.47.3.4.7.1 7.3.4.7.2 7.3.4.7.3 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 7.3.4.8.2 7.3.4.8.3 7.3.4.8.47.4.1.1.1 7.4.1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.2.2 7.4.1.2.3 7.4.1.2.47.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1.3.4 7.4.1.4.1 7.4.1.4.2 7.4.1.4.3 7.4.1.4.47.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.6.2 7.4.1.6.3 7.4.1.6.47.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.8.2 7.4.1.8.3 7.4.1.8.47.4.2.1.1 7.4.2.1.2 7.4.2.1.3 7.4.2.1.4 7.4.2.2.1 7.4.2.2.2 7.4.2.2.3 7.4.2.2.47.4.2.3.1 7.4.2.3.2 7.4.2.3.3 7.4.2.3.4 7.4.2.4.1 7.4.2.4.2 7.4.2.4.3 7.4.2.4.47.4.2.5.1 7.4.2.5.2 7.4.2.5.3 7.4.2.5.4 7.4.2.6.1 7.4.2.6.2 7.4.2.6.3 7.4.2.6.47.4.2.7.1 7.4.2.7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4 7.4.2.8.1 7.4.2.8.2 7.4.2.8.3 7.4.2.8.47.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.3.2.1 7.4.3.2.2 7.4.3.2.3 7.4.3.2.47.4.3.3.1 7.4.3.3.2 7.4.3.3.3 7.4.3.3.4 7.4.3.4.1 7.4.3.4.2 7.4.3.4.3 7.4.3.4.47.4.3.5.1 7.4.3.5.2 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.6.1 7.4.3.6.2 7.4.3.6.3 7.4.3.6.47.4.3.7.1 7.4.3.7.2 7.4.3.7.3 7.4.3.7.4 7.4.3.8.1 7.4.3.8.2 7.4.3.8.3 7.4.3.8.47.4.4.1.1 7.4.4.1.2 7.4.4.1.3 7.4.4.1.4 7.4.4.2.1 7.4.4.2.2 7.4.4.2.3 7.4.4.2.47.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.4.1 7.4.4.4.2 7.4.4.4.3 7.4.4.4.47.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7.4.4.5.3 7.4.4.5.4 7.4.4.6.1 7.4.4.6.2 7.4.4.6.3 7.4.4.6.47.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.4.4.8.1 7.4.4.8.2 7.4.4.8.3 7.4.4.8.47.5.1.1.1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.1.2.1 7.5.1.2.2 7.5.1.2.3 7.5.1.2.47.5.1.3.1 7.5.1.3.2 7.5.1.3.3 7.5.1.3.4 7.5.1.4.1 7.5.1.4.2 7.5.1.4.3 7.5.1.4.47.5.1.5.1 7.5.1.5.2 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.6.2 7.5.1.6.3 7.5.1.6.47.5.1.7.1 7.5.1.7.2 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.8.2 7.5.1.8.3 7.5.1.8.47.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2.1.3 7.5.2.1.4 7.5.2.2.1 7.5.2.2.2 7.5.2.2.3 7.5.2.2.47.5.2.3.1 7.5.2.3.2 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.4.1 7.5.2.4.2 7.5.2.4.3 7.5.2.4.47.5.2.5.1 7.5.2.5.2 7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.5.2.6.1 7.5.2.6.2 7.5.2.6.3 7.5.2.6.47.5.2.7.1 7.5.2.7.2 7.5.2.7.3 7.5.2.7.4 7.5.2.8.1 7.5.2.8.2 7.5.2.8.3 7.5.2.8.47.5.3.1.1 7.5.3.1.2 7.5.3.1.3 7.5.3.1.4 7.5.3.2.1 7.5.3.2.2 7.5.3.2.3 7.5.3.2.47.5.3.3.1 7.5.3.3.2 7.5.3.3.3 7.5.3.3.4 7.5.3.4.1 7.5.3.4.2 7.5.3.4.3 7.5.3.4.47.5.3.5.1 7.5.3.5.2 7.5.3.5.3 7.5.3.5.4 7.5.3.6.1 7.5.3.6.2 7.5.3.6.3 7.5.3.6.47.5.3.7.1 7.5.3.7.2 7.5.3.7.3 7.5.3.7.4 7.5.3.8.1 7.5.3.8.2 7.5.3.8.3 7.5.3.8.47.5.4.1.1 7.5.4.1.2 7.5.4.1.3 7.5.4.1.4 7.5.4.2.1 7.5.4.2.2 7.5.4.2.3 7.5.4.2.47.5.4.3.1 7.5.4.3.2 7.5.4.3.3 7.5.4.3.4 7.5.4.4.1 7.5.4.4.2 7.5.4.4.3 7.5.4.4.47.5.4.5.1 7.5.4.5.2 7.5.4.5.3 7.5.4.5.4 7.5.4.6.1 7.5.4.6.2 7.5.4.6.3 7.5.4.6.47.5.4.7.1 7.5.4.7.2 7.5.4.7.3 7.5.4.7.4 7.5.4.8.1 7.5.4.8.2 7.5.4.8.3 7.5.4.8.47.6.1.1.1 7.6.1.1.2 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7.6.1.2.1 7.6.1.2.2 7.6.1.2.3 7.6.1.2.47.6.1.3.1 7.6.1.3.2 7.6.1.3.3 7.6.1.3.4 7.6.1.4.1 7.6.1.4.2 7.6.1.4.3 7.6.1.4.47.6.1.5.1 7.6.1.5.2 7.6.1.5.3 7.6.1.5.4 7.6.1.6.1 7.6.1.6.2 7.6.1.6.3 7.6.1.6.47.6.1.7.1 7.6.1.7.2 7.6.1.7.3 7.6.1.7.4 7.6.1.8.1 7.6.1.8.2 7.6.1.8.3 7.6.1.8.47.6.2.1.1 7.6.2.1.2 7.6.2.1.3 7.6.2.1.4 7.6.2.2.1 7.6.2.2.2 7.6.2.2.3 7.6.2.2.47.6.2.3.1 7.6.2.3.2 7.6.2.3.3 7.6.2.3.4 7.6.2.4.1 7.6.2.4.2 7.6.2.4.3 7.6.2.4.4
續(xù)表17.6.2.5.1 7.6.2.5.2 7.6.2.5.3 7.6.2.5.4 7.6.2.6.1 7.6.2.6.2 7.6.2.6.3 7.6.2.6.47.6.2.7.1 7.6.2.7.2 7.6.2.7.3 7.6.2.7.4 7.6.2.8.1 7.6.2.8.2 7.6.2.8.3 7.6.2.8.47.6.3.1.1 7.6.3.1.2 7.6.3.1.3 7.6.3.1.4 7.6.3.2.1 7.6.3.2.2 7.6.3.2.3 7.6.3.2.47.6.3.3.1 7.6.3.3.2 7.6.3.3.3 7.6.3.3.4 7.6.3.4.1 7.6.3.4.2 7.6.3.4.3 7.6.3.4.47.6.3.5.1 7.6.3.5.2 7.6.3.5.3 7.6.3.5.4 7.6.3.6.1 7.6.3.6.2 7.6.3.6.3 7.6.3.6.47.6.3.7.1 7.6.3.7.2 7.6.3.7.3 7.6.3.7.4 7.6.3.8.1 7.6.3.8.2 7.6.3.8.3 7.6.3.8.47.6.4.1.1 7.6.4.1.2 7.6.4.1.3 7.6.4.1.4 7.6.4.2.1 7.6.4.2.2 7.6.4.2.3 7.6.4.2.47.6.4.3.1 7.6.4.3.2 7.6.4.3.3 7.6.4.3.4 7.6.4.4.1 7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.47.6.4.5.1 7.6.4.5.2 7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4.6.1 7.6.4.6.2 7.6.4.6.3 7.6.4.6.47.6.4.7.1 7.6.4.7.2 7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1 7.6.4.8.2 7.6.4.8.3 7.6.4.8.47.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.1.3 7.7.1.1.4 7.7.1.2.1 7.7.1.2.2 7.7.1.2.3 7.7.1.2.47.7.1.3.1 7.7.1.3.2 7.7.1.3.3 7.7.1.3.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.47.7.1.5.1 7.7.1.5.2 7.7.1.5.3 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.6.3 7.7.1.6.47.7.1.7.1 7.7.1.7.2 7.7.1.7.3 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 7.7.1.8.3 7.7.1.8.47.7.2.1.1 7.7.2.1.2 7.7.2.1.3 7.7.2.1.4 7.7.2.2.1 7.7.2.2.2 7.7.2.2.3 7.7.2.2.47.7.2.3.1 7.7.2.3.2 7.7.2.3.3 7.7.2.3.4 7.7.2.4.1 7.7.2.4.2 7.7.2.4.3 7.7.2.4.47.7.2.5.1 7.7.2.5.2 7.7.2.5.3 7.7.2.5.4 7.7.2.6.1 7.7.2.6.2 7.7.2.6.3 7.7.2.6.47.7.2.7.1 7.7.2.7.2 7.7.2.7.3 7.7.2.7.4 7.7.2.8.1 7.7.2.8.2 7.7.2.8.3 7.7.2.8.47.7.3.1.1 7.7.3.1.2 7.7.3.1.3 7.7.3.1.4 7.7.3.2.1 7.7.3.2.2 7.7.3.2.3 7.7.3.2.47.7.3.3.1 7.7.3.3.2 7.7.3.3.3 7.7.3.3.4 7.7.3.4.1 7.7.3.4.2 7.7.3.4.3 7.7.3.4.47.7.3.5.1 7.7.3.5.2 7.7.3.5.3 7.7.3.5.4 7.7.3.6.1 7.7.3.6.2 7.7.3.6.3 7.7.3.6.47.7.3.7.1 7.7.3.7.2 7.7.3.7.3 7.7.3.7.4 7.7.3.8.1 7.7.3.8.2 7.7.3.8.3 7.7.3.8.47.7.4.1.1 7.7.4.1.2 7.7.4.1.3 7.7.4.1.4 7.7.4.2.1 7.7.4.2.2 7.7.4.2.3 7.7.4.2.47.7.4.3.1 7.7.4.3.2 7.7.4.3.3 7.7.4.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2 7.7.4.4.3 7.7.4.4.47.7.4.5.1 7.7.4.5.2 7.7.4.5.3 7.7.4.5.4 7.7.4.6.1 7.7.4.6.2 7.7.4.6.3 7.7.4.6.47.7.4.7.1 7.7.4.7.2 7.7.4.7.3 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.8.2 7.7.4.8.3 7.7.4.8.47.8.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.1.3 7.8.1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2 7.8.1.2.3 7.8.1.2.47.8.1.3.1 7.8.1.3.2 7.8.1.3.3 7.8.1.3.4 7.8.1.4.1 7.8.1.4.2 7.8.1.4.3 7.8.1.4.47.8.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.1.5.3 7.8.1.5.4 7.8.1.6.1 7.8.1.6.2 7.8.1.6.3 7.8.1.6.47.8.1.7.1 7.8.1.7.2 7.8.1.7.3 7.8.1.7.4 7.8.1.8.1 7.8.1.8.2 7.8.1.8.3 7.8.1.8.47.8.2.1.1 7.8.2.1.2 7.8.2.1.3 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 7.8.2.2.2 7.8.2.2.3 7.8.2.2.47.8.2.3.1 7.8.2.3.2 7.8.2.3.3 7.8.2.3.4 7.8.2.4.1 7.8.2.4.2 7.8.2.4.3 7.8.2.4.47.8.2.5.1 7.8.2.5.2 7.8.2.5.3 7.8.2.5.4 7.8.2.6.1 7.8.2.6.2 7.8.2.6.3 7.8.2.6.47.8.2.7.1 7.8.2.7.2 7.8.2.7.3 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 7.8.2.8.2 7.8.2.8.3 7.8.2.8.47.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.8.3.1.3 7.8.3.1.4 7.8.3.2.1 7.8.3.2.2 7.8.3.2.3 7.8.3.2.47.8.3.3.1 7.8.3.3.2 7.8.3.3.3 7.8.3.3.4 7.8.3.4.1 7.8.3.4.2 7.8.3.4.3 7.8.3.4.47.8.3.5.1 7.8.3.5.2 7.8.3.5.3 7.8.3.5.4 7.8.3.6.1 7.8.3.6.2 7.8.3.6.3 7.8.3.6.47.8.3.7.1 7.8.3.7.2 7.8.3.7.3 7.8.3.7.4 7.8.3.8.1 7.8.3.8.2 7.8.3.8.3 7.8.3.8.47.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7.8.4.1.3 7.8.4.1.4 7.8.4.2.1 7.8.4.2.2 7.8.4.2.3 7.8.4.2.47.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.4.3.3 7.8.4.3.4 7.8.4.4.1 7.8.4.4.2 7.8.4.4.3 7.8.4.4.47.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.5.3 7.8.4.5.4 7.8.4.6.1 7.8.4.6.2 7.8.4.6.3 7.8.4.6.47.8.4.7.1 7.8.4.7.2 7.8.4.7.3 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.8.2 7.8.4.8.3 7.8.4.8.48.1.1.1.1 8.1.1.1.2 8.1.1.1.3 8.1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.1.2.2 8.1.1.2.3 8.1.1.2.48.1.1.3.1 8.1.1.3.2 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4 8.1.1.4.1 8.1.1.4.2 8.1.1.4.3 8.1.1.4.48.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.5.3 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.6.2 8.1.1.6.3 8.1.1.6.48.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8.1.1.7.3 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1 8.1.1.8.2 8.1.1.8.3 8.1.1.8.48.1.2.1.1 8.1.2.1.2 8.1.2.1.3 8.1.2.1.4 8.1.2.2.1 8.1.2.2.2 8.1.2.2.3 8.1.2.2.48.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4
續(xù)表18.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.48.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.48.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8.1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.48.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4.48.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8.1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.48.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1.3.8.3 8.1.3.8.48.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1.4.2.2 8.1.4.2.3 8.1.4.2.48.1.4.3.1 8.1.4.3.2 8.1.4.3.3 8.1.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.4.2 8.1.4.4.3 8.1.4.4.48.1.4.5.1 8.1.4.5.2 8.1.4.5.3 8.1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.6.2 8.1.4.6.3 8.1.4.6.48.1.4.7.1 8.1.4.7.2 8.1.4.7.3 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.8.2 8.1.4.8.3 8.1.4.8.48.2.1.1.1 8.2.1.1.2 8.2.1.1.3 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.48.2.1.3.1 8.2.1.3.2 8.2.1.3.3 8.2.1.3.4 8.2.1.4.1 8.2.1.4.2 8.2.1.4.3 8.2.1.4.48.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2.1.5.3 8.2.1.5.4 8.2.1.6.1 8.2.1.6.2 8.2.1.6.3 8.2.1.6.48.2.1.7.1 8.2.1.7.2 8.2.1.7.3 8.2.1.7.4 8.2.1.8.1 8.2.1.8.2 8.2.1.8.3 8.2.1.8.48.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.1.3 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8.2.2.2.3 8.2.2.2.48.2.2.3.1 8.2.2.3.2 8.2.2.3.3 8.2.2.3.4 8.2.2.4.1 8.2.2.4.2 8.2.2.4.3 8.2.2.4.48.2.2.5.1 8.2.2.5.2 8.2.2.5.3 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1 8.2.2.6.2 8.2.2.6.3 8.2.2.6.48.2.2.7.1 8.2.2.7.2 8.2.2.7.3 8.2.2.7.4 8.2.2.8.1 8.2.2.8.2 8.2.2.8.3 8.2.2.8.48.2.3.1.1 8.2.3.1.2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.2.3.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.48.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2.3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4.48.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.48.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.8.1 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 8.2.3.8.48.2.4.1.1 8.2.4.1.2 8.2.4.1.3 8.2.4.1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4.2.3 8.2.4.2.48.2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.48.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.48.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.48.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.48.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.48.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.48.3.1.7.1 8.3.1.7.2 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.8.1 8.3.1.8.2 8.3.1.8.3 8.3.1.8.48.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.48.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4.48.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.3 8.3.2.6.48.3.2.7.1 8.3.2.7.2 8.3.2.7.3 8.3.2.7.4 8.3.2.8.1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3 8.3.2.8.48.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.48.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.48.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8.3.3.6.1 8.3.3.6.2 8.3.3.6.3 8.3.3.6.48.3.3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3.3.7.4 8.3.3.8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.48.3.4.1.1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.4.2.48.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.48.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8.3.4.5.3 8.3.4.5.4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.48.3.4.7.1 8.3.4.7.2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2 8.3.4.8.3 8.3.4.8.48.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.4.1.2.48.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.48.4.1.5.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.48.4.1.7.1 8.4.1.7.2 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8.4.1.8.1 8.4.1.8.2 8.4.1.8.3 8.4.1.8.48.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8.4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 8.4.2.2.3 8.4.2.2.48.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.4
續(xù)表18.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.4.2.6.48.4.2.7.1 8.4.2.7 2 8.4.2.7.3 8.4.2.7.4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.4.2.8.48.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3.2.3 8.4.3.2.48.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.48.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.48.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.48.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.48.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.48.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.48.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.48.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.48.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.48.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.48.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.48.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.48.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.48.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.2.5.3 8.5.2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.48.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.48.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.4 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 8.5.3.2.3 8.5.3.2.48.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.4.2 8.5.3.4.3 8.5.3.4.48.5.3.5.1 8.5.3.5.2 8.5.3.5.3 8.5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.6.2 8.5.3.6.3 8.5.3.6.48.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8.5.3.7.4 8.5.3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.48.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8.5.4.2.3 8.5.4.2.48.5.4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.48.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.48.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.48.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.48.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.48.6.1.5.1 8.6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.48.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.48.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.48.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.48.6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.48.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6.2.8.3 8.6.2.8.48.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.48.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.48.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.48.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.48.6.4.1.1 8.6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.48.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.48.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.48.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.48.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.48.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.48.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.48.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.48.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.48.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.4
續(xù)表18.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.48.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.48.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.48.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7.3.4.48.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.48.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.48.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.48.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.48.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.48.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.48.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.48.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.48.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.48.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.48.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.48.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.48.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.48.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.48.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.48.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.48.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.48.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.48.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.48.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.48.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.48.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4
實施本發(fā)明的最佳方式是使用實施例48.6、48.9、48.15、和48.20的化合物。
優(yōu)選的胰島素致敏劑是在下列出版物和專利中公開的化合物(1)Tamura等人WO9737688(2)Nagao等人，Eur.Pat.Appl.E-787727(3)Kallam等人Can.Pat.Appl.CA2173660 AA(4)Inman等人WO9639401 A1(5)Yanagisawa等人WO9638427(6)Fujita等人，EP-745600 A1(7)Ohara等人，WO9626207 A1(8)Ohara等人WO9611196 A1(9)Malamas等人，US 5532256 A(10)Yanagisawa等人，EP-708098 A1(11)Regnier等人，US5478853 A(12)US5468762 A(13)Ohara等人，WO952637 A1(14)Antonucci等人US5457109 A(15)Yoshioka等人JP07002852 A2(16)Shibata等人，WO9401433 A1(17)Fujita等人，EP-543662 A2(18)De Nanteuil等人，EP-559571 A1(19)Zask等人，US5236941 A(20)Ohnota等人，WO9214719(21)Miyaoka等人，EP-489663 A1(22)Arita等人，EP-506273 A2(23)Hulin等人，J.Med.Chem.35，1853(1992)(24)Zask等人，J.Med.Chem.331418-1423(1990)(25)Clark US4791125A(26)Iijima等人，EP-283035 A1(27)Kees等人，US4728739 A(28)Meguro等人，EP-177353 A2(29)Hasler等人，EP-129747 A2
(30)Kawamatsu等人，EP-91761 A2(31)Tontonez等人Gene & Develop 81224-1234(1994)(32)Tontonez等人Cell 791147-1 156(33)Lehmann等人，J.Biol.Chem.270，1-4(1994)(34)Amri等人J.Lipid Res.321449-1456(1991)(35)Grimaldi等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910930(1992)(36)EP0745600所有這些文獻都引入本發(fā)明以作參考。雖然這些出版物公開了大量胰島素致敏劑，但是本發(fā)明并不限于這些致敏劑，并且可以使用任何胰島素致敏劑化合物。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的胰島素致敏劑是改善胰島素敏感性的化合物，例如按照實施例H-M所描述的標準測定法所測定的能改善胰島素敏感性的化合物。
下述胰島素致敏劑是更優(yōu)選的曲格列酮吡格列酮RosiglilazoneLY-282249TA-174Diabetologia.36.Suppl..1.A182.1993Diabetes.42.Suppl..1.79A.1993
JTT-501 恩格列酮J.MEd.Chem.，34，319(1991) MCC-555Diabetes，45，Suppl.2，141A，1996 KRP-297WO963842B-A1 YM-440 WO9740051 達格列酮CP-86325
Gl-262510尤其優(yōu)選的PPARγ激動劑是曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD 5075、SB219994、SB219993、BRL49653、Gl-262570、達格列酮及其類似物。
優(yōu)選的RXR配體描述在例如Heyman等人，WO9710819 A1中；尤其優(yōu)選的RXR配體是LG100268、LGD 1069、ALRT 1057及其類似物。
其它種類胰島素致敏劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且包括非噻唑烷二酮類致敏劑例如SB 236636和SB 219994，它們是3-芳基-2-烷氧基丙酸、PKC抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
正象從其作用機制所預(yù)計的那樣，胰島素致敏劑主要對高胰島素血-2型糖尿病的早期階段有效。在與B-細胞功能嚴重紊亂和由此所致的胰島素水平下降有關(guān)的沉重期糖尿病中，胰島素致敏劑的效力顯著下降。在該疾病的動物模型和臨床中都觀察到了這類藥物的這種特性。例如，通過用曲格列酮進行治療，在幼小高胰島素血癥ZDF大鼠中的高血糖得以完全逆轉(zhuǎn)，Sreenan等人，Am.J.Physiol.271E742-747。然而，處于該疾病更嚴重低胰島素血期的ZDF大鼠對胰島素致敏劑治療的反應(yīng)很差，Brown等人，Diabetes 481415-1424(1999)。此外，低胰島素血癥，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠對曲格列酮治療不起反應(yīng)，F(xiàn)ujiwara等人，Diabetes 371549-1558(1988)。用曲格列酮進行的臨床試驗表明，在2型糖尿病中有很輕的類似不定反應(yīng)，未起反應(yīng)的比例為35-62％，Valiquett T.等人，Diabetes 44(Suppl.1)406A(1995)。在這些試驗中發(fā)現(xiàn)，效力的最佳預(yù)測指標是禁食胰島素C-肽水平；C-肽水平越高，在患者中的降血糖作用就越強，Maggs DG等人，Ann.Intern.Med 128176-185(1998)。因此，具有充分胰腺胰島素分泌功能的患者對治療有良好反應(yīng)，而特征是更嚴重糖尿病的胰腺功能下降的患者對治療的反應(yīng)反應(yīng)不佳或者不起反應(yīng)。
胰島素致敏劑治療通常不足以在患者中恢復(fù)血糖正?；蚴笻bAlc水平正常。例如，在用吡格列酮進行的臨床試驗中，平均血糖下降和HbAlc下降分別為～50mg/dl和0.6％，Mathisen等人，Diabetes 48(Suppl.1)441 A(1998)。在治療的患者群體中，需要＞140mg/dl和＞3％的下降來將這些參數(shù)恢復(fù)至正常值。在用Rosiglitazone進行的臨床試驗中，觀察到了高比例的未反應(yīng)，和從總體來看血糖水平的輕度下降，Patel等人Diabetes，Obesity，andMetabolism 1165-172(1999)。因此，為了與胰島素致敏劑在臨床中聯(lián)合使用以提供有益療效，對于活性劑例如FBP酶抑制劑來說有大量機會。
FBP酶抑制劑可能在2型糖尿病的早期和沉重期都有效力。在動物實驗中，它們在下述兩個模型中顯著降低了血糖高胰島素血db/db小鼠(早期2型糖尿病模型，實施例S和T)以及沉重期2型糖尿病模型-胰島素分泌減少性鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠。在ZDF大鼠中，F(xiàn)BP酶抑制劑對早期糖尿病(8-9周大小，實施例N-R)以及沉重期糖尿病(16周大小)都有效。根據(jù)上述藥理特性，F(xiàn)BP酶抑制劑與胰島素致敏劑的組合將在廣大的患者群體中有效。在早期糖尿病中，胰島素致敏劑和FBP酶抑制劑都可能完全有效，而在沉重期糖尿病中，可能僅對胰島素致敏劑部分反應(yīng)，但是FBP酶抑制劑將維持其強效。這種聯(lián)合治療在沉重期糖尿病中的有益療效是，對治療不起反應(yīng)者的數(shù)量顯著減少(實施例R)。而該聯(lián)合治療的初始反應(yīng)可能主要是由于用FBP酶抑制劑治療所致，血糖下降可改善胰腺功能(實施例P)，并且使胰島素致敏劑隨著時間的延長變得更加完全有效，并且在長時間內(nèi)提供加強的血糖控制。在某些情況下，最好將胰島素致敏劑與能提高胰島素致敏劑作用的活性劑聯(lián)合使用，這樣的活性劑有例如胰島素、胰島素類似物、RXR配體、或胰島素促分泌劑(例如磺酰脲類藥物)。隨著提高了胰島素致敏劑的作用，與FBP酶抑制劑的聯(lián)合治療可獲得更有效的血糖控制。此外，長期治療將減小對提高胰島素水平的治療劑的需要。
FBP酶抑制劑在禁食(實施例T)和在進食狀態(tài)(實施例N-S)都降低血糖。這給與胰島素致敏劑的聯(lián)合治療提供了寬廣的機會。這種聯(lián)合治療可例如在進餐時間施用，并通過同時提高葡萄糖消耗和降低由于飯后糖異生所致的高血糖來提供比僅施用任一種單獨治療劑效果要好的血糖控制。進餐時間施用還有一個好處是，降低了可能由于用FBP酶抑制劑治療所導(dǎo)致的潛在低血糖危險。另一可能的給藥方案是在白天施用胰島素致敏劑，在就寢時間單獨施用FBP酶抑制劑。這樣，胰島素致敏劑將通過提高白天進餐后的葡萄糖消耗來提供血糖控制，而FBP酶抑制劑將控制已知在夜間禁食時程度更大的肝臟過量葡萄糖產(chǎn)生。已有在夜間禁食期間使用肝臟葡萄糖產(chǎn)生抑制劑的先例，胰島素已廣泛用于該應(yīng)用，Riddle，The Lancet 192-195(1985)。
本發(fā)明聯(lián)合治療的另一益處是，能減少這兩種治療劑的劑量，由此降低潛在副作用。例如，曲格列酮的最常見副作用是肝毒性，其表現(xiàn)為增加肝酶(1％患者)。由于該副作用，已建議在最初的6個月治療期間，每個月檢查一次肝功。此外，由于在動物中曲格列酮與心臟重量增加之間的聯(lián)系，已建議該藥物在充血性心力衰竭患者中慎用。對于Rosiglitazone治療，雖然沒有報道引起肝酶提高，但是已知其顯著降低血細胞比容。所有胰島素致敏劑都引起體重增加。如上所述，在某些情況下，胰島素致敏劑的效力僅在補充胰島素或施用磺酰脲類藥物的條件下才能實現(xiàn)。胰島素具有促進體重增加、加劇胰島素抗性、和傾向于導(dǎo)致低血糖這樣的不良副作用?；酋ｋ逡泊龠M體重增加，增加低血糖危險性，并通過過度刺激胰腺而促使β-細胞變性。在一些動物模型中，已知FBP酶抑制劑會提高血液乳酸鹽和甘油三酯水平，并因此傾向于導(dǎo)致系統(tǒng)酸中毒和與高甘油三酯血有關(guān)的血管并發(fā)癥。與胰島素致敏劑聯(lián)合治療可抑制與FBP酶抑制劑治療有關(guān)的潛在乳酸鹽和甘油三酯增加(實施例O和Q)。FBP酶抑制劑的其它副作用可在人體中表現(xiàn)出來。通過用胰島素致敏劑與FBP酶抑制劑聯(lián)合治療患者，可行的降低劑量可顯著降低發(fā)生使用單獨治療所致的(潛在)副作用的危險性。
雖然胰島素致敏劑-FBP酶抑制劑組合主要是考慮用于治療2型糖尿病以及相關(guān)的腎、神經(jīng)元、視網(wǎng)膜、小血管和大血管以及代謝性并發(fā)癥，但是也可以治療對改善血糖控制和改善胰島素敏感性起反應(yīng)的其它疾病。葡萄糖耐量異常(IGT)患者是在平常狀況下的最低程度高血糖，但是攝取大量葡萄糖后可轉(zhuǎn)變成高血糖。IGT是未來糖尿病的標志，并且近幾年IGT患者已成為糖尿病預(yù)防試驗的對象。對這些患者進行的、特別是在進餐時間進行的聯(lián)合治療能恢復(fù)正常葡萄糖反應(yīng)，并降低發(fā)展成糖尿病的危險性。具有發(fā)展成2型糖尿病高度危險性的另一不同群體是患有多囊性卵巢綜合征(POCS)的女性。本發(fā)明聯(lián)合治療在這些患者中也有益處，因為她們是典型的高胰島素血，胰島素抗性，并且可能患有IGT。本發(fā)明聯(lián)合治療還可用于治療腎機能障礙和高血壓，特別是在肥胖、胰島素抗性、高胰島素血IGT患者中治療這樣的疾病。本發(fā)明聯(lián)合治療的其它應(yīng)用包括妊娠性糖尿病、難以控制的1型糖尿病、肥胖和血脂異常。
制劑為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，可通過多種途徑，包括口服、非胃腸道、噴霧吸入、局部、或直腸，在含有可藥用載體、輔料和載體的制劑中施用這些化合物。本文所用術(shù)語非胃腸道給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、和采用不同輸注技術(shù)的動脈內(nèi)注射。
本文所述的動脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括經(jīng)由導(dǎo)管的給藥。口服給藥通常是優(yōu)選的。
含有活性成分的藥物組合物可呈適于欲采用給藥方法的任意劑型。當口服使用時，可制備例如片劑、錠劑、糖錠劑、水或油懸浮劑、可分散粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。口服使用組合物可依據(jù)本領(lǐng)域用于制備藥物組合物的任何已知方法制得，并且這樣的組合物可含有一種或多種輔助劑，包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供適口制劑。含有活性成分以及與其混合的適于制備片劑的無毒可藥用賦形劑的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣，或者通過已知技術(shù)包衣，包括采用微囊包封以延遲在胃腸道中的崩解和吸附，從而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用延遲材料例如單獨使用或者與蠟一起使用的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制劑還可以制成其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如磷酸鈣或高齡土混合的硬明膠膠囊，或者其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊。
本發(fā)明水懸浮劑含有活性成分以及與其混合的適于制備水懸浮液的賦形劑。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑例如天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七氧化乙烯鯨蠟醇)、氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇脫水物的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水懸浮劑還可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液狀石蠟中而制得。口服懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缟鲜鎏鹞秳?，和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
適于通過加入水來制備水懸浮劑的本發(fā)明可分散粉劑和粒劑提供活性成分以及與其混合的分散劑或潤濕劑、懸浮劑、和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的實例是上述這樣的輔助劑。還可以含有其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，礦物油例如液狀石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然膠例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，得自脂肪酸與己糖醇脫水物的酯或部分酯例如脫水山梨醇一油酸酯，和這些酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
本發(fā)明藥物組合物可以呈無菌注射劑的形式，例如無菌水或油可注射懸浮劑。這樣的懸浮劑可可依據(jù)已知方法，使用上述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制得。無菌注射劑還可以是在無毒非胃腸道可接受稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇中的無菌可注射溶液或懸浮液，或者制成冷凍干燥粉末。在可接受的載體和溶劑當中，可使用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油通?？捎米魅軇┗驊腋〗橘|(zhì)。對于此，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可用于注射劑中。
本發(fā)明化合物可作為日劑量或日劑量的適當部分給藥(例如每日兩次(bid))。FBP酶抑制劑可以在或者接近胰島素致敏劑活性成分給藥的時間給藥，或者與胰島素致敏劑在不同時間給藥?；钚猿煞炙瑫r給藥可通過將活性成分在同一或不同制劑中給藥來實現(xiàn)。制劑包括打算同時釋放這兩種活性成分或者分階段釋放這兩種活性成分以使得其中一種活性成分在另一種之前釋放、吸附和進入全身的定時釋放制劑。
可以與載體材料合并以制備單劑型的活性成分的量將取決于治療對象和特定給藥方式變化。例如，打算對人口服給藥的制劑可含有20-2000μmol(大約10-1000mg)活性成分和適當且方便量的載體材料，載體材料的含量可占總組合物的約5-約95％。
如上所述，適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以以下述形式使用分別含有預(yù)定量活性成分的不連續(xù)單位例如膠囊、扁囊劑或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或懸浮劑；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞诌€可以作為快速濃注團、干藥糖劑或糊劑施用。
片劑可通過任選與一種或多種輔助組分一起壓縮或模制而制得。壓縮片可通過合適的機器中將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性成分壓縮而制得，活性成分任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合在一起。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑弄濕的粉狀化合物在合適的機器中模制而制得。可任選將片劑包衣或者刻痕，并且可用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素來配制以提供活性成分的緩釋或控釋效果以提供所需的釋放性質(zhì)?？扇芜x給片劑提供腸溶包衣，以使其在腸部分釋放(不在胃中釋放)。
適于在口中局部給藥的制劑包括錠劑，所述錠劑在矯味基質(zhì)、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分；在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或者蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑(pastilles)；和在合適液體載體中含有活性成分的漱口劑。
直腸給藥制劑可用包含例如椰子油或水楊酸鹽(salicylate)的合適基質(zhì)制成栓劑。
適于陰道給藥的制劑可制成除了活性成分之外還含有本領(lǐng)域已知的適當載體的陰道栓、塞子、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
適于非胃腸道給藥的制劑包括水和非水等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、和使制劑與使用者的血液等滲的溶質(zhì)；和水以及非水無菌懸浮液，其可含有懸浮劑和增稠劑。該給藥制劑可在單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小瓶中放置使用，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，這種凍干形式只需在臨用前加入無菌液體載體例如注射用水即可。臨時注射溶液或懸浮液可由上述種類的無菌粉劑、粒劑和片劑制得。
優(yōu)選的單位劑量制劑是含有日劑量或單位、日亞劑量、或其適當分數(shù)的果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑和胰島素致敏劑的單位劑量制劑。
然而，應(yīng)當理解，對于任何特定患者，具體劑量將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性；治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間和途徑；分泌速度；已經(jīng)在先施用的其它藥物；和所治療特定疾病的嚴重程度，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能充分理解的。
適于依據(jù)本發(fā)明方法口服給藥的含有FBP酶抑制劑的膠囊可如下所述制得(1)為了制備10,000粒膠囊將最高達5000g FBP酶抑制劑與其它組分(如上所述的)混合，并填充到適于依據(jù)劑量以約1粒膠囊/天-約8粒膠囊/天(2粒膠囊/6小時)的量施用給成人患者的膠囊中。
適于依據(jù)本發(fā)明方法口服給藥的含有胰島素致敏劑的膠囊可如下所述制得(1)為了制備10,000粒膠囊將最高達5000g胰島素致敏劑與其它組分(如上所述的)混合，并填充到適于依據(jù)劑量以約1粒膠囊/天-約8粒膠囊/天(2粒膠囊/6小時)的量施用給成人患者的膠囊中。
適于依據(jù)本發(fā)明方法口服給藥的含有FBP酶抑制劑和胰島素致敏劑的膠囊可如下所述制得(1)為了制備10,000粒膠囊將最高達2500g FBP酶抑制劑和最高達2500g胰島素致敏劑與其它組分(如上所述的)混合，并填充到適于依據(jù)劑量以約1粒膠囊/天-約8粒膠囊/天(2粒膠囊/6小時)的量施用給成人患者的膠囊中。
實施例式VI化合物是依據(jù)改進的文獻方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的其它方法制得的。這些化合物一般是通過Srivastava，J.Med.Chem.(1976)的方法合成的。Wood等人.J.Med.Chem.281198-1203(1985)；Sagi等人，J.Med.Chem.354549-4556(1992)；Paul，Jr.J.Med.Chem.281704-1716(1985)；Cohen等人，J.Am.Chem.Soc.954619-4624(1973)。描述了其它方法。
式II-IV化合物是依據(jù)在PCT出版物WO 98/39344、WO98/39343、和WO 98/39342中描述的方法制得的。
部分1合成式I化合物本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的合成一般包括一些或所有下述一般步驟(1)制備膦酸酯前藥；(2)將膦酸酯脫保護；(3)修飾雜環(huán)；(4)將雜環(huán)與膦酸酯組分偶合；(5)構(gòu)建雜環(huán)；(6)閉環(huán)以構(gòu)建具有膦酸酯部分的雜環(huán)，和(7)制備有用的中間體。在下述關(guān)于式2化合物的合成方案中舉例說明這些步驟，其中R5是5-元雜芳環(huán)。其中R5是6-元雜芳環(huán)的式2化合物或其他雜基環(huán)是通過類似方法制得的。
(1a)制備膦酸酯前藥前藥可在合成的不同階段引入。這些前藥最通常由式2膦酸制得，這是因為式2膦酸易于反應(yīng)(lability)。為有利起見，可在較早階段引入這些前藥，條件是其能抵抗住以后步驟的反應(yīng)條件。
可在親核取代反應(yīng)條件下用親電試劑(例如烷基鹵化物、磺酸烷基酯等)將式2化合物烷基化，以生成膦酸酯。例如，其中R1是酰氧基烷基的式I化合物可這樣合成在合適的溶劑例如1，1-二甲基甲酰胺(″DMF″)中，在堿(例如N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(carboxamidine)、Hunigs堿等)存在下，用合適的酰氧基烷基鹵化物(例如Cl、Br、I；Elhaddadi，等人，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)將式2化合物直接烷基化(Starrett，等人，J.Med.Chem.，1994，1857)。這些酰氧基烷基鹵化物的羧酸酯部分包括但不限于乙酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、以及其它羧酸酯。在適當時，形成這些膦酸酰氧基烷基酯后，可進行進一步修飾，例如將硝基還原。例如，可在合適的還原條件下將其中A是NO2的式3化合物轉(zhuǎn)化成其中A是H2N-的式3化合物(Dickson，等人，J.Med.Chem.，1996，39661；Iyer，等人，Tetrahedron Lett.，1989，307141；Srivastva，等人，Bioorg.Chem.，1984，12118)。還可使用這些方法來合成其它類型前藥，例如其中R1是3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二去氫-1，3-二氧雜環(huán)戊烷甲基、或2-氧代四氫呋喃-5-基的式I化合物(Biller等人，US 5,157,027；Serafinowska等人，J.Med.Chem.1995，381372；Starrett等人，J.Med.Chem.1994，371857；Martin等人，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1).N，N-二甲基甲酰胺二烷基縮醛也可用于將膦酸烷基化(Alexander，P.，等人Collet.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。
或者，這些膦酸酯前藥也可通過將相應(yīng)的二氯膦酸酯與醇反應(yīng)來合成(Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853)。例如，將具有取代苯酚的二氯膦酸酯與芳烷基醇在堿(例如吡啶、三乙胺等)存在下反應(yīng)，以生成其中R1是芳基(Khamnei等人，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等人，J.Med.Chem.，1995，381372；De Lombaert等人，J.Med.Chem.，1994，37498)或芳基烷基(Mitchell等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)的式V化合物。含有二硫化物的前藥(Puech等人，Antiviral Res.，1993，22155)也可通過將二氯膦酸酯與2-羥基乙基二硫化物在標準條件下反應(yīng)而制得。
這種反應(yīng)性二氯膦酸酯可通過將相應(yīng)的膦酸與氯化劑(例如亞硫酰氯Starrett等人，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯Stowell等人，Tetrahedron Lett.，1990，313261，和五氯化磷Quast等人，Synthesis，1974，490)反應(yīng)而制得?；蛘?，二氯膦酸酯可由其相應(yīng)的膦酸二甲基硅烷膦酸酯(Bhongle等人，Synth.Commun.，1987，171071)或膦酸二烷基酯(Still等人，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等人，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)生成。
此外，這些前藥可用Mitsunobu反應(yīng)(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)、和其它偶合反應(yīng)制備(例如使用碳二亞胺Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等人，Tetrahedron Lett.，1988，291189，和苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓鹽Campagne等人，Tetrahedron Lett.，1993，346743)。其中R1是環(huán)碳酸酯、內(nèi)酯或苯并[c]呋喃酮基的式I化合物也可以通過在合適的堿(例如NaH或二異丙基乙胺)存在下用適當鹵化物將游離膦酸直接烷基化來合成(Biller等人，US 5,157,027；Serafinowska等人，J.Med.Chem.1995，381372；Starrett等人，J.Med.Chem.1994，371857；Martin等人，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)。
還可以在早期階段引入R1，條件是其與以后的反應(yīng)步驟相容。例如，其中R1是芳基的式I化合物可通過將2-呋喃基雜環(huán)進行金屬化作用(例如用LDA)、然后用二芳基氯磷酸酯捕獲陰離子而制得。
式V化合物可以是混合膦酸酯(例如苯基和芐基酯、或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化學(xué)聯(lián)合的混合酯，例如Meier，等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799中報道的苯基和芐基聯(lián)合前藥。
(1b)制備雙酰胺化物膦酸酯二-氨基膦酸酯前藥的一般合成其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14都出自相同氨基酸殘基的式I二-氨基膦酸酯可由活化的膦酸酯例如二氯膦酸酯通過在或不在堿例如N-甲基咪唑存在下與氨基酸酯例如甘氨酸乙酯偶合而制得。活化的二氯化物可按照上文前藥一般描述部分中描述的方法制得。
或者，這些二-氨基膦酸酯可這樣制得如WO 95/07920或Mukaiyama，T.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528中所述，在PPh3和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下在吡啶中將相應(yīng)的膦酸與氨基酸酯例如甘氨酸乙酯反應(yīng)。
其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14是不同氨基酸酯或氨基酸酯與取代胺的組合的式IA二-氨基膦酸酯可通過如上所述的經(jīng)由二氯化物直接轉(zhuǎn)化(依次加成)、然后通過柱色譜法或HPLC分離出所需產(chǎn)物來合成得到。這些混合二-氨基膦酸酯還可這樣制得首先使用適當膦酸單酯例如苯基酯或芐基酯經(jīng)由氯化物生成混合氨基膦酸酯，然后在其中酰胺鍵保持穩(wěn)定的條件下將酯水解?？扇缟纤鐾ㄟ^經(jīng)由氯化物與另一氨基酯或取代胺縮合將所得單酰胺轉(zhuǎn)化成混合二酰胺。這種單酯可用現(xiàn)有技術(shù)報道的方法(EP 481 214)合成。
膦酸取代環(huán)丙基酯可通過將相應(yīng)的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇反應(yīng)而制得。下面討論用于制備取代的1，3-丙二醇的一些方法。
合成1，3-丙二醇可使用各種不同合成方法來制備多種類型的1，3-丙二醇(i)1-取代的、(ii)2-取代的、(iii)1，2-或1，3-環(huán)合的1，3-丙二醇。在式I化合物前藥部分上的取代基(即1，3-丙二醇部分上的取代基)可在這些二醇的合成期間或者將這些二醇與式2化合物偶合之后引入或修飾。
(i)1-取代的1，3-丙二醇用于合成本發(fā)明化合物的1，3-丙二醇可用多種合成方法制得。將芳基格氏試劑加到1-羥基丙-3-醛中以生成1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適于將各種芳基鹵化物轉(zhuǎn)化成1-芳基取代的-1，3-丙二醇(Coppi等人，J.Org.Chem.，1998，53，911)。芳基鹵化物轉(zhuǎn)化成1-取代的1，3-丙二醇也可以這樣實現(xiàn)使用Heck反應(yīng)(例如與1，3-二氧雜環(huán)己-4-烯偶合)，然后進行還原反應(yīng)，接下來進行水解反應(yīng)(Sakamoto等人，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)。還可以使用烯基格氏加成反應(yīng)、然后進行硼氫化反應(yīng)來將各種芳香醛轉(zhuǎn)化成1-取代的-1，3-丙二醇(途徑b)。將金屬化的乙酸叔丁酯加成到芳香醛上、然后將該酯還原(途徑e)也可用于合成1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，554744)。在另一方法中，使用已知方法(例如Sharpless環(huán)氧化和其它不對稱環(huán)氧化反應(yīng))將肉桂醇環(huán)氧化，然后進行還原反應(yīng)(例如使用RedAl)以生成各種1，3-丙二醇(途徑c)?；蛘?，使用羥基乙基芳基酮衍生物的手性硼烷還原反應(yīng)(Ramachandran等人，Tetrahedron Lett.，1997，38761)可獲得對映純的1，3-丙二醇。可采用N-氧化物形成反應(yīng)、然后在乙酸酐條件下進行重排反應(yīng)來將具有1-雜芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇氧化，以生成1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Yamamoto等人，Tetrahedron，1981，37，1871)。
(ii)2-取代的1，3-丙二醇用于合成式I化合物的各種2-取代的1，3-丙二醇可通過已知化學(xué)方法由2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇制得(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1989)。例如，在已知條件下通過完全還原(途徑a)將三烷氧基羰基甲烷還原以生成三醇，或者通過將三烷氧基羰基甲烷的一個酯基選擇性地水解、然后將余下的兩個其它酯基還原來生成二(羥基甲基)乙酸。已知硝基三醇也可通過還原消除(途徑b)生成三醇(Latour等人，Synthesis，1987，8，742)。此外，可使用已知化學(xué)方法(Greene等人，Protective GroupsIn Organic Synthesis；Wiley，New York，1990)，用酰氯或氯甲酸烷基酯(例如乙酰氯或氯甲酸甲酯)(途徑d)將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)化成一?；苌?例如乙酰基、甲氧基羰基)。還可以使用其它官能團來制備1，3-丙二醇，例如將在2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇中的一個羥基甲基氧化成醛，然后用芳基格氏試劑進行加成反應(yīng)(途徑c)。還可以通過還原胺化反應(yīng)將醛轉(zhuǎn)化成烷基胺(途徑e)。
(iii)環(huán)合的1，3-丙二醇其中V和Z或者V和W通過4個碳連在一起形成環(huán)的式I化合物可由1，3-環(huán)己二醇制得。例如，可按照所述修飾2-取代的1，3-丙二醇的方法將順式，順式-1，3，5-環(huán)己三醇修飾。這些修飾可在形成環(huán)狀膦酸1，3-丙二醇酯之前或之后進行。各種1，3-環(huán)己二醇也可以用Diels-Alder反應(yīng)制得(例如使用吡喃酮作為雙烯Posner等人，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)。1，3-環(huán)己二醇衍生物還可以通過其它環(huán)加成反應(yīng)方法制得。例如，將氧化腈環(huán)加成到烯烴上，然后將所得環(huán)加成物轉(zhuǎn)化成2-酮基乙醇衍生物，可用已知化學(xué)方法將該2-酮基乙醇衍生物轉(zhuǎn)化成1，3-環(huán)己二醇(Curran，等人，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，可用奎尼酸制得1，3-環(huán)己二醇的前體(Rao，等人，Tetrahedron Lett.，1991，32，547)。
2)膦酸酯脫保護其中R1是H的式I化合物可用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件由膦酸酯制得。通常使用甲硅烷基鹵化物來裂解各種膦酸酯，然后將所得膦酸甲硅烷基酯在溫和條件下水解，以生成所需的膦酸。在需要時，可使用酸清除劑(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)來合成酸不穩(wěn)定化合物。這樣的甲硅烷基鹵化物包括氯三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)、和溴三甲基硅烷(McKenna，等人，Tetrahedron Lett.，1977，155)、和碘三甲基硅烷(Blackburn，等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)?；蛘撸捎脧娝嵝詶l件將膦酸酯裂解(例如HBr或HClMoffatt，等人，U.S.專利3,524,846，1970)。這些酯還可經(jīng)由二氯膦酸酯裂解用鹵化劑(例如五氯化磷、亞硫酰氯、BBr3Pelchowicz等人，J.Chem.Soc.，1961，238)處理這些酯，然后通過在水中水解生成膦酸。膦酸芳基和芐基酯可在氫解條件下裂解(Lejczak，等人，Synthesis，1982，412；Elliott，等人，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley，等人，Nature，1953，17176)或在金屬還原條件下裂解(Shafer，等人，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)。也可使用電化學(xué)(Shono，等人，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解(Gupta，等人，Synth.Commun.，1980，10299)條件來裂解各種膦酸酯。
(3)修飾已有雜環(huán)包含在所公開化合物中的雜環(huán)的合成已充分研究過，并在大量綜述中描述過(參見部分4)。雖然在合成式4化合物之前在這些雜環(huán)中就存在所需取代基是有利的，但是在有些情況下，所需取代基與隨后的反應(yīng)不相容，因此需要用常規(guī)化學(xué)方法在合成方案的末期修飾已有雜環(huán)(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，NewYork，1989；Trost，Comprehensive organic synthesis；Pergamonpress，New York，1991).例如，其中A、A″、或B是鹵素或氰基的式I化合物通過將相應(yīng)的氨基轉(zhuǎn)化成重氮基、并與各種銅(I)鹽(例如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)反應(yīng)而制得。也可通過將各種雜環(huán)直接鹵化來引入鹵素。例如，可用多種試劑(例如NIS、NBS、NCS)將5-未取代的2-氨基噻唑轉(zhuǎn)化成2-氨基-5-鹵代噻唑。雜芳基鹵化物也是有用的中間體，并且通常易于經(jīng)由過渡金屬輔助的偶合反應(yīng)例如Suzuki、Heck或Stille反應(yīng)(Farina等人，Organic Reactions，VoL50；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem，1991，63，419；Heck PalladiumReagents in Organic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985)轉(zhuǎn)化成其它取代基(例如A、A″、B、B″、C″、D、D″、E和E″)。其中A是氨基甲?；氖絀化合物可通過用各種胺將其相應(yīng)的羧酸烷基酯氨解來制得，并且該羧酸烷基酯的常規(guī)官能團修飾可用于合成其中A是-CH2OH或-CH2-鹵素的式I化合物。鹵代雜環(huán)(例如2-溴噻唑、5-溴噻唑)與各種親核試劑(例如HSMe、HOMe等)的取代反應(yīng)代表著引入取代基例如A、A″、B和B″的另一方法。例如，用甲硫醇取代2-氯噻唑以生成相應(yīng)的2-甲硫基噻唑。
當需要將雜環(huán)(例如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子烷基化時，可容易地用例如標準烷基化反應(yīng)(使用烷基鹵化物、芳烷基鹵化物、磺酸烷基酯或磺酸芳烷基酯)、或Mitsunobu反應(yīng)(用醇)將所述氮原子烷基化。
(4)雜環(huán)與膦酸酯部分偶合在可行時，可通過需要將雜環(huán)與膦酸二酯部分偶合的集合合成途徑來有利地制備本發(fā)明公開的化合物。
過渡金屬催化的偶合反應(yīng)例如Stille或Suzuki反應(yīng)特別適用于合成式I化合物。雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(triflate)(例如2-溴吡啶)與其中M是2-(5-三丁基甲錫烷基)呋喃基或2-(5-硼烷基(boronyl))呋喃基的M-PO3R’在鈀催化反應(yīng)條件下(Farina等人，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)進行偶合反應(yīng)，生成其中X是呋喃-2，5-二基的式I化合物?？梢韵胂?，也可以顛倒用于這些反應(yīng)的偶合對象的性質(zhì)(例如用三烷基甲錫烷基或硼烷基雜環(huán)與鹵代-X-P(O)(O-烷基)2偶合)。據(jù)報道，有機錫烷與烯基鹵化物(或三氟甲磺酸烯基酯)之間的其他偶合反應(yīng)可用于制備其中X是烯基的式I化合物。Heck反應(yīng)可用于制備其中X是炔基的式V化合物(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985)。在具有多種可利用的鹵代雜環(huán)時，這些反應(yīng)特別適于合成作為式I化合物R5的不同雜芳基，并且這些反應(yīng)特別適于平行合成(例如在固相上進行的組合合成(Bunin，B.A.，The Combinatorial Index，；Academic pressSan Diego，1998)或在溶液相中進行的組合合成(Flynn，D.L.等人，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，1，1367))以生成大量組合庫。例如，可在合適的偶合反應(yīng)條件下將5-碘-2-呋喃基膦酸乙酯偶合到Wang’s樹脂上。然后可將該樹脂偶合的5-碘-2-[5-(O-乙基-O-Wang’s樹脂)膦酰基]呋喃與有機硼烷和有機錫以平行方式進行過渡金屬催化的Suzuki和Stille反應(yīng)(如上所述)，以給出其中X是呋喃-2，5-二基的式3化合物的庫。
取代反應(yīng)用于將雜環(huán)與膦酸二酯部分偶合。例如，可用巰基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代氰尿酰氯，以生成其中R5是1，3，5-三嗪、X是烷硫基或烷基氨基的式2化合物。烷基化反應(yīng)也可用于將雜環(huán)與膦酸二酯部分偶合。例如，可用甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)將雜芳族硫醇(例如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，以生成其中X是烷硫基的式I化合物。另一方面，用甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)將雜芳族羧酸(例如噻唑-4-甲酸)烷基化可生成其中X是烷氧基羰基的式I化合物，而用甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)將雜芳族硫代羧酸(例如噻唑-4-硫代甲酸)烷基化可生成其中X是烷硫基羰基的式I化合物。用含有膦酸酯基的親核試劑(羥基甲基膦酸二乙酯)取代鹵代烷基雜環(huán)(例如4-鹵代烷基噻唑)用于制備其中X是烷氧基烷基或烷硫基烷基的式I化合物。例如，其中X是-CH2OCH2-的式I化合物可用羥基甲基膦酸二烷基酯與合適的堿(例如氫化鈉)由2-氯甲基吡啶或4-氯甲基噻唑制得。對于這些取代反應(yīng)，可以顛倒親核試劑與親電試劑的性質(zhì)，即可用含有親核試劑的雜環(huán)(例如2-羥基烷基吡啶、2-巰基烷基吡啶、或4-羥基烷基噁唑)取代鹵代烷基-和/或磺?；榛⑺狨?。
已知的酰胺鍵形成反應(yīng)(例如酰鹵法、混合酸酐法、碳二亞胺法)也可用于將雜芳族羧酸與膦酸二酯部分偶合，以生成其中X是烷基氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物。例如，將噻唑-4-甲酸與氨基烷基膦酸二烷基酯或羥基烷基膦酸二烷基酯偶合，生成其中R5是噻唑、且X是烷基氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物?；蛘?，可顛倒偶合對象的性質(zhì)以生成其中X是烷基羰基氨基的式4化合物。例如，可在這些反應(yīng)條件下將2-氨基噻唑與(RO)2P(O)-烷基-CO2H(例如二乙基膦酰基乙酸)偶合，以生成其中R5是噻唑、且X是烷基羰基氨基的式4化合物。這些反應(yīng)也可用于通過在固相上或在溶液相中進行的組合化學(xué)平行合成化合物庫。例如，可用上述反應(yīng)將HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)(用已知方法制備)與各種雜環(huán)偶合以生成其中X是-C(O)OCH2-、或-C(O)NHCH2-、或-NHC(O)CH2-的式3化合物的庫。
也可以使用重排反應(yīng)制備本發(fā)明化合物，例如在羥基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-甲酸的Curtius’s重排導(dǎo)致生成其中X是烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的式4化合物。也可以采用這些反應(yīng)組合合成式3化合物的各個庫。例如，雜環(huán)羧酸與HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、或H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)的Curtius’s重排反應(yīng)可導(dǎo)致生成其中X是-NH(O)OCH2-、或-NHC(O)NHCH2-的式I化合物的庫。
對于其中X是烷基的式V化合物，膦酸酯基團可用其它常用膦酸酯形成法引入，例如Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Bhattacharya等人，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(yīng)(Blackburn等人，J.Organomet.Chem.，1988，34855)、和磷與親電試劑(例如醛、酮、酰鹵、亞胺和其它羰基衍生物)的加成反應(yīng)。
膦酸酯部分也可以通過鋰化反應(yīng)引入。例如，用合適的堿將2-乙炔基吡啶鋰化，然后用氯膦酸二烷基酯捕獲所生成的陰離子，從而生成其中R5是吡啶基、X是1-(2-膦?；?乙炔基的式3化合物。
(5)構(gòu)建雜環(huán)雖然已有雜環(huán)用于合成式V化合物，但是在需要時，也可以構(gòu)建雜環(huán)以生成本發(fā)明化合物，并且在某些情況下，可優(yōu)選構(gòu)建雜環(huán)來制備一些化合物。在文獻中，已經(jīng)用多種反應(yīng)條件充分地描述了雜環(huán)的構(gòu)建(Joule等人，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology InOrganic Synthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry；Wiley，New York，1984；Katritzsky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Pergamon press，Oxford；Newkome等人，ContemporaryHeterocyclic ChemistrySyntheses，Reaction and Applications；Wiley，New York，1982；Syntheses of Heterocyclic Compounds；Consultants Bureau，New York)。在下文中舉例說明了一些可用于制備本發(fā)明化合物的方法。
(i)構(gòu)建噻唑環(huán)系用于本發(fā)明的噻唑可用多種充分描述過的成環(huán)反應(yīng)容易地制得(Metzger，Thiazole and its derivatives，part I and part 2；Wiley & Sons，New York，1979)。硫代酰胺(例如硫代乙酰胺、硫脲)和α-鹵代羰基化合物(例如α-鹵代酮、α-鹵代醛)的環(huán)化反應(yīng)特別適用于構(gòu)建噻唑環(huán)系。例如，硫脲與5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃的環(huán)化反應(yīng)可用于合成其中R5是噻唑、A是氨基、且X是呋喃-2，5-二基的式2化合物；硫脲與溴丙酮酸烷基酯之間的環(huán)化反應(yīng)生成2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，該化合物又可用于制備其中R5是噻唑，且X是烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基、或烷氧基羰基氨基的式2化合物。硫代酰胺可用文獻中報道的反應(yīng)制得(Trost，Comprehensive organic synthesis，Vol.6，；Pergamonpress，New York，1991，第419-434頁)，α-鹵代羰基化合物可通過常規(guī)反應(yīng)容易地制得(Larock，Comprehensive organictransformarions，VCH，New York，1989)。例如，可用Lawesson’s試劑或P2S5將酰胺轉(zhuǎn)化成硫代酰胺，可用各種鹵化劑(例如NBS、CuBr2)將酮鹵化。
(ii)構(gòu)建噁唑環(huán)系用于本發(fā)明的噁唑可用文獻中的各種方法制備(Turchi，Oxazoles；Wiley & Sons，New York，1986)。異氰化物(例如甲苯磺?；谆惽杌?與羰基化合物(例如醛和酰氯)之間的反應(yīng)可用于構(gòu)建噁唑環(huán)系(van Leusen等人，Tetrahedron Lett.，1972，2369)?；蛘撸ǔＪ褂悯０?例如脲、酰胺)與α-鹵代羰基化合物環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建噁唑環(huán)系。例如，脲與5-二乙基膦?；?2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃的反應(yīng)可用于合成其中R5是噁唑、A是氨基、且X是呋喃-2，5-二基的式2化合物。胺與亞氨酸酯的反應(yīng)也可用于構(gòu)建噁唑環(huán)系(Meyers等人，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。
(iii)構(gòu)建吡啶環(huán)系用于合成式I化合物的吡啶可用各種已知合成方法制得(Klingsberg，Pyridine and Its Derivatives；IntersciencePublishers，New York，1960-1984)。可將1，5-二羰基化合物或其同等物與氨或者可產(chǎn)生氨的化合物反應(yīng)，以生成1，4-二氫吡啶，1，4-二氫吡啶易于脫氫生成吡啶。當使用不飽和1，5-二羰基化合物或其同等物(例如吡喃鎓離子)與氨反應(yīng)時，可直接生成吡啶。1，5-二羰基化合物或其同等物可用常規(guī)化學(xué)方法制得。例如，1，5-二酮可經(jīng)由多種途徑制得，例如烯醇化物邁克爾加成反應(yīng)至烯酮(或前體Mannich堿(Gill等人，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))，環(huán)戊烯前體的臭氧解，或者用甲硅烷基烯醇醚與3-甲氧基烯丙型醇反應(yīng)(Duhamel等人，Tetrahedron，1986，42，4777)。當其中一個碳處于酸氧化狀態(tài)時，則這類反應(yīng)將生成2-吡啶酮，2-吡啶酮可方便地轉(zhuǎn)化成2-鹵代吡啶(Isler等人，Helv.Chim.Acta，1995，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等人，Chem.Ber.，1984，117，1523)?；蛘撸拎た捎扇?、1，3-二羰基化合物和氨經(jīng)由經(jīng)典Hantzsch合成制得(Bossart等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)。1，3-二羰基化合物(或其同等物)與3-氨基烯酮或3-氨基腈的反應(yīng)也已用于制備吡啶(例如Guareschi synthesis，Mariella，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，210)。1，3-二羰基化合物可通過將相應(yīng)的1，3-二醇或醛醇反應(yīng)產(chǎn)物氧化而制得(Mukaiyama，Org，Reactions，1982，28，203)。環(huán)加成反應(yīng)也已經(jīng)用于合成吡啶，例如噁唑與烯烴之間的環(huán)加成反應(yīng)(Naito等人，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)，和1，2，4-三嗪與烯胺之間的Diels-Alder反應(yīng)(Boger等人，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。
(iv)構(gòu)建嘧啶環(huán)系用于合成式V-2化合物的嘧啶環(huán)可方便地獲得(Brown，Thepyrimidines；Wiley，New York，1994)。合成嘧啶的一種方法包括將1，3-二羰基部分(或其同等物)與N-C-N片斷偶合。N-C-N部分-脲(Sherman等人，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等人，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，245)-的選擇決定著嘧啶產(chǎn)物中C-2上的取代。該方法特別適于合成具有各種A基團的式V-2化合物。在另一方法中，嘧啶可通過環(huán)加成反應(yīng)制得，例如1，3，5-三嗪與烯胺或炔胺之間的氮雜Diels-Alder反應(yīng)(Boger等人，J.Org.Chem.，1992，57，4331及其引用文獻)。
(v)構(gòu)建咪唑環(huán)系用于合成式V-1化合物的咪唑易于使用各種不同合成方法制得。通常使用各種環(huán)化反應(yīng)來合成咪唑，例如脒與α-鹵代酮(Mallick等人，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羥基酮(Shi等人，Synthetic Comm.，1993，23(18)，2623)之間的反應(yīng)，脲與α-鹵代酮之間的反應(yīng)，醛與1，2-二羰基化合物在胺存在下的反應(yīng)。
(vi)構(gòu)建異噁唑環(huán)系用于合成式V-1化合物的異噁唑可使用各種方法方便地合成，例如可使用氧化腈與炔或活性亞甲基化合物之間的環(huán)加成反應(yīng)，1，3-二羰基化合物或α，β-炔羰基化合物或α，β-二鹵代羰基化合物等的肟化作用來合成異噁唑環(huán)系(Grunanger等人，Isoxgzoles；Wiley &Sons，New York，1991)。例如，可在堿(例如三乙胺、Hunig’s堿、吡啶)存在下，將炔與5-二乙基膦?；?2-氯肟基呋喃反應(yīng)來合成其中R5是異噁唑且X是呋喃-2，5-二基的式2化合物。
(vii)構(gòu)建吡唑環(huán)系用于合成式V-1化合物的吡唑可使用各種方法方便地制得(Wiley，Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles，and Condensed Rings；Interscience Publishers，New York，1967)，例如將肼與1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基同等物(例如其中一個羰基以烯胺或縮酮或縮醛形式保護)反應(yīng)，和將肼加成到丙烯腈上、然后進行環(huán)化反應(yīng)(Dorn等人，Org.Synth.，1973，Coll.Vol.V，39)。2-(2-烷基-3-N，N二甲基氨基)丙烯?；?5-二乙基膦?；秽c肼的反應(yīng)可用于合成其中R5是吡唑、X是呋喃-2，5-二基、且B″是烷基的式I化合物。
(viii)構(gòu)建1，2，4-三唑環(huán)系用于合成式V-1化合物的1，2，4-三唑可通過各種方法方便地制得(Montgomery，1，2，4-Triazoles；Wiley，New York，1981)。例如，可使用肼與亞氨酸酯或硫代亞氨酸酯之間的反應(yīng)(Sui等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等人，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪與肼之間的反應(yīng)(Grundmann等人，J.Org.Chem.，1956，21，1037)、和氨基胍與羧酸酯之間的反應(yīng)(Ried等人，Chem.Ber.，1968，101，2117)來合成1，2，4-三唑。
(6)閉環(huán)以構(gòu)建具有膦酸酯的雜環(huán)式4化合物還可以使用閉環(huán)反應(yīng)以由含有膦酸酯部分的前體構(gòu)建雜環(huán)來制備。例如，硫脲與5-二乙基膦?；?2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)化反應(yīng)可用于合成其中R5是噻唑、A是氨基且X是呋喃-2，5-二基的式2化合物。本發(fā)明噁唑也可以用閉環(huán)反應(yīng)制得。對于這種情況，脲與5-二乙基膦?；?2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)化反應(yīng)可用于合成其中R5是噁唑、A是氨基且X是呋喃-2，5-二基的式I化合物。5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛、烷基胺、1，2-二酮以及乙酸銨之間的反應(yīng)可用于合成其中R5是咪唑、且X是呋喃-2，5-二基的式2化合物。這些類型閉環(huán)反應(yīng)還可用于合成在本發(fā)明中使用的吡啶和嘧啶。例如，在堿存在下，用5-二乙基膦?；?2-[3-二甲基氨基-2烷基)丙烯?；鵠呋喃與氰基乙酰胺反應(yīng)，以生成5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。然后將這些2-吡啶酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-鹵代吡啶(參見部分3中引用的修飾雜環(huán)的方法)，可獲得其中R5是吡啶、A是鹵素、X是呋喃-2，5-二基、且B是烷基的式I化合物。在堿存在下用5-二乙基膦?；?2-[3-二甲基氨基-2烷基)丙烯?；鵠呋喃與脒反應(yīng)可生成5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶，從而獲得其中R5是嘧啶、X是呋喃-2，5-二基、且B是烷基的式2化合物。
(7)制備用于環(huán)化反應(yīng)的各種前體合成本發(fā)明化合物所需的中間體一般是采用文獻中的已知方法或已知方法的改進形式制得的。本文中描述了用于合成本發(fā)明化合物的一些中間體的合成。
各種芳基膦酸二烷基酯可特別用于合成式I化合物。例如，其中X是呋喃-2，5-二基的式3化合物可由各種呋喃基前體制得?？梢韵胂?，可采用某些或所有這些反應(yīng)步驟來合成其它前體，并且對于不同前體，可能需要將這些反應(yīng)作某些改進。5-二烷基膦?；?2-呋喃羰基化合物(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛、5-二乙基膦?；?2-乙?；秽?非常適于合成其中X是呋喃-2，5-二基的式I化合物。這些中間體是使用常規(guī)化學(xué)方法例如鋰化反應(yīng)、將羰基保護和將羰基脫保護而由呋喃或呋喃衍生物制得的。例如，使用已知方法將呋喃鋰化(Gschwend Org.React.1979，261)，然后加入磷?；瘎?例如ClPO3R2)以生成2-二烷基膦?；秽?例如2-二乙基膦?；秽?。該方法可應(yīng)用于2-取代的呋喃(例如2-呋喃甲酸)以生成5-二烷基膦?；?2-取代的呋喃(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲酸)。能想象得到，其它膦酸芳基酯也可用該方法或該方法的改進形式制得?；蛘撸墒褂闷渌椒ɡ邕^渡金屬催化的芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯的反應(yīng)(Balthazar等人J.Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等人J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等人Synthesis，1987，726)來制備膦酸芳基酯。膦酸芳基酯也可由磷酸芳基酯在陰離子重排條件下制得(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，223375；Casteel等人Synthesis，1991，691)。N-烷氧基芳基鹽與膦酸二烷基酯堿金屬衍生物的反應(yīng)給雜芳基-2-膦酸酯的合成提供了另一常用合成方法(Redmore J.Org Chem.，1970，354114)。
可采用第二個鋰化步驟以在芳基膦酸二烷基酯上引入第二個基團例如醛基、三烷基甲錫烷基或鹵素，也可以采用已知能生成這些官能團(例如醛)的其它方法(例如用于合成醛的Vilsmeier-Hack反應(yīng)或Reimar-Teimann反應(yīng))。在第二個鋰化步驟中，將鋰化的芳環(huán)用能直接生成所需官能團的試劑(例如對于醛使用DMF、HCO2R等)或用能生成隨后可用已知化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成所需官能團的基團的試劑(例如醇、酯、腈、烯可轉(zhuǎn)化成醛)處理。例如，在標準條件下(例如在THF中使用LDA)將2-二烷基膦?；秽?例如2-二乙基膦酰基呋喃)鋰化，然后用親電試劑(例如氯化三丁基錫或碘)捕獲所生成的陰離子，以生成5-官能化的-2-二烷基膦?；秽?例如5-三丁基甲錫烷基-2-二乙基膦?；秽?-碘-2-二乙基膦?；秽?。能夠想象，可以顛倒這些反應(yīng)的順序，即可以首先引入醛部分，然后進行磷酸化反應(yīng)。反應(yīng)的順序?qū)⑷Q于反應(yīng)條件和保護基。在磷酸化之前，使用多種眾所周知的方法將這些官能團中一些保護可能是有利的(例如將醛保護成縮醛、縮醛胺的形式；將酮保護成縮酮的形式)。磷酸化后將保護的官能團脫保護(Protective groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，將2-呋喃甲醛以1，3-丙二醇縮醛的形式保護，然后進行鋰化步驟(使用例如LDA)，并用氯磷酸二烷基酯(例如氯磷酸二乙酯)捕獲該陰離子，然后在標準脫保護條件下將縮醛官能團脫保護，生成5-二烷基膦?；?2-呋喃甲醛(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛)。另一實例是制備5-酮基-2-二烷基膦?；秽?，其中包括下述步驟在Friedel-Crafts反應(yīng)條件下將呋喃?；?，生成2-酮基呋喃，然后將酮保護成縮酮(例如1，3-丙二醇環(huán)縮酮)，之后進行如上所述的鋰化步驟，生成其中酮被保護成1，3-丙二醇環(huán)縮酮的5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮，最后在例如酸性條件下將縮酮脫保護，生成2-酮基-5-二烷基膦?；秽?例如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽??；蛘?，2-酮基呋喃可通過將2-三烷基甲錫烷基呋喃(例如2-三丁基甲錫烷基呋喃)和酰氯(例如乙酰氯、異丁酰氯)進行鈀催化的反應(yīng)來合成。2-三烷基甲錫烷基呋喃(例如2-三丁基甲錫烷基-5-二乙基膦?；秽?中存在膦酸酯部分是有利的。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃還可以通過將5-二烷基膦?；?2-呋喃甲酸(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲酸)轉(zhuǎn)化成酰氯、然后加入格式試劑來制得。
一些上述中間體還可以用于合成其它有用的中間體。例如，2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃可進一步轉(zhuǎn)化成1，3-二羰基衍生物，該衍生物可用于制備吡唑、吡啶或嘧啶。2-酮基-5-二烷基膦?；秽?例如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?與二烷基甲酰胺二烷基縮醛(例如二甲基甲酰胺縮二甲醇)的反應(yīng)生成作為2-(3-二烷基氨基-2-烷基丙烯?；?-5-二烷基膦?；秽?例如2-(3-二甲基氨基丙烯?；?-5-二乙基膦酰基呋喃)的1，3-二羰基同等物。
可以想象，上述合成呋喃衍生物的方法可直接或作一些改進來應(yīng)用于合成各種其它有用的中間體例如膦酸芳基酯(例如膦酸噻吩基酯、膦酸苯基酯、或膦酸吡啶基酯)。
想得到的，當適用時，可采用上述合成方法以在固相上或溶液中進行平行合成，從而能迅速探測本發(fā)明FBP酶抑制劑的SAR(構(gòu)效關(guān)系)，當然條件是，對于這些反應(yīng)所開發(fā)的方法是成功的。
部分2合成式X化合物本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的合成一般包括一些或所有下述一般步驟(1)制備膦酸酯前藥；(2)將膦酸酯脫保護；(3)構(gòu)建雜環(huán)；(4)引入膦酸酯部分；(5)合成苯胺衍生物。步驟(1)和步驟(2)已經(jīng)在部分1中討論過，下面討論步驟(3)、步驟(4)和步驟(5)。這些方法通常還適用于式X化合物。
(3)構(gòu)建雜環(huán)(i)苯并噻唑環(huán)系其中G″＝S的式3化合物，即苯并噻唑可用文獻中報道的各種合成方法制得。下面給出其中的兩種方法以舉例說明。一種方法是修飾市售苯并噻唑衍生物以在苯并噻唑環(huán)上給出適當官能團。另一種方法是將各種苯胺成環(huán)(例如式4化合物)以構(gòu)建苯并噻唑環(huán)的噻唑部分。例如，其中G″＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O，且R’＝Et的式3化合物可由市售4-甲氧基-2-氨基噻唑經(jīng)由兩步獲得用試劑例如BBr3(Node，M.；等人J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或在硫醇(例如EtSH)存在下的AlCl3(McOmie，J.F.W.；等人Org.Synth.，Collect.Vol.V，412，1973)將4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑轉(zhuǎn)化成4-羥基-2-氨基苯并噻唑，然后在適當堿(例如NaH)存在下在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如DMF)中用三氟甲基磺酸二乙基膦?；谆⒈椒踊鶊F烷基化(Phillion，D.P.；等人Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)，以獲得所需化合物。
可使用幾種方法將各種苯胺轉(zhuǎn)化成苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957)。例如，2-氨基苯并噻唑(式3，其中A＝NH2)可通過用各種常用方法將其中W2＝H的式4化合物成環(huán)而制得。一種方法包括用KSCN與CuSO4在甲醇中的混合物處理適當取代的苯胺以生成取代的2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)?；蛘?，2-氨基苯并噻唑還可通過在KSCN存在下在乙酸中處理Br2而制得(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。該方法還可以分兩步進行。例如，在CHCl3中用Br2處理取代的苯基硫脲以生成取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。2-氨基苯并噻唑還可通過在Ni催化劑(NiCl2(PPh3)2)存在下用硫脲與鄰碘苯胺縮合而制得(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
可將苯并噻唑進行親電芳族取代以生成6-取代的苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957).例如，在極性溶劑例如AcOH中，用溴將其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O，且R’＝Et的式3化合物溴化，以生成其中E2＝Br的式3化合物。
此外，其中A是鹵素、H、烷氧基、烷硫基或烷基的式3化合物可由相應(yīng)的氨基化合物制得(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensiveorganic synthesis；Pergamon press，New York，1991)。
(ii)苯并噁唑其中G″＝O的式3化合物，即苯并噁唑可通過用合適的試劑將鄰氨基苯酚成環(huán)而制得(例如鹵化氰(A＝NH2；Alt，K.O.；等人J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M.；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990))。
(4)引入膦酸酯部分式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝烷基)可通過不同方法制得(例如采用烷基化和親核取代反應(yīng))。通常在極性溶劑(例如DMF、DMSO)中用合適的堿(例如NaH)處理其中M’＝OH的式5化合物，并用合適的親電試劑，優(yōu)選用有膦酸酯部分的試劑(例如碘甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺基甲基膦酸二乙酯、對甲基甲苯磺基甲基膦酸二乙酯)將所得酚鹽陰離子烷基化。該烷基化方法還可應(yīng)用于其中存在苯酚部分的式5化合物的前體化合物，并且可用含膦酸酯的試劑將其烷基化。或者，式4化合物也可通過將式5化合物的前體化合物親核取代來制得(其中在硝基的鄰位存在鹵素，優(yōu)選氟或氯)。例如，式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝Et)可通過在DMF中用NaOCH2P(O)(OEt)2處理2-氯-1-硝基苯而制得。類似地，也可制得其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-的式4化合物。
(5)合成苯胺衍生物現(xiàn)有技術(shù)中已報道了大量合成苯胺衍生物的合成方法，可使用這些方法來合成用于制備式X化合物的有用中間體。例如，可通過過渡金屬催化的反應(yīng)將各種烯基或芳基引入到苯環(huán)上(Kasibhatla，S.R.，等人WO 98/39343及其引用文獻)；苯胺可由其相應(yīng)的硝基衍生物通過還原反應(yīng)制得(例如在10％Pd/C存在下的氫化反應(yīng)，或在HCl中使用SnCl2的還原反應(yīng)(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))。
實施例實施例1制備5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛(1)步驟A.在-78℃，將2-呋喃甲醛縮二乙醇(1mmol)在THF(四氫呋喃)中的溶液用nBuLi(1mmol)處理。1小時后，加入氯磷酸二乙酯(1.2mmol)，并將該反應(yīng)攪拌40分鐘。提取并蒸發(fā)后，獲得了棕色油狀物。
步驟B.在90℃將所得棕色油狀物用80％乙酸處理4小時。提取并色譜純化后，獲得了化合物1，為澄清黃色油狀物。或者如下所述由呋喃制備該醛。
步驟C.在-78℃，將呋喃(1mmol)在乙醚中的溶液用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和nBuLi(2mmol)處理0.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入氯磷酸二乙酯(1.2mmol)，并再攪拌1小時。提取并蒸餾，獲得了2-呋喃膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟D.在-78℃，將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)在THF中的溶液用LDA(1.12mmol，N，N-二異丙基氨基鋰)處理20分鐘。加入甲酸甲酯(1.5mmol)，并將該反應(yīng)攪拌1小時。提取并色譜純化后，獲得了化合物1，為澄清黃色油狀物。可如下所述優(yōu)選由2-呋喃甲醛制備該醛。
步驟E.將2-呋喃甲醛(1mmol)與N，N’-二甲基乙二胺(1mmol)在甲苯中的溶液回流，同時經(jīng)由迪安-斯達克榻分水器收集所形成的水。2小時后，真空除去溶劑，將殘余物蒸餾，獲得了呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，為澄清無色油狀物。bp 59-61℃(3mm Hg)。
步驟F.在-40℃--48℃，將呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)在THF中的溶液用nBuLi(1.3mmol)處理。將該反應(yīng)在0℃攪拌1.5小時，然后冷卻至-55℃，并用氯磷酸二乙酯(1.1mmol)在THF中的溶液處理。在25℃攪拌12小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并提取，獲得了5-二乙基膦酰基呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，為棕色油狀物。
步驟G.將5-二乙基膦酰基呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)在水中的溶液用濃硫酸處理直至pH＝1。提取并色譜純化，獲得了化合物1，為澄清黃色油狀物。
實施例2制備5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]吡啶步驟A.在56℃，將呋喃(1.3mmol)在甲苯中的溶液用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼乙醚化物(0.1mmol)處理3.5h小時。用碳酸氫鈉水溶液(1.9mmol)處理該冷卻的反應(yīng)混合物，經(jīng)由硅藻土墊過濾。提取、蒸發(fā)并蒸餾，獲得了2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為棕色油狀物(bp 65-77℃，0.1mmHg)。
步驟B.將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在苯中的溶液用乙二醇(2.1mmol)和對甲苯磺酸(0.05mmol)在回流狀態(tài)下處理60小時，同時用迪安-斯達克榻分水器除去水，加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，將所得化合物再加熱回流1小時。提取并蒸發(fā)，獲得了2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷，為橙色液體。
步驟C.在-45℃，將2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1mmol)在THF中的溶液用TMEDA(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)處理，將所得反應(yīng)混合物在-5-0℃攪拌1小時。將所得反應(yīng)混合物冷卻至-45℃，并通過導(dǎo)管加到氯磷酸二乙酯在THF內(nèi)的溫度為-45℃的溶液中。用1.25小時將該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。提取并蒸發(fā)，獲得了2-[2-(6-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷，為深色油狀物。
步驟D.在60℃，將2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1mmol)在甲醇中的溶液用1N鹽酸(0.2mmol)處理18小時。提取并蒸餾，獲得了5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，為淺橙色油狀物(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
依據(jù)該方法制得了下述化合物(2.2)5-二乙基膦?；?2-乙?；秽玝p 125-136℃，0.1mmHg。
(2.3)5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp 130-145℃，0.08mmHg。
或者這些化合物可依據(jù)下述方法制備步驟E.將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如步驟A所述制得的)在苯中的溶液用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)在回流條件下處理6小時。提取并蒸發(fā)，獲得了2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，為棕色液體。
步驟F.將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙進行步驟C操作，獲得了2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦酰基呋喃N，N-二甲基腙，為棕色液體，用在乙醇-水中的氯化酮(II)(1.1當量)在25℃處理6小時。提取并蒸餾，獲得了化合物2.1，為淺橙色油狀物。
一些5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃是用下述方法制得的步驟G.在25℃，將化合物1(1mmol)與1，3-丙二硫醇(1.1mmol)在氯仿中的溶液用三氟化硼乙醚化物(0.1mmol)處理24小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-1，3-二噻烷，為淺黃色油狀物。
將2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)在THF中的溶液冷卻至-78℃，并用nBuLi(1.2mmol)處理。在-78℃保持1小時后，用環(huán)丙烷甲基溴處理該反應(yīng)混合物，并將該反應(yīng)在-78℃攪拌1小時。提取并色譜純化，獲得了2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷，為油狀物。
在25℃，將2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)在乙腈-水中的溶液用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(2mmol)處理24小時，提取并色譜純化，獲得了5-二乙基膦?；?2-(2-環(huán)丙基乙?；?呋喃，為淺橙色油狀物。
下述化合物是依據(jù)該方法制備的(2.4)5-二乙基膦?；?2-(2-乙氧基羰基乙?；?呋喃(2.5)5-二乙基膦酰基-2-(2-甲硫基乙?；?呋喃(2.6)6-二乙基膦酰基-2-乙?；拎嵤├?.
制備4-[(2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑、4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑步驟A.將化合物2.1(1mmol)在乙醇中的溶液用溴化銅(II)(2.2mmol)在回流條件下處理3小時。將該冷卻的反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)至干。通過色譜法純化所得深色油狀物，獲得了5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為橙色油狀物。
步驟B.將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)與硫脲(2mmol)在乙醇中的溶液加熱回流2小時。將該冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把所得黃色泡沫狀物懸浮在飽和碳酸氫鈉和水(pH＝8)中。通過過濾收集所形成的黃色固體，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟C.在25℃，將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液用溴三甲基硅烷(10mmol)處理8小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把該殘余物懸浮在水中。通過過濾收集所得固體，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(3.1)，為灰白色固體。mp＞250℃。元素分析C11H16N2O4PS+1.25HBr的計算值C32.75；H4.06；N6.94.實測值C32.39；H4.33；N7.18.
依據(jù)上述方法，或者在有些情況下使用常規(guī)化學(xué)技術(shù)將這些方法作少許改進，制得了下述化合物(3.2)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2的計算值C37.20；H4.44；N3.58.實測值C37.24；H4.56；N3.30.
(3.3)4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C7H6NO4PS+0.65HBr的計算值C29.63；H2.36；N4.94.實測值C29.92；H2.66；N4.57.
(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 235-236℃。元素分析C8H8NO4PS+0.25H2O的計算值C38.48；H3.43；N5.61.實測值C38.68；H3.33；N5.36.
(3.5)2-苯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C17H18NO4PS+HBr的計算值C45.96；H4.31 N3.15.實測值C45.56；H4.26；N2.76.
(3.6)2-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 194-197℃。元素分析C10H12NO4PS的計算值C43.96；H4.43；N5.13.實測值C43.70；H4.35；N4.75.
(3.7)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 164-166℃。元素分析C11H14NO4PS的計算值C45.99；H；4.91；N4.88.實測值C45.63；H5.01；N4.73.
(3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 189-191℃。元素分析C8H7N2O1PS2的計算值C33.10；H2.43；N9.65.實測值C33.14；H2.50；N9.32.
(3.9)2-(1-哌啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C16H23N2O4PS+1.3HBr的計算值C40.41；H5.15；N5.89.實測值C40.46；H5.36；N5.53.
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
元素分析C15H16NO4PS2+0.75H2O的計算值C47.05；H4.61；N3.66.實測值C47.39；H4.36；N3.28.
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C16H17N2O4PS+3.75HBr的計算值C28.78；H3.13；N4.20.實測值C28.73；H2.73N4.53.
(3.12)2-乙酰氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp179-181℃元素分析C13H17N2O5PS+0.25H2O的計算值C44.76；H5.06；N8.03.實測值C44.73；H5.07；N7.89.
(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C7H7N2O4PS的計算值C34.15；H2.87；N11.38.實測值C33.88；H2.83；N11.17.
(3.14)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp202-205℃.元素分析C12H17N2O4PS+0.5H2O的計算值C44.30；H5.58；N8.60.實測值C44.67；H5.27；N8.43.
(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp179-181℃.元素分析C12H18N3O4PS+1.25HBr的計算值C33.33；H4.49；N9.72.實測值C33.46；H4.81；N9.72.
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 200-220℃。元素分析C8H9N2O4PS+0.65HBr的計算值C30.72；H3.11；N8.96.實測值C30.86；H3.33；N8.85.
(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 195℃(分解溫度)。元素分析C9H10NO4PS+0.7HBr的計算值C34.22；H3.41；N4.43.實測值C34.06；H3.54；N4.12.
(3.18)2-氨基硫代羰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
元素分析C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc的計算值C41.62；H4.63；N7.35.實測值C41.72；H4.30；N7.17.
(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 163-165℃。元素分析C10H10NO6PS+0.5H2O的計算值C38.47；H3.55；N4.49.實測值C38.35；H3.30；N4.42.
(3.20)2-氨基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H13N2O4PS+1HBr的計算值C32.53；H3.82；N7.59.實測值C32.90；H3.78；N7.65.
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp＞250℃。元素分析C9H11N2O4PS的計算值C39.42；H4.04；N10.22.實測值C39.02；H4.15；N9.92.
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 204-206℃.
元素分析C9H7N2O4PS的計算值C40.01；H2.61；N10.37.實測值C39.69；H2.64；N10.03.
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 177-182℃。元素分析C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr的計算值C39.35；H4.78；N10.43.實測值C39.61；H4.48；N10.24.
(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 235-237℃。元素分析C10H13N2O4PS+0.3H2O的計算值C40.90；H4.67；N9.54.實測值C40.91；H4.44；N9.37.
(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp248-250℃。元素分析C10H11N2O6PS+0.1HBr的計算值C36.81；H3.43；N8.58.實測值C36.99；H3.35；N8.84.
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 181-184℃。元素分析C8H9N2O4PS2+0.4H2O的計算值C32.08；H3.30；N9.35.實測值C32.09；H3.31；N9.15.
(3.27)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr的計算值C32.91；H3.80；N7.68.實測值C33.10；H3.80；N7.34.
(3.28)2-氨基-5-甲亞磺?；?4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp＞250℃。元素分析C8H9N2O5PS2+0.35NaCl的計算值C29.23；H2.76；N8.52.實測值C29.37；H2.52；N8.44.
(3.29)2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C15H13N2O6PS+0.2H2O的計算值C46.93；H3.52；N7.30.實測值C46.64；H3.18；N7.20.
(3.30)2-氨基-5-環(huán)丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O的計算值C41.93；H4.30；N8.89.實測值C42.18；H4.49；N8.53.
(3.31)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氫溴酸鹽.
元素分析C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O的計算值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24.實測值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03.
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽.
元素分析C10H16N3O4Br2PS+0.8CH2Cl2的計算值C24.34；H3.33；N7.88.實測值C24.23；H3.35；N7.64.
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.Mp227℃(分解溫度)。元素分析C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr的計算值C33.55；H2.94；N8.69.實測值C33.46；H3.02；N8.49.
(3.34)2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.Mp245℃(分解溫度)。元素分析C10H11N2O5PS2的計算值C35.93；H3.32；N8.38.實測值C35.98；H3.13；N8.17.
(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.Mp245℃(分解溫度)。元素分析C11H13N2O6PS的計算值C39.76；H3.94；N8.43.實測值C39.77；H3.72；N8.19.
(3.36)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C14H13N2O4PS+H2O的計算值C47.46；H4.27；N7.91.實測值C47.24；H4.08；N7.85.
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽.
元素分析C12H20N3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH的計算值C29.47；H4.74；N7.69.實測值C29.41；H4.60；N7.32.
(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲?；鵠-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮的計算值C28.59；H3.76；N9.18.實測值C28.40；H3.88；N9.01.
(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O的計算值C31.18；H2.42；N9.09.實測值C31.11；H2.42；N8.83.
(3.40)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.Mp240℃(分解溫度)。元素分析C11H13N2O6PS的計算值C39.76；H3.94；N8.43.實測值C39.42；H3.67；N8.09.
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O的計算值C36.02；H4.13；N4.06.實測值C36.34；H3.86；N3.69.
(3.42)2-甲基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C11H12NO4PS+0.3HBr+0.5CHCl3的計算值C37.41；H3.49；N3.79.實測值C37.61；H3.29；N3.41.
(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H12NO6PS的計算值C41.64；H3.81；N4.40.實測值C41.61；H3.78；N4.39.
(3.44)2-[(N-乙?；?氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H13N2O6PS+0.15HBr的計算值C38.36；H3.85；N8.13.實測值C38.74；H3.44；N8.13.
(3.45)2-氨基-5-(4-嗎啉基)甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽.
元素分析C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr的計算值C27.33；H3.49；N7.97.實測值C27.55；H3.75；N7.62.
(3.46)2-氨基-5-環(huán)丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.Mp 238℃(分解溫度)。元素分析C12H13N2O6PS的計算值C41.86；H3.81；N8.14.實測值C41.69；H3.70；N8.01.
(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑N，N-二環(huán)己基銨鹽.Mp＞250℃。元素分析C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N的計算值C52.28；H7.13；N8.81.實測值C52.12；H7.17；N8.81.
(3.48)2-[(N-丹磺?；?氨基]-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C23H26N3O6PS2+0.5HBr的計算值C47.96；H4.64；N7.29.實測值C48.23；H4.67N7.22.
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C9H8N2F3O4PS的計算值C32.94，H2.46，N8.54.實測值C32.57，H2.64，N8.14.
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C9H10NO4PS2的計算值C37.11；H3.46；N4.81.實測值C36.72；H3.23；N4.60.
(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑銨鹽.
元素分析C8H12N3O4PS2的計算值C31.07；H3.91；N13.59.實測值C31.28；H3.75；N13.60.
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H9N2O4PS的計算值C42.26；H3.19；N9.86.實測值C41.96；H2.95；N9.76.
(3.53)2-氨基-5-羥基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C8H9N2O5PS的計算值C34.79；H3.28；N10.14.實測值C34.57；H3.00；N10.04.
(3.54)2-氰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C12H13N2O4SP+0.09HBr的計算值C46.15；H4.20；N8.97.實測值C44.81；H3.91；N8.51.
(3.55)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽.
元素分析C10H14BrN2O4PS2的計算值C29.94；H3.52；N6.98.實測值C30.10；H3.20；N6.70.
(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C13H11N2O4PS2的計算值C44.07；H3.13；N91.實測值C43.83；H3.07；N7.74.
(3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H15N2O4PS2+0.6CH2Cl2的計算值C36.16；H4.24；N7.27.實測值C36.39；H3.86；N7.21.
(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽.
元素分析C10H14BrN2O4PS2的計算值C29.94；H3.52；N6.98.實測值C29.58；H3.50；N6.84.
(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C9H11N2O4PS2+0.25HBr的計算值C33.11；H3.47；N8.58.實測值C33.30；H3.42；N8.60.
(3.60)2-[(N-叔丁基氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C14H19N2O7PS的計算值C43.08；H4.91；N7.18.實測值C42.69；H4.58；N7.39.
(3.61)2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C7H6NO5PS的計算值C34.02；H2.45；N5.67.實測值C33.69；H2.42；N5.39.
(3.62)2-羥基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C9H10NO5PS的計算值C39.28；H3.66；N5.09.實測值C39.04；H3.44；N4.93.
(3.63)2-羥基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H12NO5PS+0.1HBr的計算值C40.39；H4.10；N4.71.實測值C40.44；H4.11；N4.68.
(3.64)2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H14NO5PS的計算值C43.57；H4.65；N4.62.實測值C43.45；H4.66；N4.46.
(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C10H10NO6PS的計算值C39.61；H3.32；N4.62.實測值C39.60；H3.24；N4.47.
(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C9H9N2O4PS+0.28HCl的計算值C37.66；H3.26；N9.46.實測值C37.96；H3.37；N9.10.
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑氫溴酸鹽.
(3.68)2-甲硫基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C12H16NO4PS2的計算值C43.24；H4.84；N4.20.實測值C43.55；H4.63；N4.46.
(3.69)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(3-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H15N2O4PS+0.1H2O的計算值C43.45；H5.04；N9.21.實測值C43.68；H5.38N8.98.
(3.70)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑.
元素分析C11H15N2O4PSe+0.14HBr+0.6EtOAc的計算值C38.93；H4.86；N6.78.實測值C39.18；H4.53；N6.61.
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑.
元素分析C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc的計算值C25.57；H2.75；N6.78.實測值C25.46；H2.49；N6.74.
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑.
元素分析C9H11N2O4PSe+HBr的計算值C26.89；H3.01；N6.97.實測值C26.60；H3.16；N6.81.
實施例4.
制備5-鹵代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑步驟A.在25℃，將2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(如在實施例3步驟B中制得的)(1mmol)在氯仿中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(1.5mmol)處理1小時，提取并色譜純化，獲得了2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑，為棕色固體。
步驟B.將2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-溴-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(4.1)，為黃色固體。mp＞230℃。元素分析C7H6N2O4PSBr的計算值C25.86；H1.86；N8.62.實測值C25.93；H1.64；N8.53.
下述化合物是依據(jù)該方法制備的(4.2)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C7H6N2O4PSCl的計算值C29.96；H2.16；N9.98.實測值C29.99；H1.97；N9.75.
(4.3)2-氨基-5-碘-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C7H6N2O4PSI的計算值C22.42；H2.28；N6.70.實測值C22.32；H2.10；N6.31.
(4.4)2，5-二溴-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C7H4NO4PSBr2的計算值C21.62；H1.04；N3.60.實測值C21.88；H0.83；N3.66.
實施例5制備2-鹵代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑步驟A.在0℃，將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(如在實施例3步驟B中制得的)(1mmol)在乙腈中的溶液用溴化銅(II)(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.2mmol)處理1小時。提取并色譜純化，獲得了2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為棕色固體。
步驟B.將2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(5.1)，為黃色吸濕性固體。元素分析C11H13NO4PSBr的計算值C36.08；H3.58；N3.83.實測值C36.47；H3.66；N3.69.
下述化合物是用該方法制備的(5.2)2-氯-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑元素分析C11H13NO4PSCl的計算值C41.07；H4.07；N4.35.實測值C40.77；H4.31；N4.05.
(5.3)2-溴-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑元素分析C8H7NO4PS2Br的計算值C26.98；H1.98；N3.93.實測值C27.21；H1.82；N3.84.
實施例6.
制備各種2-和5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
步驟A.在100℃、氮氣氛下，將2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol，如在實施例5步驟A中制得的)在DMF中的溶液用三丁基(乙烯基)錫(5mmol)和鈀二(三苯基膦)二氯化物(0.05mmol)處理。5小時后，將該冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)，通過色譜法純化殘余物，獲得了2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為黃色固體。
步驟B.2-乙烯基-5-并丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(6.1)，為黃色固體。元素分析C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O的計算值C39.43；H4.38；N3.54.實測值C39.18；H4.38；N3.56.
可使用該方法由其相應(yīng)的鹵化物制備各種5-取代的4-[2-(5膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟C.將2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑進行步驟A的處理，使用2-三丁基甲錫烷基呋喃作為偶合對象，獲得了2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟D.將2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基)]噻唑(6.2).mp 190-210℃。元素分析C11H9N2O5PS+0.25HBr的計算值C39.74；H2.80；N8.43.實測值C39.83；H2.92；N8.46.
下述化合物是用該方法制備的(6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C11H9N2O4PS2+0.3EtOAc+0.11HBr的計算值C40.77；H3.40；N7.79.實測值C40.87；H3.04；N7.45.
實施例7.
制備2-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
步驟A.在1大氣壓的氫氣下，將2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol，如在實施例6步驟A中制得的)在乙醇中的溶液用披鈀炭(0.05mmol)處理12小時。將該反應(yīng)混合物過濾，把濾液蒸發(fā)，通過色譜法純化殘余物，獲得了2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為黃色泡沫狀物。
步驟B.將2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(7.1)，為黃色固體。元素分析C13H18NO4PS+1HBr的計算值C39.41；H4.83；N3.53.實測值C39.65；H4.79；N3.61.
實施例8.
制備4-膦?；籽趸谆邕?
步驟A.在0℃，將羥基甲基膦酸二乙酯(1mmol)在DMF中的溶液依次用氫化鈉(1.2mmol)和2-甲基-4-氯甲基噻唑(1mmol)處理，并在25℃攪拌12小時。提取并色譜純化，獲得了2-甲基-4-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑。
步驟B.將2-甲基-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.1)。元素分析C6H10NO4PS+0.5HBr+0.5H2O的計算值C26.43；H4.25；N5.14.實測值C26.52；H4.22；N4.84.
步驟C.將2-甲基-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蜻M行實施例4步驟A的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了5-溴-2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.2)。元素分析C6H9NO4PSBr+0.5HBr的計算值C21.04；H2.80；N4.09.實測值C21.13；H2.69；N4.01.
步驟D.將2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑甲酸乙酯(1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷卻至-78℃，并用DIBAL-H(1M，5mL)處理。將該反應(yīng)在-60℃攪拌3小時，并用NaF/H2O(1g/1mL)懸浮液結(jié)束反應(yīng)。將所得混合物過濾，把濾液濃縮，獲得了2-[(N-Boc)氨基]-4-羥基甲基噻唑，為固體。
步驟E.將2-[(N-Boc)氨基]-4-羥基甲基噻唑(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并用NaH(1.1mmol)處理。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入三氟甲磺酸膦酰基甲基酯(1.1mmol)。在室溫攪拌4小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過色譜法純化殘余物，獲得了2-[(N-Boc)氨基]-4二乙基膦?；籽趸谆邕颍瑸楣腆w。
步驟F.將2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蜻M行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4-膦?；籽趸谆邕?8.3)，為固體。元素分析C5H9N2O4PS+0.16HBr+0.1MeOH的計算值C25.49；H4.01；N11.66.實測值C25.68；H3.84；N11.33.
實施例9.
制備2-氨基甲?；?4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
步驟A.將2-乙氧基羰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在飽和氨甲醇溶液中的溶液在25℃保持12小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基甲酰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為白色固體。
步驟B.將2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.1)，為固體。mp 185-186℃。元素分析C12H15N2O5PS的計算值C43.64；H4.58；N8.48.實測值C43.88；H4.70；N8.17.
下述化合物是依據(jù)該方法制備的(9.2)2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp 195-200℃。元素分析C8H7N2O5PS+0.25H2O的計算值C34.48；H2.71；N10.05.實測值C34.67；H2.44；N9.84.
還可以將2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑轉(zhuǎn)化成其它2-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟C.在25℃，將2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在甲醇中的溶液用硼氫化鈉(1.2mmol)處理12小時。提取并色譜純化，獲得了2-羥基甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟D.將2-羥基甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-羥基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.3)。mp 205-207℃。元素分析C8H8NO5PS+0.25H2O的計算值C36.16；H3.22；N5.27.實測值C35.98；H2.84；N5.15.
下述化合物是用該方法制備的(9.4)2-羥基甲基-5-并丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp160-170℃。元素分析C12H16NO5PS+0.75HBr的計算值C38.13；H4.47；N3.71.實測值C37.90；H4.08；N3.60.
步驟E 在25℃，將2-羥基甲基-5-異丁基-4-[2-(5二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液用三溴化磷(1.2mmol)處理2小時。提取并色譜純化，獲得了2-溴甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟F.將2-溴甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-溴甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.5).mp 161-163℃。元素分析C12H15BrNO4PS+0.25HBr的計算值C35.99；H3.84；N3.50.實測值C36.01；H3.52；N3.37.
下述化合物是用該方法制備的(9.6)2-溴甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.mp＞250℃。元素分析C8H7BrNO4PS的計算值C29.65；H2.18；N4.32.實測值C29.47；H1.99；N4.16.
步驟G.在25℃，將2-羥基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液用亞硫酰氯(1.2mmol)處理2小時。提取并色譜純化，獲得了2-氯甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟H.將2-氯甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氯甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.7).mp 160-162℃。元素分析C12H15ClNO4PS+0.45HBr的計算值C38.73；H4.18；N3.76.實測值C38.78；H4.14；N3.73.
步驟I.在25℃，將2-溴甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF中的溶液用苯鄰二甲酰亞氨基鉀(1.2mmol)處理12小時。提取并色譜純化，獲得了2-苯鄰二甲酰亞氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟J.在25℃，將2-苯鄰二甲酰亞氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在乙醇中的混合物用肼(1.5mmol)處理12小時。過濾、蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟K.將2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.8).mp 235-237℃。元素分析C12H17N2O4PS+0.205HBr的計算值C43.30；H5.21；N8.41.實測值C43.66；H4.83；N8.02.
依據(jù)上述方法，或者在某些情況下對上述方法作稍許改動，制得了下述化合物(9.9)2-氨基甲酰基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H11N2O5PS+0.15HBr的計算值C40.48；H3.44；N8.58.實測值C40.28；H3.83；N8.34.
(9.10)2-氨基甲?；?5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C10H11N2O5PS+0.75H2O的計算值C38.04；H3.99；N8.87.實測值C37.65；H3.93；N8.76.
實施例10.
制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑步驟A.將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在t-BuOH中的溶液用脲(10mmol)在回流條件下處理72小時。過濾、蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、和2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟B.將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑(10.1).mp 250℃(分解溫度)。元素分析C11H15N2O5P的計算值C46.16；H5.28；N9.79.實測值C45.80；H5.15；N9.55.
步驟C.將2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.14)。mp 205℃(分解溫度)。元素分析C11H15N2O5P的計算值C46.16；H5.28；N9.79.實測值C45.80；H4.90；N9.73.
另外，可如下所述制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑步驟D.在100℃，將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在乙酸中的溶液用乙酸鈉(2mmol)和乙酸銨(2mmol)處理4小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟E.將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5二乙基膦?；?呋喃基]咪唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了下述化合物(10.18)2-甲基-4-并丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.mp＞230℃；元素分析C12H17BrNO5P+0.4H2O的計算值C38.60；H4.81N3.75.實測值C38.29；H4.61；N3.67.
(10.19)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C12H17BrNO5P的計算值C39.36；H4.68；N3.83.實測值C39.33；H4.56；N3.85.
(10.21)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽元素分析C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br的計算值C37.46；H4.93；N8.01.實測值C37.12；H5.11；N8.28.
或者，可如下所述制備4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑步驟F.將5-二乙基膦?；?2-(溴乙酰基)呋喃(1mmol)在乙醇中的溶液用三氟乙脒(2mmol)于80℃處理4小時蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑，為油狀物。
步驟G.將2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-三氟甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解溫度)；元素分析C8H6F3N2O4P+0.5HBr的計算值C29.79；H2.03；N8.68.實測值C29.93；H2.27；N8.30.
或者可如下所述制備4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑步驟H.將5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1mmol)、乙酸銨(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和異丁基胺(3mmol)在冰醋酸中于100℃加熱24小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了4，5二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑，為黃色固體。
步驟I.將4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5膦?；?呋喃基]咪唑(10.23)；元素分析C13H19N2O4P+1.35HBr的計算值C38.32；H5.03；N6.87.實測值C38.09；H5.04；N7.20.
依據(jù)上述方法，或者在某些情況下對上述方法作稍許改動，制得了下述化合物(10.2)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.mp 250℃(分解溫度)；元素分析C10H13N2O5P的計算值C44.13；H4.81；N10.29.實測值C43.74；H4.69；N9.92.
(10.3)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.
元素分析C9H11N2O5P+0.4H2O的計算值C40.73；H4.48；N10.56.實測值C40.85；H4.10；N10.21.
(10.4)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C8H9N2O5P+0.1H2O的計算值C39.07；H3.77；N11.39.實測值C38.96；H3.59；N11.18.
(10.5)2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C7H7N2O5P+0.6H2O的計算值C34.90；H3.43；N11.63.實測值C34.72；H3.08；N11.35.
(10.6)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C11H16N2O5BrP+0.4H2O的計算值C35.29；H4.52；N7.48.實測值C35.09；H4.21；N7.34.
(10.7)2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C13H11N2O5P的計算值C50.99；H3.62；N9.15.實測值C50.70；H3.43；N8.96.
(10.8)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.
元素分析C14H13N2O5P+1.1H2O的計算值C49.45；H4.51；N8.24.實測值C49.35；H4.32；N8.04.
(10.9)2-氨基-5-環(huán)己基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.
元素分析C14H19N2O5P+0.3H2O的計算值C50.70；H5.96；N8.45.實測值C50.60；H5.93；N8.38.
(10.10)2-氨基-5-烯丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C10H11N2O5P+0.4HBr+0.3H2O的計算值C39.00；H3.93；N9.10.實測值C39.31；H3.83；N8.76.
(10.11)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C11H14NO5P的計算值C48.72；H5.20；N5.16.實測值C48.67；H5.02；N5.10.
(10.12)2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C11H15N2O5P+0.2H2O的計算值C45.59；H5.36；N9.67.實測值C45.32；H5.29；N9.50.
(10.13)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑-2-酮.
元素分析C11H14NO6P+0.39HBr的計算值C41.45；H4.55；N4.39.實測值C41.79；H4.22；N4.04.
(10.15)5-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑.
元素分析C14H19N2O5P+0.05HBr的計算值C50.90；H5.81；N8.48.實測值C51.06；H5.83；N8.25.
(10.16)5-丁基-2-羥基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基].
元素分析C11H15N2O5P+0.2H2O的計算值C45.59；H5.36；N9.67.實測值C45.77；H5.34；N9.39.
(10.17)5-芐基-2-羥基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑.
元素分析C14H13N2O5P的計算值C52.51；H4.09；N8.75.實測值C52.29；H4.15；N8.36.
(10.20)2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽.
元素分析C11H16BrN2O4P+0.5H2O的計算值C36.69；H4.76；N7.78.實測值C36.81；H4.99；N7.42.
(10.24)2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C12H11N2O5PS+0.9HBr的計算值C36.12；H3.01；N7.02.實測值C36.37；H2.72；N7.01.
(10.25)2-二甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C13H20BrN2O5P+0.05HBr的計算值C39.11；H5.06；N7.02.實測值C39.17；H4.83；N6.66(10.26)2-異丙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C14H20NO5P+0.8HBr的計算值C44.48；H5.55；N3.71.實測值C44.45；H5.57；N3.73.
(10.27)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.mp245℃(分解溫度)。元素分析C10H11N2O7P的計算值C39.75；H3.67；N9.27.實測值C39.45；H3.71；N8.87(10.28)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C12H18BrN2O5P+0.7H2O的計算值C36.60；H4.97；N7.11.實測值C36.50；H5.09；N7.04.
(10.29)2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C13H19BrNO5P的計算值C41.07；H5.04；N3.68.實測值C41.12；H4.84；N3.62.
(10.30)2-乙基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽.
元素分析C13H20BrN2O5P的計算值C39.51；H5.10；N7.09.實測值C39.03；H5.48；N8.90.
(10.31)2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C13H16NO5P+0.25HBr的計算值C49.18；H5.16；N4.41.實測值C48.94；H5.15；N4.40.
(10.32)2-氨基-5-戊基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C12H17N2O5P+0.5H2O的計算值C46.61；H5.87；N9.06.實測值C46.38；H5.79；N9.07.
(10.33)5-戊基-2-羥基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑.
元素分析C12H17N2O5P的計算值C48.00；H5.71；N9.33.實測值C48.04；H5.58；N9.26.
(10.45)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.mp 196℃(分解溫度)。元素分析C8H9N2O5PS的計算值C34.79；H3.28；N10.14.實測值C34.60；H2.97；N10.00.
(10.35)2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.mp230℃(分解溫度)。元素分析C15H13N2O7P+0.7H2O的計算值C47.81；H3.85；N7.43.實測值C47.85；H3.88；N7.21.
(10.36)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.mp221℃(分解溫度).元素分析C11H13N2O7P+0.9H2O的計算值C39.75；H4.49；N8.43.實測值C39.72；H4.25；N8.20.
(10.37)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.mp240℃(分解溫度)。元素分析C9H9N2O7P+0.3H2O+0.1丙酮的計算值C37.31；H3.43；N9.36.實測值C37.37；H3.19；N9.01.
(10.38)2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.mp 235℃(分解溫度)。元素分析C9H10N3O6P的計算值C37.64；H3.51；N14.63.實測值C37.37；H3.22；N14.44.
(10.39)2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.mp225℃(分解溫度)。元素分析C10H11N2O6P的計算值C37.74；H3.48；N8.80.實測值C37.67；H3.27；N8.46.
(10.40)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C10H13N2O5PS+0.2HBr的計算值C37.48；H4.15；N8.74.實測值C37.39；H4.11；N8.56.
(10.41)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C13H11N2O5PS+0.25HBr的計算值C43.55；H3.16；N7.81.實測值C43.82H3.28；N7.59.
(10.42)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.
元素分析C9H11N2O5PS+0.85HBr的計算值C30.11；H3.33；N7.80.實測值C30.18；H3.44；N7.60.
(10.43)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑.
元素分析C10H13N2O5+H2O的計算值C37.27；H4.69；N8.69；H2O5.59.實測值C37.27；H4.67；N8.60；H2O5.66.
(10.44)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑.
元素分析C11H15N2O5PS+0.25HBr的計算值C39.03；H4.54；N8.28.實測值C39.04；H4.62；N8.06.
(10.34)4，5-二甲基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑.
元素分析C9H11N2O4P+1.25H2O的計算值C40.84；H5.14；N10.58.實測值C41.02；H5.09；N10.27.
實施例11.
制備N-烷基化的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑和4-[2-(5膦?；?呋喃基]噁唑。
步驟A.將碳酸銫(1.5mmol)與2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的懸浮液用碘甲烷(1.5mmol)于25℃處理16小時。提取并色譜純化，獲得了1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟B.將1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了下述化合物(11.1)1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽.
元素分析C13H20N2O4PBr+0.8H2O的計算值C39.67；H5.53；N7.12.實測值C39.63；H5.48；N7.16.
實施例12.
制備2-[2-(6-膦酰基)吡啶基]吡啶步驟A.在0℃，將2，2’-聯(lián)吡啶(1mmol)在二氯甲烷中的溶液用間氯過苯甲酸(2mmol)處理，將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時。提取并色譜純化，獲得了2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物。
步驟B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)在-30℃，將2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物甲基醚(1mmol，由硫酸二甲酯與2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物在亞磷酸二乙基酯中制得的)緩慢地加到正丁基鋰(1mmol)在亞磷酸二乙酯內(nèi)的溶液中。將所得反應(yīng)混合物在25℃攪拌12小時。提取并色譜純化，獲得了2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶。
步驟C.將2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-[2-(6-膦?；?吡啶基]吡啶(12.1).mp 158-162℃。元素分析C10H9N2O3P+0.5H2O+0.1HBr的計算值C47.42；H4.02；N11.06.實測值C47.03；H3.67；N10.95.
實施例13.
制備4，6-二甲基-2-(膦?；籽趸谆?吡啶.
步驟A.將2，4，6-三甲吡啶(1mmol)在四氯化碳中的溶液用NBS(5mmol)和過氧化二苯甲酰(0.25mmol)于80℃處理12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，并過濾出沉淀。將濾液真空濃縮。色譜純化，獲得了2-溴甲基-4，6-二甲基吡啶。
步驟B.在0℃，將羥基甲基膦酸二乙酯(1mmol)在甲苯中的溶液用氫化鈉(1.1mmol)處理，15分鐘后，加入2-溴甲基-4，6二甲基吡啶(1mmol)。3小時后，提取該反應(yīng)混合物并進行色譜純化，獲得了2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶。
步驟C.2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了4，6-二甲基-2-(膦?；籽趸谆?吡啶(13.1)。mp109-112℃。元素分析C9H14NO4P+1.0H2O+0.5HBr的計算值C37.32；H5.74；N4.84.實測值C37.18；H5.38；N4.67.
以類似方法制得了下述化合物(13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦?；籽趸谆奏?mp153-156℃。元素分析C10H18N3O4P+1.25H2O+1.6HBr的計算值C28.11；H5.21；N9.84.實測值C28.25；H4.75；N9.74.
實施例14.
制備5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14).
將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，按照實施例1步驟C方法制得的)在THF中的溶液冷卻至-78℃，并用15分鐘通過導(dǎo)管加到N-異丙基-N-環(huán)己基氨基鋰在THF內(nèi)的溫度為-78℃的溶液中。將所得化合物在-78℃攪拌2小時并在20分鐘內(nèi)通過導(dǎo)管加到在-78℃的氯化三丁基錫(1mmol)在THF中的溶液中。然后混合物在-78℃攪拌1小時，并在25℃攪拌12小時。提取并色譜純化，獲得了化合物(14)，為淺黃色油狀物。
實施例15.
制備6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶步驟A.在密封管中，將2，6-二氯吡啶(120mmol)在乙醇中的溶液用氨水溶液(28％，過量)于160-165℃處理60小時。提取并色譜純化，獲得了2-氨基-6-氯吡啶，為白色固體。
步驟B.將2-氨基-6-氨吡啶(1mmol)與化合物14(1mmol)在對二甲苯中的溶液用四(三苯基磷)鈀(0.05mmol)于回流狀態(tài)下處理12小時。提取并色譜純化，獲得了2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶，為淺黃色固體。
步驟C.將2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.1)。mp 186-187℃。元素分析C9H9N2O4P+0.4HBr的計算值C39.67；H3.48；N10.28.實測值C39.95；H3.36；N10.04.
步驟D.在25℃，將2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸中的溶液用溴在乙酸中的溶液(1N，1mmol)處理0.5小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟E.2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了下述化合物(15.2)6-氨基-3-溴-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.
元素分析C9H8BrN2O4P+0.7H2O+0.9HBr+0.12PhCH3的計算值C28.44；H2.73；N6.74.實測值C28.64；H2.79；N6.31.
(15.3)6-氨基-3，5-二溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 233-235℃。
元素分析C9H7Br2N2O4P+1.2HBr的計算值C21.84；H1.67；N5.66.實測值C21.90；H1.52；N5.30.
步驟F.將2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)在DMF中的溶液用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.2mmol)于85℃處理4小時.蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-3，5-二(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟G.在25℃、1大氣壓氫氣下，將2-氨基-3，5-二(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸乙酯中的溶液用披鈀炭(10％)處理12小時。過濾、蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟H.將2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5膦?；?呋喃基]吡啶(15.4)。mp 217-218℃。元素分析C13H17N2O4P+0.7H2O+1.0HBr的計算值C40.06；H5.02；N7.19.實測值C40.14；H4.70；N6.87.
步驟I.在0℃，將2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氫溴酸(4.4mmol)中的溶液用溴(3mmol)處理1小時。然后加入亞硝酸鈉(2.5mmol)水溶液，并使該反應(yīng)混合物在0℃攪拌0.5小時。然后加入氫氧化鈉(9.4mmol)水溶液，將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時。提取并色譜純化，獲得了2，3-二溴-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶。
步驟J.將2，3-二溴-6-甲基吡啶進行實施例15步驟B的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了5-溴-2-甲基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃。元素分析C10H9BrNO4P+0.6HBr的計算值C32.76；H2.64；N3.88.實測值C32.62；H2.95；N3.55.
依據(jù)上述方法，或者用常規(guī)化學(xué)手段將這些方法作一些小的改進，制得了下述化合物(15.6)2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 220-221℃。元素分析C9H8NO4P+0.1H2O+0.45HBr的計算值C41.05；H3.31；N5.32.實測值C41.06；H3.10；N5.10.
(15.7)2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 221-222℃。元素分析C9H8N3O6P+0.55HBr+0.02PhCH3的計算值C33.12；H2.65；N12.68.實測值C33.22；H2.43；N12.26.
(15.8)2，3-二氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 150-153℃.元素分析C9H10N3O4P+1.5HBr+0.05PhCH3的計算值C29.46；H3.15；N11.02.實測值C29.50；H3.29；N10.60.
(15.9)2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 94-96℃。元素分析C9H7ClNO4P+0.25HBr的計算值C38.63；H2.61；N5.01.實測值C38.91；H3.00；N5.07.
(15.10)3，5-二氯-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 180-181℃。
元素分析C9H6C12NO4P+0.7HBr的計算值C31.61；H2.01；N3.94.實測值C31.69；H2.09；N3.89.
(15.11)3-氯-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp253-254℃。元素分析C10H6ClF3NO4P的計算值C36.67；H1.85；N4.28.實測值C36.69；H1.89；N4.30.
(15.12)2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 220-221℃。元素分析Cl11H13N2O4P+0.6HBr+0.2H2O的計算值C41.24；H4.40；N8.74.實測值C41.02；H4.57；N8.68.
(15.13)6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.
元素分析C11H13N2O4P+1.0HBr+0.3H2O的計算值C37.27；H4.15；N7.90.實測值C37.27；H4.19；N7.51.
(15.14)6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp 252-253℃。元素分析C12H15N2O4P+1.0HBr+1.0H2O+0.32PhCH3的計算值C41.65；H5.05；N6.82.實測值C41.97；H5.19；N6.83.
(15.15)2，4-二甲基-3-溴-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.mp232-233℃。
元素分析C11H11BrNO4P+0.45HBr的計算值C35.85；H3.13；N3.80.實測值C35.98；H3.10；N3.71.
(15.16)2-氯-4-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.
元素分析C9H8N2O4PCl+HBr+0.5H2O+MeOH的計算值C30.99；H3.38N7.23.實測值C31.09；H3.21；N6.96.
(15.17)3-羥基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.
元素分析C9H8NO5P+1.1HBr+0.3CH3Ph的計算值C37.26；H3.24；N3.91.實測值C37.66；H3.55；N3.84.
(15.19)2-氨基-3-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.
元素分析C12H13N2O4PCl+HBr+0.4H2O的計算值C39.13；H4.05；N7.61.實測值C39.06；H3.85；N7.37.
(15.20)2-氨基-5-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.
元素分析C12H13N2O4P+HBr+0.7CH3Ph的計算值C47.69；H4.64；N6.58.實測值C47.99；H4.62；N6.91.
(15.21)5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.
元素分析C10H11N2O5P+0.2H2O的計算值C43.87；H4.20；N10.23.實測值C43.71；H3.77；N9.77.
(15.22)2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.
元素分析C11H9N2O4P+0.75HBr+0.5H2O+0.5MePh的計算值C45.84；H3.91；N7.37.實測值C45.93；H3.56；N7.36.
(15.23)2-氨基-3，5-二(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.
元素分析C12H9N4O4P+0.7H2O的計算值C45.49；H3.31；N17.68.實測值C45.48；H3.06；N17.51.
(15.24)2-氯-4-氰基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶.
元素分析C10H6N2O4PCl的計算值C42.20；H2.13；N9.84.實測值C41.95；H2.10；N9.47.
實施例16.
制備2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶步驟A.將5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)戊基]呋喃在N，N二甲基甲酰胺縮二甲醇中的溶液加熱回流12小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯步驟B.將5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)在乙醇中的溶液用鹽酸胍(1.2mmol)和乙醇鈉(1mmol)于80℃處理12小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，把殘余物溶于水中。將該水溶液用HCl(2N)中和，并減壓濃縮。將殘余物與甲苯共蒸發(fā)，獲得了2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟C.將2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?呋喃基]嘧啶(1mmol)與亞硫酰氯加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物溶于二氯甲烷中，并用過量吡啶和乙醇在25℃處理12小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-5丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。
步驟D.將2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.1)。mp 258-259℃。元素分析C11HH14N3O4P+1.33H2O的計算值C43.01；H5.47；N13.68.實測值C43.18；H5.31；N13.30.
下述化合物是用該方法制備的(16.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.mp 218-220℃。
元素分析C12H16N3O4P+0.75HBr+0.3PhCH3的計算值C43.92；H5.01；N10.90.實測值C44.02；H4.62；N10.69.
或者可依據(jù)下述方法制備其它4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶步驟E.將化合物2.2進行實施例16步驟A的處理，獲得了5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯，為橙色固體。
步驟F.將5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、乙醇鈉乙醇溶液(2mmol)和鹽酸胍(1.1mmol)的溶液在55℃加熱2小時。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并用1N HCl中和。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟G.將2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.3)。mp＞230℃。元素分析C8H8N3O4P+0.75H2O+0.2HBr的計算值C35.48；H3.61；N15.51.實測值C35.42；H3.80；N15.30.
步驟H.將2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶(1mmol)在甲醇和氯仿中的溶液用NBS(1.5mmol)于25℃處理1小時。提取并色譜純化，獲得了2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟I.將2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶進行實施例15步驟F和G的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。元素分析C10H12N3O4P+1.4H2O+0.2HBr+0.25PhCH3的計算值C42.30；H5.14；N12.59.實測值C42.74；H4.94；N12.13.
使用上述方法，或者用常規(guī)化學(xué)手段將其作一些小的改進，制得了下述化合物(16.5)2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.mp 194-196℃。
元素分析C8H7N2O4P+0.1H2O+0.55HBr的計算值C35.27；H2.87；N10.28.實測值C35.26；H2.83；N9.89.
(16.6)2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶.mp 238-239℃。
元素分析C9H10N3O4P+0.9HBr的計算值C32.96；H3.35；N12.81.實測值C33.25；H3.34；N12.46.
(16.7)2-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶.mp 228-229℃。
元素分析C9H9N2O4PS+0.5H2O的計算值C38.44；H3.58；N9.96.實測值C38.19；H3.25；N9.66.
(16.8)2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.mp 206-212℃。元素分析C9H9N2O4P+0.9H2O+0.25HBr的計算值C34.05；H3.30；N8.82.實測值C34.02；H3.06；N8.75.
(16.9)4，6-二甲基-5-溴-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.mp 251-252℃。
元素分析C10H10BrN2O4P的計算值C36.06；H3.03；N8.41.實測值C35.89；H2.82；N8.11.
(16.10)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.
元素分析C8H7ClN3O4P+0.5H2O的計算值C33.76；H2.83；N14.76.實測值C33.91；H2.86；N14.20.
(16.11)2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.
元素分析C9H10N3O4PS+HBr的計算值C29.36；H3.01；N11.41.實測值C29.63；H3.02；N11.27.
(16.12)2-氨基-5-溴-6-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.
元素分析C9H9N3O4PSBr+0.8HBr+0.2MePh的計算值C27.80；H2.56；N9.35.實測值C27.74；H2.40；N8.94.
(16.13)2-氨基-(4-嗎啉代)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶.Mp＞230℃。
元素分析C12H15N4O5P+HBr+0.05MePh的計算值C36.02；H4.01；N13.61.實測值C35.98；H4.04；N13.33.
(16.14)6-氨基-4-氯-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶.Mp＞230℃。
元素分析C8H7N3O4PCl+0.5H2O的計算值C33.76；H2.83；N14.76.實測值C33.83；H2.54；N14.48.
實施例17.
制備2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪和2-[2-(5膦?；?呋喃基]三嗪步驟A.在實施例16中描述的方法也適用于合成2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪類似物，并且在某些情況下使用常規(guī)化學(xué)方法將這些方法作一些小的改變因此制得了下述化合物(17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.mp 212-213℃。
元素分析C10H11N2O4P+0.75HBr的計算值C38.15；H3.76；N8.90.實測值C38.41；H3.93；N8.76.
(17.2)2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.mp 204-205℃。
元素分析C8H6ClN2O4P+0.3HBr+0.02PhCH3的計算值C34.10；H2.27；N9.77.實測值C34.36；H2.07；N9.39.
(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.mp 227-228℃。
元素分析C11H14N3O4P+0.7HBr的計算值C38.87；H4.36；N12.36.實測值C39.19；H4.36；N11.92.
(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.mp 235-236℃。
元素分析C8H8N3O4P+1.15H20+0.03PhCH3的計算值C37.26；H4.01；N15.88.實測值C37.09；H3.67；N15.51.
(17.5)2-氨基-3-溴-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪.
元素分析C8H7N3O4PBr+1HBr的計算值C23.97；H2.01；N10.48.實測值C24.00；H2.00；N10.13.
(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪.
元素分析C9H9N2O4PS+0.3H2O的計算值C38.94；H3.49；N10.09.實測值C38.99；H3.11；N9.67.
(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.
元素分析C9H10N3O4PS+1.5H2O+1.7HBr+0.25MePh的計算值C27.19；H3.54；N8.85.實測值C27.10；H3.85；N8.49.
(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.
元素分析C9H10N3O4PS+1.1HBr+0.05MePh的計算值C29.49；H3.04；N11.03.實測值C29.23；H2.79；N10.87.
(17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.
元素分析C10H9N3O6PCl+0.3HBr+0.04MePh的計算值C34.15；H2.68；N11.62.實測值C34.20；H2.90；N11.21.
(17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪銨鹽.
元素分析C9H13N4O4PS+0.8HBr的計算值C29.30；H3.77；N15.18.實測值C29.03；H3.88；N15.08.
(17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪.
元素分析C13H11N4O4P+HBr+0.1EtOAc的計算值C39.45；H3.16；N13.73.實測值C39.77；H3.26；N13.48.
實施例18.
制備其中X是甲氧基羰基、甲硫基羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的類似物制備4-膦?；籽趸驶邕蚝?-膦?；籽趸驶鶉f唑步驟A.在室溫，將2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)處理。將該反應(yīng)攪拌20小時后，將其蒸發(fā)至干。提取殘余物，獲得了2-[N-Boc(氨基)]4-乙氧基羰基噻唑，為黃色固體。
步驟B.將2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在2∶1EtOH∶H2O混合物(10mL)中的溶液用NaOH(3N，3mmol)處理，將該反應(yīng)在60℃攪拌4小時。將該反應(yīng)冷卻至0℃，用3N HCl中和至pH5，通過過濾收集所得固體，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑，為白色固體。
步驟C.在室溫，將2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液用亞硫酰氯(4mmol)處理。攪拌4小時后，將該反應(yīng)蒸發(fā)至干。把殘余物溶于二氯甲烷(5mL)中，并在0℃加到(羥基甲基)膦酸二乙酯(1.5mmol)于吡啶(2mmol)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。用水結(jié)束該反應(yīng)混合物，并提取該混合物，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，為粘稠的黃色固體。
或者，可用如在下述操作中舉例說明的混合酸酐法形成酯連接在室溫，將2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液依次用對甲苯磺?；?2mmol)和(羥基甲基)膦酸二乙酯(2mmol)處理4小時。蒸發(fā)，提取并色譜純化，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?，為粘稠的黃色固體。
步驟D.將2-[N-Boc(氨基)]-4二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和茴香醚(0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液在0℃攪拌1小時，并在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)、提取并色譜純化，獲得了2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?，為固體。
步驟E.將2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕蜻M行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4-膦?；籽趸驶邕?18.1)，為固體.Mp＞240℃(分解溫度)。元素分析C6H7N205PS的計算值C25.22；H2.96；N11.76.實測值C25.30；H2.86；N11.77.
步驟F.在室溫，將2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用溴(2mmol)處理4小時。蒸發(fā)并提取，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍瑸槌壬蜖钗?，將其進行實施例18步驟D的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-溴-4-膦?；籽趸驶邕?18.2)，為固體。Mp＞230℃(分解溫度)。元素分析C5H6N205PSBr的計算值C18.94；H1.91；N8.84.實測值C19.08；H1.76；N8.67.
步驟G.將2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和二氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液用三丁基(乙烯基)錫(2.5mmol)處理，并將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌2小時。除去溶劑，把殘余物置于Et0Ac中，并與2mmol NaF在5ml水中攪拌1小時。提取并色譜純化，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍瑸辄S色固體。
步驟H.將2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)與10％Pd/C(0.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在氫氣氣氛下(汽球)于室溫攪拌15小時。過濾并蒸發(fā)后，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?，為黃色固體，將其進行實施例18步驟D的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-5-乙基-4膦?；籽趸驶邕?18.3)，為固體。Mp＞230℃(分解溫度)。元素分析C7H11N205PS的計算值C31.58；H4.16；N10.52.實測值C31.80；H4.04；N10.18.
步驟I.在-78℃，將N-[二(甲硫基)亞甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)在無水THF(2mL)中的溶液加到t-BuOK(1.4mmol)在無水THF(10mL)內(nèi)的溶液中，并將該混合物攪拌30分鐘。然后加入異硫氰酸乙酯(1mmol)在無水THF(2mL)中的溶液，將該反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌2小時。用水結(jié)束該反應(yīng)混合物。提取并色譜純化，獲得了2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，為黃色固體，將其進行實施例18步驟B和C的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.4)，為固體。Mp＞200℃(分解溫度)。元素分析C8H13N2O5PS2+0.1HBr的計算值C29.99；H4.12；N8.74.實測值C29.71；H4.10；N8.60.
I.制備4-膦酰基甲硫基羰基噻唑步驟J.將1mmol 2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑甲酰氯(1mmol)與吡啶(2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，并向該溶液中通10分鐘的H2S(g)。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍⒃摶旌衔镉?N HCl洗滌。分離出有機相，干燥并濃縮，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代甲酸，為黃色固體。
步驟K.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代甲酸(1mmol)在THF(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，并用NaH(2mmol)以少量多次方式處理。10分鐘后，將該反應(yīng)用三氟甲磺酸二乙基膦?；柞ピ赥HF(5mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)在-78℃攪拌1小時，然后用水結(jié)束反應(yīng)。提取并色譜純化，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4二乙基膦?；琢虼驶邕?，為粘稠的油狀物，將其進行實施例18步驟D的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4膦?；琢虼驶邕?18.5)，為固體。Mp＞230℃(分解溫度)。元素分析C5H7N2O4PS2的計算值C23.62；H2.78；N11.02.實測值C23.77；H2.61；N10.73.制備4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑、3-[N-膦?；谆?氨基甲?；鵠異噻唑、和2-[N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠吡啶步驟L.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑甲酸(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，1.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt，1.5mmol)處理，然后加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)，在室溫保持24小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，提取并色譜純化，獲得了2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦酰基甲基)氨基甲?；鵠噻唑，為白色固體，將其進行實施例18步驟D的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠噻唑(18.6)，為淺棕色固體。Mp＞245℃(分解溫度)。元素分析C6H8N3O4PS+1.05HBr的計算值C18.64；H2.83；N13.04.實測值C18.78；H2.43；N12.97.
制備2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑和2-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶步驟M.在室溫，將2-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽(2mmol)和二乙基膦?；宜?1mmol)在DMF(5mL)中的溶液用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)處理24小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，提取并色譜純化，獲得了2-[(N-二乙基膦?；阴；?氨基]-4，5-二甲基噻唑為黃色固體，將其進行實施例18步驟D的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了4，5-二甲基2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]噻唑(18.7)，為淺棕色固體，Mp＞250℃。元素分析C7H11N2O4PS的計算值C33.60；H4.43；N11.20.實測值C33.62；H4.29；N10.99.
使用一些上述方法，或者用常規(guī)化學(xué)手段將上述方法作一些小的改進，制得了下述化合物(18.8)2-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠吡啶.
元素分析C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的計算值C27.20；H3.70；N；9.06.實測值C27.02；H3.71；N8.92.
(18.9)2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶。
元素分析C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的計算值C27.20；H3.70；N9.06.實測值C27.05；H3.59；N8.86.
(18.10)4-乙氧基羰基-2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑.
元素分析C8H11N2O6PS的計算值C32.66；H3.77；N9.52.實測值C32.83；H3.58；N9.20.
(18.11)2-氨基-5-溴-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠噻唑.Mp 232℃(分解溫度)。元素分析C5H7N3O4PSBr+0.15HBr+0.1己烷的計算值C19.97；H2.56；N12.48.實測值C19.90；H2.29；N12.33.
(18.12)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑.
Mp 245℃(分解溫度)。元素分析C9H10N3O4PS2+HBr+0.1EtOAc的計算值C27.60；H2.91；N10.27.實測值C27.20；H2.67；N9.98.
(18.13)4，5-二氯-3-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]異噻唑.Mp189-191℃。元素分析C5H5N2O4PSCl2的計算值C20.63；H1.73；N9.62.實測值C20.43；H1.54；N9.51.
(18.14)2-氨基-5-溴-4-{[N-(1-膦?；?1-苯基)甲基]氨基甲?；鶀噻唑.Mp＞250℃。元素分析C11H11N3O4PSBr的計算值C33.69；H2.83；N10.71.實測值C33.85；H2.63；N10.85.
(18.15)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦?；籽趸驶邕?Mp＞230℃(分解溫度)。元素分析C9H9N2O5PS2的計算值C33.75；H2.83；N8.75.實測值C33.40；H2.74；N8.51.
(18.16)2-氨基-5-芐基-4-膦?；籽趸驶邕?Mp＞230℃(分解溫度)。元素分析C12H13N2O5PS的計算值C43.91；H3.99；N8.53.實測值C43.77；H4.03；N8.25.
(18.17)2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦?；籽趸驶邕?
元素分析C7H11N2O5PS2+0.2HBr的計算值C26.74；H3.59；N8.91.實測值C26.79；H3.89；N8.89.
(18.18)2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑.Mp180℃(分解溫度)。元素分析C7H12N3O4PS+HBr+0.4CH2Cl2的計算值C23.49；H3.67；N11.18.實測值C23.73；H3.29；N11.42.
(18.19)2-氨基-5-異丙基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑.
Mp 247-250℃。元素分析C8H14N3O4PS的計算值C34.41；H5.05；N15.05.實測值C34.46；H4.80；N14.68.
(18.20)2-氨基-5-異丙基-4-膦?；籽趸驶邕?Mp＞230℃。
元素分析C8H13N2O5PS的計算值C34.29；H4.68；N10.00.實測值C33.97；H4.49；N9.70.
(18.21)2-氨基-5-苯基-4-膦?；籽趸驶邕?Mp＞230℃。
元素分析C11H11N2O5PS的計算值C42.04；H3.53；N8.91.實測值C42.04；H3.40；N8.72.
(18.22)2-氨基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.
元素分析C5H7N2O6P+0.09HBr的計算值C26.18；H3.12；N12.21.實測值C26.29；H3.04；N11.90.
(18.23)2-氨基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶.
元素分析C7H10N3O4P+1.1KBr+0.25MeOH的計算值C26.54；H3.72；N12.80.實測值C26.79；H3.63；N12.44.
(18.24)2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑.Mp＞250℃。元素分析C6H10N3O4PS+0.06EtOAc的計算值C29.22；H4.12；N16.38.實測值C29.03；H3.84；N16.01.
(18.25)2-氨基-3-溴-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶.
元素分析C7H9N3O4PBr+1.25HBr+0.8EtOAc的計算值C25.43；H3.48；N8.72.實測值C25.58；H3.71；N8.56.
(18.26)2-氨基-3，5-二溴-6-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶.
元素分析C7H8N3O4PBr2+HBr+0.5EtOAc的計算值C21.03；H2.55；N8.18.實測值C21.28；H2.55；N7.91.
(18.27)2-氨基-5-甲基-4-膦?；籽趸驶邕?Mp 230℃(分解溫度)。
元素分析C6H9N2O5PS的計算值C28.58；H3.60；N11.11.實測值C28.38；H3.49；N11.10.
(18.28)2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶.
MS C11H18N3O4P+H的計算值288，實測值288.
(18.29)2-氨基-3，5-二溴-6-{[N-(2，2-二溴-2-膦酰基)乙?；鵠氨基}吡啶.
元素分析C7H6N3O4PBr4+0.5HBr+EtOAc的計算值C19.56；H2.16；N6.22.實測值C19.26；H2.29；N5.91.
(18.30)2-氨基-5-異丙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.
元素分析C8H13N2O6P+0.2HBr的計算值C34.27；H4.75；N9.99.實測值C34.47；H4.84；N9.83.
(18.31)2-氨基-5-[1-(2-環(huán)己基甲基)乙炔基]-4-膦?；籽趸驶邕?
Mp 230℃(分解溫度)。元素分析C14H19N2O5PS+0.1HBr的計算值C45.89；H5.25；N7.64.實測值C45.85；H4.96；N7.44.
(18.32)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦?；籽趸驶邕?
Mp 230℃(分解溫度)。元素分析C10H10N3O5PS+0.25HBr的計算值C35.80；H3.08；N12.53.實測值C35.92；H2.99；N12.20.
(18.33)2-氨基-5-甲基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.
元素分析C6H9N2O6P+0.15HBr的計算值C29.03；H3.71；N11.28.實測值C28.98；H3.66；N11.21.
(18.34)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦?；籽趸驶邕?
Mp 230℃(分解溫度)。元素分析C10H14N3O5PS的計算值C37.62；H4.42；N13.16.實測值C37.23；H4.18；N12.79.
(18.35)2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.
元素分析C10H17N2O8P的計算值C41.10；H5.86；N9.59.實測值C41.16；H5.75；N9.50.
(18.36)2-[N-Boc(氨基)]-4-[(2-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑.
元素分析C11H17N2O7PS的計算值C37.50；H4.86；N7.95.實測值C37.10；H4.59；N7.84.
(18.37)2-氨基-4-[(2-膦?；?乙氧基羰基]噻唑氫溴酸鹽.
元素分析C6H9N2O5PS+HBr的計算值C21.63；H3.03；N8.41.實測值C22.01；H2.99；N8.15.
(18.38)2-氨基-5-丁基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.元素分析C9H15N2O6P的計算值C38.86；H5.43；N10.07.實測值C38.59；H5.43；N9.96.
(18.39)2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。元素分析C10H15N2O6PS的計算值C37.27；H4.69；N8.69.實測值C37.03；H4.69；N8.39.
(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑.
元素分析C8H13N2O6P+0.35EtOAc+0.05HBr的計算值C37.75；H5.34；N9.37.實測值C37.69；H5.21；N9.03.
(18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑.Mp 134℃(分解溫度)。
元素分析C8H13N2O5PS的計算值C34.29；H4.68；N10.00.實測值C33.90；H4.30；N9.61.
(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶邕?Mp 130℃(分解溫度)。
元素分析C10H17N2O5PS的計算值C38.96；H5.56；N9.09.實測值C38.69；H5.25；N8.85.
(18.43)2-氨基-5-溴-4-膦酰基甲硫代羰基噻唑.Mp 230℃(分解溫度)。
元素分析C5H6N2O5PS2Br的計算值C18.03；H1.82；N8.41.實測值C18.40；H1.93；N8.18.
(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑.Mp 230℃(分解溫度)。元素分析C9H9N2O6PS的計算值C35.53；H2.98；N9.21.實測值C35.78；H3.05；N8.11.
(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑.Mp 141℃(分解溫度)。
元素分析C7Hl11N2O6P的計算值C33.61；H4.43；N11.20.實測值C33.79；H4.47；N11.09.
(18.46)5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]咪唑。
元素分析C6H10N3O4P的計算值C32.89；H4.60；N19.18.實測值C33.04；H4.65；N18.84.
實施例19.
制備用作前藥的各種膦酸二酯。
將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(5mL)中的懸浮液溫?zé)峄亓?小時。將該冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把所得黃色殘余物溶于二氯甲烷中，并用相應(yīng)的苯甲醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)在二氯甲烷中的溶液處理。在25℃攪拌24小時后，將該反應(yīng)混合物提取并色譜純化，獲得了標題化合物。依據(jù)該方法制得了下述化合物(19.1)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(4-新戊酰氧基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C36H44NO8PS+0.4H2O的計算值C62.76；H6.55；N2.03.實測值C62.45；H6.44；N2.04.
(19.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(3，4-二乙酰氧基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C34H36NO12PS+0.8H2O的計算值C56.09；H5.21；N1.92.實測值C55.90；H4.98；N1.94.
(19.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(4-乙酰氧基-3-甲氧基芐基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C32H36NO10PS的計算值C58.44；H5.52；N2.13.實測值C58.16；H5.34；N2.13.
(19.4)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(4-乙酰氧基-3-甲基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C32H36NO8PS的計算值C61.43；H5.80；N2.24.實測值C61.34；H5.89；N2.25.
(19.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(3，4-二乙酰氧基芐基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C33H35N2O12PS的計算值C55.46；H4.94；N3.92.實測值C55.06；H4.96；N3.79.
(19.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(4-乙酰氧基芐基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C29H31N2O8PS的計算值C58.19；H5.22；N4.68.實測值C57.82；H4.83；N4.50.
該方法還可用于制備用作前藥的膦酸苯基酯，并制備了下述化合物(19.7)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)呋喃基]噻唑.
元素分析C24H24NO4PS+0.1H2O的計算值C63.31；H5.36；N3.08.實測值C63.22；H5.34；N3.14.
(19.63)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)呋喃基]噻唑.Mp 128-129℃。元素分析C23H23N2O4PS的計算值C60.78；H5.10；N6.16.實測值C60.68；H4.83；N6.17.
(19.64)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp＞250 0℃。元素分析C17H19N2O4PS的計算值C53.96；H5.06；N7.40.實測值C53.81；H4.87；N7.41.
(19.65)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二(3-氯苯基)膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C23H21N2O4PSCl2+0.5H2O的計算值C51.89；H4.17；N5.26.實測值C51.55；H3.99；N5.22.
(19.67)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二(4-甲氧基苯基)膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C25H27N2O6PS+0.5H2O的計算值C57.35；H5.39；N5.35.實測值C57.11；H5.36；N5.75.
該方法還可用于制備一些用作前藥的含硫膦酸酯，并制備了下述化合物(19.8)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(2-甲基羰基硫代乙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C20H28NO6PS3的計算值C47.51；H5.58；N2.77.實測值C47.32；H5.56；N2.77.
(19.9)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(硫代苯甲?；谆?膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C28H28NO6PS3的計算值C55.89；H4.69；N2.33.實測值C55.73；H4.72；N2.28.
該方法還可用于通過將膦酸與各種二醇(例如1，3-丙二醇，參見用于合成一些1，3-丙二醇的實施例21)偶合來制備用作前藥的環(huán)狀膦酸酯(例如環(huán)1，3-丙二醇膦酸酯)，并制備了下述化合物(19.10)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環(huán)己基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。元素分析C18H24NO5PS+0.33H2O的計算值C53.60；H6.16；N3.47.實測值C53.75；H6.53；N3.45.
(19.11)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環(huán)己基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。元素分析C18H24NO5PS的計算值C54.40；H6.09；N3.52.實測值C54.44；H6.11；N3.63.(19.12)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(2-羥基甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C16H22NO5PS+0.3CH2Cl2+0.5H2O的計算值C48.24；H5.86；N3.45.實測值C47.94；H5.59；N3.57.
(19.13)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，(次要異構(gòu)體)。元素分析C21H24NO4PS+0.25H2O的計算值C59.77；H5.85；N3.32.實測值C59.76；H5.69；N3.38.
(19.14)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，(主要異構(gòu)體)。元素分析C21H24NO4PS+0.5H2O的計算值C59.14；H5.91；N3.28.實測值C59.27；H5.85；N3.38.
(19.15)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦?；?呋喃基]噻唑(次要異構(gòu)體)。mp 170-173℃。元素分析C17H23N2O7PS的計算值C47.44；H5.39；N6.51.實測值C47.28；H5.27；N6.47.
(19.16)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦?；?呋喃基]噻唑(主要異構(gòu)體).元素分析C17H23N2O7PS+0.5H2O的計算值C46.47；H5.51；N6.38.實測值C46.38；H5.29；N6.20.
(19.17)5-異丁基-2-甲基-4-{2-(5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C20H23N2O4PS+2H2O+0.40CH2Cl2的計算值C50.16；H5.74；N5.74.實測值C50.36；H5.36；N5.80.
(19.18)2-氨基-5-異丁基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)-丙-1，3-基]膦?；鶀呋喃基)噻唑。mp 101-106℃。元素分析C19H22N3O4PS+0.75H2O的計算值C52.71；H5.47；N9.71.實測值C52.59；H5.49；N9.65.
(19.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。元素分析C20H23N2O4PS+0.33HCl的計算值C55.80；H5.46；N6.51.實測值C55.95；H5.36；N6.46.
(19.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。元素分析C20H23N2O4PS+0.33HCl的計算值C55.80；H5.46；N6.51.實測值C55.77；H5.19；N6.44.
(19.22)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(較小極性異構(gòu)體)。元素分析C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的計算值C53.75；H4.94；N6.97.實測值C53.86；H4.70；N6.87.
(19.23)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(較大極性異構(gòu)體)。元素分析C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的計算值C53.75；H4.94；N6.97.實測值C53.92；H4.82；N6.92.
(19.24)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-{4-吡啶基}-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C17H18N3O4PS+0.1HCI+0.5H2O的計算值C50.54；H4.76；N10.40.實測值C50.38H4.53；N10.25.
(19.25)2-甲基-4-{2-[5-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑.
元素分析C14H16NO6PS+0.5H2O的計算值C45.90；H4.68；N3.82.實測值C45.50；H4.55；N3.45.
(19.26)2-甲基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦?；鶀呋喃基)噻唑.
元素分析C16H15N2O4PS+0.75H2O的計算值C51.13；H4.42；N7.45.實測值C50.86；H4.72；N7.11.
(19.27)2-氨基-5-甲硫基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦?；鶀呋喃基)噻唑。元素分析C16H16N3O4PS2+0.4HCl的計算值C45.32；H3.90；N9.91.實測值C45.29；H3.80；N9.83.
(19.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴苯基)丙-1，3-二基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PBrS的計算值C48.30；H4.46；N5.63.實測值C48.51H4.21；N5.33.
(19.29)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-(R)-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C17H17N2O4PS+HCl的計算值C49.46；H4.39；N6.79.實測值C49.77；H4.13；N6.54.
(19.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴苯基)-1，3丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PSBr+0.25HCl的計算值C47.43；H4.43；N5.53.實測值C47.58；H4.16；N5.31.
(19.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-芐基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑.
元素分析C21H25N2O4PS的計算值C58.32；H5.83；N6.48.實測值C57.98；H5.65；N6.47.
(19.32)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C18H18N3O4PS+0.5H2O的計算值C52.42；H4.64；N10.19.實測值C52.62；H4.51；N9.89.
(19.33)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C21H24NO4PS的計算值C60.42；H5.79；N3.36.實測值C60.10；H5.58；N3.32.
(19.34)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C21H24NO4PS+0.33H2O的計算值C59.57；H5.87；N3.31.實測值C59.45；H5.83；N3.30.
(19.35)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要并構(gòu)體。元素分析C18H17N4O4PS+0.25H2O+0.1異戊醇(C5H12O)的計算值C51.71；H4.39；N13.04.實測值C51.80；H4.20；N12.78.
(19.36)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C18H17N4O4PS+0.15異戊醇(C5H12O)的計算值C52.42；H4.41；N13.04.實測值C52.27；H4.47；N12.76.
(19.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(1-萘基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C24H25N2O4PS的計算值C61.53；H5.38；N5.98.實測值C61.40；H5.12；N6.11.
(19.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2-溴苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C20H22N2O4PSBr+0.1C5H5N的計算值C48.73；H4.49；N5.82.實測值C48.63；H4.26；N5.70.
(19.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PSBr的計算值C48.30；H4.46；N5.63.實測值C48.23；H4.30N5.77.
(19.40)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PSBr的計算值C48.30；H4.46；N5.63.實測值C48.20；H4.63；N5.41.
(19.41)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟-3-溴苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C20H21N2O4PSBrF+0.1C5H5N的計算值C47.06；H4.14；N5.62.實測值C47.00；H3.84；N5.48.
(19.42)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟-3-溴苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C20H21N2O4PSBrF的計算值C46.61；H4.11；N5.44；P6.01.實測值C46.81；H4.23；N5.65；P5.65.
(19.43)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的計算值C51.66；H4.58；N5.74.實測值C51.54；H4.28；N5.46.
(19.44)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的計算值C51.66；H4.58；N5.74.實測值C51.48；H4.62；N5.81.
(19.45)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PSCI+0.5H2O的計算值C52.01；H5.02；N6.06.實測值C52.10；H4.92；N5.82.
(19.46)2-氨基-5-并丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C20H22N2O4PSCl+0.25H2O的計算值C52.52；H4.96；N6.12.實測值C52.70；H4.79；N5.91.
(19.47)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。元素分析C20H21N2O4PSCl2的計算值C49.29；H4.34；N5.75.實測值C49.47；H4.60；N5.89.
(19.48)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。元素分析C20H21N2O4PSCl2的計算值C49.29；H4.34；N5.75；Cl14.55.實測值C49.26；H4.36；N5.71；Cl14.66.
(19.49)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-(4-甲氧基芐基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 185-188℃。元素分析C22H27N2O5PS的計算值C57.13；H5.88；N6.06.實測值C56.86；H5.71；N5.73.
(19.50)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-甲磺?；趸谆?1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C16H23N2O7PS2+0.2H2O的計算值C42.32；H5.19；N6.17.實測值C42.15；H4.94；N5.95.
(19.51)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-疊氮基甲基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 187-189℃。元素分析C15H20N5O4PS的計算值C45.34；H5.07；N17.62.實測值C45.09；H4.82；N17.72.
(19.52)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-氨基甲基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C16H22N3O4PS+0.3H2O+0.1HCl的計算值C47.36；H6.01；N11.04.實測值C47.55；H5.62；N10.64.
(19.53)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 141-143℃。元素分析C24H31N2O4PS+1.5HCl的計算值C54.47；H6.19；N5.29.實測值C54.44；H5.85；N4.92.
(19.54)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 178℃(分解溫度)。元素分析C24H31N2O4PS+H2O的計算值C58.52；H6.75；N5.69.實測值C58.20；H6.31；N5.29.
(19.55)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 102-104℃。元素分析C20H22N2O4PSCl+H2O+0.2EtOAc的計算值C51.14；H5.28；N5.73.實測值C50.86；H5.09；N5.34.
(19.56)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2，4-二氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 173-174℃。元素分析C20H21N2O4PSCl2的計算值C49.29；H4.34；N5.75.實測值C49.55；H4.32；N5.46.
(19.57)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1，3-(S，S)-二苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 105-107℃.元素分析C26H27N2O4PS+0.5H2O+0.5HCl的計算值C59.85；H5.51；N5.37.實測值C59.83；H5.18；N5.27.
(19.58)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 102-104℃。元素分析C20H22N2O4PSCl的計算值C53.04；H4.90；N6.19.實測值C52.80；H4.70；N6.07.
(19.59)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 152-154℃。元素分析C20H21N2O4PSF2+0.5H2O+0.3EtOAc的計算值C51.98；H5.02；N5.72.實測值C51.67；H4.77；N5.42.
(19.60)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 94-95℃。元素分析C20H21N2O4PSF2的計算值C52.86；H4.66；N；6.16.實測值C52.68；H4.73；N5.90.
(19.61)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 113-115℃。元素分析C20H21N2O4PSBr2+0.3EtOAc的計算值C42.25；H3.91；N4.65.實測值C42.52；H3.91；N4.96.
(19.62)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 209-210℃。元素分析C20H21N2O4PSBr2的計算值C41.69；H3.67；N4.86.實測值C41.93；H3.71；N4.74.
(19.66)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-吡啶基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑二鹽酸鹽。元素分析C19H22N3O4PS+2HCl+2H2O的計算值C43.19；H5.34；N7.95.實測值C43.10；H5.25；N7.85.
(19.68)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2，5，8-三氧雜-3，4-苯并)環(huán)辛烷-1-基]呋喃基}噻唑。元素分析C19H21N2O5PS+0.75H2O的計算值C52.59；H5.23；N6.46.實測值C52.38；H4.85；N6.08.
優(yōu)選用如下所述的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)偶合反應(yīng)制備環(huán)1，3-丙二醇膦酸酯。
將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF∶吡啶(5∶1，10mL)中的懸浮液依次用DCC(2mmol)和3-(3，5-二氯)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)處理。將所得混合物在80℃加熱8小時。蒸發(fā)，然后通過柱色譜法純化，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體(19.48)，為固體。
該方法還可用于通過將膦酸與5-甲基-4-羥基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯和5-甲基-4-羥基甲基-2-硫代羰基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(如實施例23中所述由4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯制得)偶合來制備(5-取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-取代的2-硫代羰基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基膦酸酯前藥。使用該方法制得了下述化合物(19.19)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(二(5-甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C22H24NO8PS3的計算值C47.39；H4.34；N2.51.實測值C47.42；H4.30；N2.52.
或者，這些化合物可依據(jù)文獻中報道的方法(Chem.Pharm.Bull.1984，32(6)，2241)，通過將膦酸與5-甲基-4-溴甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯在DMF中、在氫化鈉存在下于25℃反應(yīng)而制得。
依據(jù)上述方法，使用2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇(在實施例22中由苯并[c]呋喃酮-3-乙酸制得的)還制得了2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(3-苯并[c]呋喃酮基-2-乙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。
實施例20.
制備用作前藥的酰氧基烷基和烷氧基羰基氧基烷基膦酸二酯.
將2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在乙腈和N，N，N-二異丙基乙基胺(5mmol)中的溶液用新戊酰氧基甲基碘(4mmol)于0℃處理24小時。提取并色譜純化，獲得了2-甲基-4-[2-(5-二新戊酰氧基甲基膦?；?呋喃基]噻唑(20.1)。元素分析C20H28NO8PS的計算值C50.59；H6.03；N2.65.實測值C50.73；H5.96；N2.96.
依據(jù)該方法制得了下述化合物(20.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-異丁酰氧基甲基-O-新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C23H34NO8PS的計算值C53.58；H6.65；N2.72.實測值C53.81；H6.83；N2.60.
(20.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑.
元素分析C24H36NO8PS的計算值C54.43；H6.85；N2.64.實測值C54.46；H7.04；N2.55.
(20.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑.
元素分析C23H35N2O8PS的計算值C52.07；H6.65；N5.28.實測值C52.45；H6.78；N5.01.
(20.5)2-溴-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑.
元素分析C23H33NO8PSBr的計算值C47.00；H5.75；N2.32.實測值C47.18；H5.46；N2.30.
膦酸環(huán)酰氧基烷基酯還可以依據(jù)Farquhar’s方法(Farquhar，D.等人，Tetrahedron Lett.1995，36，655)以類似方式制得.
(20.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙-1，3-二基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，極性較大的異構(gòu)體。MS C21H23N2O6PS+H的計算值463，實測值463。
(20.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙-1，3-二基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，極性較小的異構(gòu)體。MS C21H23N2O6PS+H的計算值463，實測值463.
還可依據(jù)如下所述進行了輕微改變的上述方法制備膦酸烷氧基羰基氧基烷基酯將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF中的溶液用N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)處理，其中乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘是依據(jù)文獻中報道的方法(Nishimura等人J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90)由氯甲酸氯甲酯制得的。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌24小時，蒸發(fā)，然后進行色譜法純化，獲得了2-甲基-5-異丁基-4-{-2-[5-二(乙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑(20.6).元素分析C20H28NO10PS的計算值C47.52；H5.58；N2.77.實測值C47.52；H5.67；N2.80.
依據(jù)該方法制得了下述化合物(20.7)2-甲基-5-異丁基-4-{-2-[5-二(異丙氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C22H32NO10PS的計算值C49.53；H6.05；N2.63.實測值C49.58；H6.14；N2.75.
(20.8)2-氨基-5-異丁基-4-{-2-[5-二(苯氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C27H27N2O10PS的計算值C53.82；H4.52；N4.65.實測值C54.03；H4.16；N4.30.
(20.9)2-氨基-5-異丁基-4-{-2-[5-二(乙氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C19H27N2O10PS的計算值C45.06；H5.37；N5.53.實測值C45.11；H5.30；N5.43.
(20.10)2-甲基-5-并丁基-4-{-2-[5-二(異丙硫代羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C22H32NO8PS3+0.2EtOAc的計算值C46.95；H5.81；N2.40.實測值C47.06；H5.86；N2.73.
(20.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(異丙氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C21H31N2O10PS的計算值C47.19；H5.85；N5.24.實測值C47.33；H5.66；N5.57.
(20.12)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(苯甲酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C28H28NO8PS+0.2CH2Cl2的計算值C59.31；H5.40；N2.64。實測值C59.25；H5.27；N2.44.
(20.15)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(1-(1-乙氧基羰基氧基)乙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 76-78℃。元素分析C21H31N2O10PS的計算值C47.19；H5.85；N5.24.實測值C48.06；H5.80；N5.16.
依據(jù)該方法，使用3-溴-5，6，7-三甲氧基苯并[c]呋喃酮作為烷化劑，還合成了2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(3-(5，6，7-三甲氧基)苯并[c]呋喃酮基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。
實施例21.
制備3-(2-吡啶基)丙-1，3-二醇步驟A.(J.Org.Chem.，1957，22，589)將3-(2-吡啶基)丙醇在乙酸中的溶液用30％過氧化氫于80℃處理16小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把殘余物溶于乙酸酐中，并在110℃加熱12小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯。
步驟B.將3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯(1mmol)在甲醇-水(3∶1)中的溶液用碳酸鉀(5mmol)于25℃處理3小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇，為固體。
實施例22.
制備3-(2-羥基乙基)苯并[c]呋喃酮將苯并[c]呋喃酮-3-乙酸(1mmol)在THF中的溶液用硼烷二甲基硫化物(1.5mmol)于0℃處理1小時，并在25℃處理24小時。提取并色譜純化，獲得了2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇，為淺黃色油狀物Rf＝0.25，50％EtOAc-己烷。
實施例23.
制備5-甲基-4-羥基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯.
將4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)與二氧化硒(2.5mmol)在二氧雜環(huán)己烷中的溶液加熱回流1小時。蒸發(fā)、提取并色譜純化，獲得了5-甲基-4-羥基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯，為黃色油狀物。TLCRf＝0.5，5％MeOH-二氯甲烷。
在25℃，將5-甲基-4-羥基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)在DMF中的溶液用叔丁基二甲基硅烷(1.2mmol)和咪唑(2.2mmol)處理24小時。提取并色譜純化，獲得了5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。
將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)與Lawesson’s試劑(1.2mmol)在甲苯中的溶液在120℃加熱12小時。提取并色譜純化，獲得了5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。
將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯在氯化氫甲醇溶液中的溶液在0℃攪拌1小時，并在25℃攪拌12小時。提取并色譜純化，獲得了5-甲基-4-羥基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。
實施例24.
制備羥基乙基二硫基(disulfidyl)乙基膦酸二酯.
將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(5mL)中的懸浮液溫?zé)峄亓?小時。將該冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將所得黃色殘余物用2-羥基乙基二硫化物(4mmol)、吡啶(2.5mmol)在二氯甲烷中的溶液處理.在25℃攪拌4小時后，將該反應(yīng)混合物提取并色譜純化，獲得了兩個化合物2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-二(6’-羥基-3’，4’-二硫化物)己基膦?；鵠呋喃基}噻唑和2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(3’，4’-二硫化物)九元環(huán)膦?；鵠呋喃基}噻唑。
實施例25.
制備3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑步驟A.將5-(2-異丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯(1mmole，依據(jù)實施例17步驟A制得)在乙醇中的溶液用肼(1.2mmol)在80℃處理12小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑。
步驟B.將4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了4-異丁基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑(25.1)。mp 210-215℃。元素分析C11H15N2O4P的計算值C48.89；H5.60；N10.37.實測值C48.67；H5.55；N10.20.
步驟C.將4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑進行實施例11步驟A的操作，獲得了1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。
步驟D.將1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(25.2)。元素分析C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2O的計算值C39.32；H5.32；N7.64.實測值C39.59；H5.30；N7.47.
實施例26.
制備3-[2-(5-膦?；?呋喃基基]異噁唑步驟A.將5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛(1mmol)在乙醇中的溶液用羥基胺(1.1mmol)和乙酸鈉(2.2mmol)于25℃處理12小時。提取并色譜純化，獲得了5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛肟。
步驟B.將5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛肟(1mmol)在DMF中的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(1.1mmol)于25℃處理12小時。提取，獲得了5-二乙基膦?；?2-氯肟基呋喃。
步驟C.將5-二乙基膦酰基-2-氯肟基呋喃(1mmol)和丙炔酸乙酯(5mmol)在乙醚中的溶液用三乙胺(2mmol)于25℃處理12小時。提取并色譜純化，獲得了5-乙氧基羰基-3-{2-(5二乙基膦?；?呋喃基]異噁唑。
步驟D.將5-乙氧基羰基-3-{2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]異噁唑進行實施例9步驟A的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了5-氨基甲?；?3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑(26.1)。mp 221-225℃。元素分析C8H7N2O6P+0.25EtOH的計算值C37.86；H3.18；N10.39.實測值C37.90；H3.02；N10.05.
下述化合物是用該方法制備的(26.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.mp150-152℃。元素分析C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBr的計算值C41.57；H4.01；N4.41.實測值C41.57；H4.20；N4.54.
(26.3)4，5-二(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.
元素分析C13H14NO9P的計算值C43.47；H3.93；N3.90.實測值C43.26；H3.92N3.97.
(26.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.mp190℃(分解溫度)。元素分析C10H11N2O7P+0.25HBr的計算值C37.25；H3.52；N8.69.實測值C37.56；H3.50；N8.85.
(26.5)4，5-二(氨基甲?；?-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.mp＞220℃。元素分析C9H8N3O7P的計算值C35.90；H2.68；N13.95.實測值C35.67；H2.55；N13.62.
(26.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.
元素分析C11H9F3NO7P+0.25HBr的計算值C35.20；H2.48；N3.73.實測值C35.25；H2.34；N3.98.
(26.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.mp＞220℃。元素分析C12H9N2O7P+0.1AcOEt的計算值C44.73；H2.97；N8.41.實測值C45.10；H2.58；N8.73.
(26.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑.
元素分析C8H6N3O5P+0.1H2O+0.2HBr的計算值C35.18；H2.36；N15.39.實測值C35.34；H2.50；N15.08.
(26.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑.
元素分析C14H9N2O5P+0.15HBr的計算值C51.21；H2.81；N8.53.實測值C51.24；H3.09；N8.33.
實施例27.
制備2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑步驟A.將5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)和2-溴-4-乙氧基羰基噻唑進行實施例6步驟A的處理，獲得了4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟B.將4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑進行實施例9步驟A的處理，然后進行實施例3步驟C的處理，獲得了4-氨基甲?；?2-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(27.1)。mp 239-240℃。元素分析C8H7N2O5PS+0.2H2O的計算值C34.59；H2.68；N10.08.實測值C34.65；H2.69；N9.84.
實施例28.
制備4-(3，3-二氟-3-膦?；?1-丙基)噻唑步驟A.在0℃，將3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醇(1mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液用粉末分子篩(4A，0.5equiv.wt/wt)和氯鉻酸吡啶鎓(1.5mmol)處理。將所得混合物在室溫攪拌2小時，并用乙醚(7mL)稀釋，在室溫再攪拌30分鐘。過濾、蒸發(fā)并色譜純化，獲得了3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛，為澄清油狀物。
步驟B.將LDA(1.06mmol)在THF中的溶液用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)溶液在-78℃處理45分鐘。然后將該反應(yīng)用3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛(1.07mmol)的THF溶液處理，將所得溶液在-78℃再攪拌4小時。用氯硫代甲酸苯酯(2.14mmol)結(jié)束該反應(yīng)混合物，將該反應(yīng)混合物提取并色譜純化，獲得了4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟C.將4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)在甲苯(1mL)中的溶液用三正丁基錫氫化物(1.5mmol)和AIBN(0.1mmol)處理，將所得反應(yīng)混合物加熱回流2小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟D.在0℃，將4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用鹽酸(4N，4mmol)處理，將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時.蒸發(fā)并色譜純化，獲得了4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟E.在0℃，將4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用Jones’s試劑(10mmol)處理30分鐘。用2-丙醇(10mL)中止該反應(yīng)混合物，將所得混合物經(jīng)由硅藻土(Celitepad)墊過濾。將濾液蒸發(fā)，然后提取，獲得了3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯，為油狀物。
步驟F.將3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯(1mmol)在亞硫酰氯(3mL)中的溶液加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物溶于乙醚(1mL)中，并用重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液在0℃處理30分鐘。向該反應(yīng)中加入HBr在乙酸中的溶液(30％，1mL)，將所得溶液在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物溶于THF-EtOH(1∶1，5mL)中，并用硫脲(1mmol)處理。將所得反應(yīng)混合物加熱到75℃1小時。蒸發(fā)，然后提取并色譜純化，獲得了2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑，為固體，將其進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-氨基-4-[1-(3-膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑(28.1)，為固體。元素分析C6H9N2O3PSF2+HBr的計算值C21.25；H2.97；N8.26.實測值C21.24；H3.25；N8.21.
下述化合物是以類似方法制得的2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑(28.2)。MSm/e 305(M+H)。
實施例29.
制備2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑和2-膦?；琢蚧拎げ襟EA.在0℃，將2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)在THF(5mL)中的溶液用氫化鈉(60％，1.1mmol)處理，將所得混合物在室溫攪拌30分鐘.然后將該反應(yīng)冷卻至0℃，并用三氟甲磺酸二乙基膦?；柞?1.1mmol)處理。在室溫攪拌12小時后，用飽和氯化銨中止該反應(yīng)。提取并色譜純化，獲得了2-甲硫基-5二乙基膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑，為油狀物。
步驟B.將2-甲硫基-5-二乙基膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑(29.1)，為黃色固體。元素分析C4H7N2O3PS3+0.2HBr的計算值C17.50；H2.64；N10.21.實測值C17.64；H2.56；N10.00.
或者，可用下述方法合成膦?；琢蚧〈碾s芳族化合物，其中在下文中通過合成2-膦?；琢蚧拎砼e例說明步驟C.在0℃，將2，2’-二吡啶基二硫化物(1mmol)在THF中的溶液用三正丁基膦(1mmol)和羥基甲基膦酸二乙酯處理。將所得反應(yīng)溶液在室溫攪拌18小時。提取并色譜純化，獲得了2-二乙基膦?；琢蚧拎?，為黃色油狀物。
步驟D.將2-二乙基膦?；琢蚧拎みM行實施例3步驟C的處理，獲得了2-膦?；琢蚧拎?29.2)，為黃色固體。元素分析C6H8NO3PS+0.62HBr的計算值C28.22；H3.40；N5.49.實測值C28.48；H3.75；N5.14.
實施例30.
制備2-[(2-膦?；?乙炔基]吡啶步驟A.將2-乙炔基吡啶(1mmol)在THF(5mL)中的溶液用LDA(1.2mmol)于0℃處理40分鐘。將氯磷酸二乙酯(1.2mmol)加入該反應(yīng)混合物中，并將所得反應(yīng)溶液在室溫攪拌16小時。用飽和氯化銨中止該反應(yīng)，然后提取并色譜純化，獲得了2-[(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶，為黃色油狀物。
步驟B.將2-[(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶進行實施例3步驟C的處理，獲得了2-[1-(2-膦酰基)乙炔基]吡啶(30.1)，為棕色固體。Mp 160℃(分解溫度)。MS m/e 184(M+H)。
實施例31.
A.制備用作前藥的各種磷酰胺步驟A.將2-甲基-5-并丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二鹽酸鹽(如在實施例19中制得的)(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至0℃，并用芐基醇(0.9mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)中的溶液處理。將所得反應(yīng)溶液在0℃攪拌1小時，然后加入氨(過量)在THF中的溶液。在室溫攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并通過色譜法純化殘余物，獲得了2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-一氨基膦酰基)呋喃基]噻唑(31.1)，為黃色硬膠狀物，和2-甲基-5異丙基-4-[2-(5-二氨基膦酰基)呋喃基]噻唑(31.2)，為黃色硬膠狀物。
(31.1)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-一氨基膦?；?呋喃基]噻唑MSm/e 299(M-H)。
(31.2)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-二氨基膦?；?呋喃基]噻唑MSm/e 298(M-H)。
或者，使用不同方法來制備如在下述方法中舉例說明的其它磷酰胺前藥步驟B.將2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二鹽酸鹽(如在實施例19中制得的)(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液冷卻至0℃，并向該反應(yīng)混合物中通10分鐘的氨(過量)。在室溫攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過色譜法純化殘余物，獲得了2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-二氨基膦酰基)呋喃基]噻唑(31.3)，為泡沫狀物。
元素分析C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOH的計算值C28.48；H3.90；N15.82.實測值C28.32；H3.76；N14.21.
依據(jù)上述方法，或者在某些情況下對這些方法作一些小的改變，來制備下述化合物(31.4)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-一氨基膦?；?呋喃基]噻唑。Mp77-81℃。元素分析C11H16N3O3PS+H2O+0.8Et3N的計算值C47.41；H7.55；N13.30.實測值C47.04；H7.55；N13.67.
(31.5)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二氨基膦?；?呋喃基]噻唑.
元素分析C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HCI的計算值C39.24；H5.61；N16.64.實測值C39.05；H5.43；N15.82.
(31.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二異丁基)二氨基膦酰基]呋喃基}噻唑。Mp 182-183℃。元素分析C19H33N4O2PSC55.32；H8.06；N13.58.實測值C54.93；H7.75；N13.20.
(31.29)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-N，N’-(1，3-二(乙氧基羰基)-1-丙基)二氨基膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C29H45N4O10PS的計算值C51.78；H6.74；N8.33.實測值C51.70；H6.64；N8.15.
(31.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1-芐氧基羰基)-1-乙基)二氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C31H37N4O6PS的計算值C59.60；H5.97；N8.97.實測值C59.27；H5.63；N8.74.
(31.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-二(2-甲氧基羰基-1-氮丙啶基)二氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的計算值C46.93；H5.22；N11.34.實測值C58.20；H5.26；N9.25.
(31.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-2-(1-乙氧基羰基)丙基)二氨基膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2的計算值C51.9l；H7.18；N9.50.實測值C51.78；H7.17；N9.26.
式I化合物的一苯基單膦酰胺衍生物也可以依據(jù)上述方法制得步驟C.在室溫，將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦?；?呋喃基]噻唑(依據(jù)實施例19的方法制得的)(1mmol)在乙腈(9mL)和水(4mL)中的溶液用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理4小時。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，把殘余物溶于水(10mL)中，冷卻至0℃，并通過加入6N HCl將該溶液pH調(diào)節(jié)至4。通過過濾收集所形成的白色固體，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑(19.64)。
步驟D.將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(3mL)中的懸浮液加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物溶于無水二氯甲烷(2mL)中，并在0℃將所得溶液加到L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.2mmol)在吡啶(0.8mL)和(3mL)內(nèi)的溶液中。將所得反應(yīng)溶液在室溫攪拌14小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑(31.6)，為油狀物。元素分析C21H26N3O5PS的計算值C54.42；H5.65；N9.07.實測值C54.40；H6.02；N8.87.
依據(jù)上述方法制得了下述化合物(31.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解溫度)。元素分析C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HCl的計算值C51.86；H5.35；N10.67.實測值C51.58；H4.93；N11.08.
(31.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑。元素分析C21H26N3O5PS的計算值C54.42；H5.65；N9.07.實測值C54.78；H5.83；N8.67.
(31.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-異丁基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。mp 151-152℃。元素分析C21H28N3O3PS的計算值C58.18；H6.5l；N9.69.實測值C58.12；H6.54；N9.59.
(31.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C28H32N3O5PS的計算值C60.75；H5.83；N7.59.實測值C60.35；H5.77；N7.37.
(31.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C23H30N3O5PS的計算值C56.20；H6.15；N8.55.實測值C55.95；H5.80；N8.35.
(31.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-二(乙氧基羰基)丙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2的計算值C54.20；H5.97；N7.24.實測值C54.06；H5.68；N7.05.
(31.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)氨基膦酰基)]呋喃基}噻唑。元素分析C21H25N3O5PSCl的計算值C50.65；H5.06；N8.44.實測值C50.56；H4.78；N8.56.
(31.22)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O的計算值C46.88；H4.95；N7.81.實測值C47.33；H4.71；N7.36.
(31.23)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-二(乙氧基羰基)甲基)氨基膦酰基)]呋喃基}噻唑。元素分析C24H30N3O7PS的計算值C53.83；H5.65；N7.85.實測值C53.54H5.63；N7.77(31.24)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-嗎啉基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C21H26N3O4PS的計算值C56.37；H5.86；N9.39.實測值C56.36；H5.80；N9.20.
(31.25)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-芐氧基羰基)乙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C27H30N3O5PS的計算值C60.10；H5.60；N7.79.實測值C59.80；H5.23；N7.53.
(31.32)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-芐氧基羰基甲基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C26H28N3O5PS的計算值C59.42；H5.37；N8.00.實測值C59.60；H5.05；N7.91.
(31.36)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)氨基膦酰基)]呋喃基}噻唑。元素分析C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.1MeCN的計算值C52.56；H5.62；N8.52.實測值C52.77；H5.23N8.87.
(31.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑。元素分析C22H28N3O5PS+0.6H2O的計算值C54.11；H6.03；N8.60.實測值C53.86；H5.97；N8.61.
(31.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)氨基膦酰基)]呋喃基}噻唑。元素分析C23H30N3O5PS的計算值C56.20；H6.15；N8.55.實測值C55.90；H6.29；N8.46.
二氯膦酸酯與1-氨基-3-丙醇在合適的堿(例如吡啶、三乙胺)存在下進行的反應(yīng)可用于制備作為膦酸酯前藥的環(huán)氨基磷酸酯。以該方法制得了下述化合物(31.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑次要異構(gòu)體。元素分析C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl的計算值C59.40；H6.08；N6.60.實測值C59.42；H5.72；N6.44.
(31.11)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑主要異構(gòu)體。元素分析C21H25N2O3PS+0.25H2O的計算值C59.91；H6.11；N6.65.實測值C60.17；H5.81；N6.52.
(31.12)2-氨基-5-并丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑主要異構(gòu)體。元素分析C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2的計算值C55.27；H5.72；N9.57.實測值C55.03；H5.42；N9.37.
(31.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑次要異構(gòu)體。元素分析C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2的計算值C56.26；H5.69；N9.77.實測值C56.36；H5.46；N9.59.
(31.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑極性較小異構(gòu)體。元素分析C17H18N3O3PS2+0.4HCl的計算值C48.38；H4.39；N9.96.實測值C48.47；H4.21；N9.96.
(31.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑極性較大異構(gòu)體。元素分析C17H18N3O3PS2的計算值C50.11；H4.45；N10.31.實測值C49.84；H4.19；N10.13.
(31.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C18H20N3O3PS2+0.25HCl的計算值C50.21；H4.74；N9.76.實測值C50.31；H4.46；N9.79.
(31.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙?；被Ⅴ；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C22H26N3O4PS+1.25H2O的計算值C54.82；H5.96；N8.72.實測值C55.09；H5.99；N8.39.
(31.26)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并環(huán)庚烷-1-基)]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 233-234℃。元素分析C21H24N3O5PS+0.2CHCl3的計算值C52.46；H5.03；N8.66.實測值C52.08；H4.65；N8.58.
(31.27)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并環(huán)庚烷-1-基)]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。MSC21H24N3O5PS+H的計算值462，實測值462.
(31.34)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C20H22N3O3PSCl2的計算值C49.39；H4.56；N8.64.實測值C49.04；H4.51；N8.37.
(31.35)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(4，5-苯并-1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-6-氮雜)環(huán)己烷-1-基]呋喃基}噻唑。元素分析C18H20N3O3PS+0.7H2O的計算值C53.78；H5.37；N10.45.實測值C53.63；H5.13；N10.36.
實施例32.
制備5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑.
步驟A.向四唑(1mmol)與碳酸鉀粉末(1.5mmol)在1mL DMF中的冷卻至0℃的混合物中加入芐基氯甲基醚(1.2mmol)，將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌16小時。將該混合物用水和乙醚稀釋。提取并色譜純化，獲得了2-芐氧基甲基四唑，為無色油狀物。
步驟B.在-78℃，向2-芐氧基甲基四唑(1mmol)與TMEDA(2mmol)在3mL乙醚內(nèi)的溶液中加入在己烷中的n-BuLi(1mmol)。將該混合物在-78℃攪拌5分鐘，然后加到預(yù)冷卻的(-78℃)(n-Bu)3SnCl(1mmol)在2mL乙醚中的溶液。在-78℃攪拌30分鐘后，將該混合物用水和乙醚稀釋。提取并色譜純化，獲得了2-芐氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑，為無色油狀物。
步驟C.將5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃(1mmol)、2-芐氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.03mmol)和碘化銅(I)(0.07mmol)在3mL甲苯中的混合物在110℃回流20小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，為油狀物。
步驟D.將2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)與6M HCl(1mL)在10mL乙醇中的混合物在70℃加熱20小時，然后通過蒸發(fā)將溶劑濃縮，用1N NaOH堿化，并用EtOAc提取。將水層酸化并用EtOAc提取。將EtOAc提取液蒸發(fā)，獲得了5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，為固體，將其進行實施例3步驟C的處理，獲得了5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑(32.1)，為固體mp 186-188℃。元素分析C5H5N4O4P+1.5H2O的計算值C，24.70；H，3.32；N，23.05.實測值C，24.57；H，2.57；N23.05.
步驟E.
步驟1.將5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(2mmol)和碳酸鉀粉末(2mmol)在5mL DMF中的混合物在80℃攪拌48小時，然后用二氯甲烷和水稀釋，并分離各層。將二氯甲烷層蒸發(fā)，并與下列反應(yīng)的產(chǎn)物合并以進行色譜純化。
步驟2.將步驟1的水層酸化并用EtOAc提取。將該提取液蒸發(fā)，并將殘余物在2mL SOCl2中于80℃加熱3小時，然后將溶劑蒸發(fā)。把殘余物溶于5mL二氯甲烷和0.3mL三乙胺中，并加入0.5mLEtOH。在室溫攪拌1小時后，用二氯甲烷和水將該混合物稀釋。將有機提取液與在步驟1中的提取液合并，并進行色譜純化，獲得了1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑和2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，二者均為油狀物。
步驟3.將1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑進行實施例3步驟C的處理，獲得了1-異丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(32.2)，為固體mp 200-202℃。元素分析C9H13N4O4P的計算值C39.71；H4.81；N20.58.實測值C39.64；H4.63；N20.21.
步驟F.將2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑(1mmol)與TMSBr(10mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)，把殘余物溶于10∶1 CH3CN∶水中，將溶劑蒸發(fā)，通過加入二環(huán)己基胺(2mmol)將殘余物從丙酮中沉淀出來，獲得了2-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑N，N-二環(huán)己基銨鹽(32.3)，為固體mp 226-228℃。元素分析C9H13N4O4P+C12H23N的計算值C55.62；H8.00；N15.44.實測值C55.55；H8.03；N15.07.
實施例33.
以高產(chǎn)率合成各種2-(5-膦?；?呋喃基取代的雜芳族化合物步驟A.按照與實施例15步驟B類似的方法制備各種2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基取代的雜芳族化合物，并且使用一些化合物來以高產(chǎn)率合成在表33.1和表33.2中列出的化合物。
步驟B.將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)與TMSBr(0.1mL)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物在室溫攪拌16小時，然后蒸發(fā)，并用0.5mL 9∶1 CH3CN∶水稀釋。蒸發(fā)，獲得了2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟C.將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)與新制備的丙醇鈉在丙醇中的溶液(0.25M，0.4mL)于85℃攪拌14小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，把殘余物進行實施例33步驟B的處理，獲得了2-丙氧基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟D.將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)與1-甲基哌嗪(0.2mL)在乙二醇(0.2mL)中的混合物在145℃加熱24小時。然后用0.5mL CH3CN和0.1mL水將該混合物進一步稀釋，之后加入150mg Dowex 12-100甲酸酯樹脂。將該混合物攪拌30分鐘后，將其過濾，樹脂依次用DMF(2 10分鐘)、CH3CN(2 10分鐘)和9∶1 CH3CN∶水(1 10分鐘)洗滌.最后將該樹脂與9∶1 TFA∶水攪拌30分鐘，過濾，并將濾液蒸發(fā)。將所得殘余物進行實施例步驟B的處理，獲得了2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟E.將3-氯-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲錫烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)中的混合物在85℃加熱16小時，然后將溶劑蒸發(fā).將所得殘余物與TMSBr(0.1mL)在0.5mL二氯甲烷中于室溫攪拌16小時，然后蒸發(fā)，并用0.5mL 9∶1CH3CN∶水稀釋。向該溶液中加入150mg Dowex 12-100甲酸酯樹脂。將該混合物攪拌30分鐘后，將其過濾，樹脂依次用DMF(2 10分鐘)、CH3CN(2 10分鐘)和9∶1 CH3CN∶水(1 10分鐘)洗滌。最后將該樹脂與9∶1 TFA∶水攪拌30分鐘，過濾，并將濾液蒸發(fā)。獲得了3-(2-噻吩基)-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。
步驟F.將3-氯-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二異丙基乙胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)中的混合物在85℃加熱16小時，然后將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物進行步驟B的處理，獲得了3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪.制備羧基甲基膦酸酯樹脂步驟G.將三甲基膦?；宜狨?30.9mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)在甲苯(25mL)中的溶液在氮氣氛下回流48小時。冷卻后，將該溶液用EtOAc稀釋，并依次用1N HCl和水洗滌。用硫酸鈉將該有機溶液干燥，真空濃縮，獲得了油狀物。將該殘余物用LiI(10.4mmol)在2-丁酮(30mL)中處理，在氮氣氛下回流過夜。將該溶液用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了SEM保護的羧基一甲基膦酸酯，為無色油狀物。
步驟H.如下所述制備用于偶合的羥基甲基聚苯乙烯(2.35mmol)與無水THF(40mL)混合，輕微振搖20分鐘，然后通過導(dǎo)管除去過量溶劑。該操作重復(fù)3次。然后將膨脹的樹脂懸浮在THF(40mL)和DIPEA(21.2mmol)中。通過導(dǎo)管向該混合物中加入在THF(15mL)中且加入之前已攪拌了15分鐘的SEM保護的羧基一甲基膦酸酯(在步驟G中制得的)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯苯基)磷(7.1mmol)。在氮氣覆蓋下將該混合物振搖過夜，將樹脂過濾，依次用THF(3×40mL)、DMF(3×40mL)、和THF(3×40mL)洗滌，真空干燥后，獲得了3.8g偶合的膦酸酯樹脂。
步驟I.向在THF(100mL)中的偶合的膦酸酯(2.41mmol)中加入1M TBAF的THF溶液(12mL)。將該混合物振搖過夜，然后過濾，并用THF(3×40mL)洗滌樹脂，獲得了四丁基銨鹽形式的所需羧基甲基膦酸酯樹脂。
羧甲基膦酸酯樹脂與雜芳族化合物的偶合步驟J.在2mL孔中，將雜芳族胺(0.14mmol)、樹脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)在DMF(1.45mL)中合并，并在室溫振搖48小時。然后將樹脂過濾，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。將分離出的樹脂重懸在二氯甲烷(900L)中，與TMSBr(100L)合并，并混合6小時。將該混合物過濾，用無水二氯甲烷洗滌(500L)樹脂，將濾液真空濃縮。向該分離出的殘余物中加入CH3CN/H2O溶液(9∶1，300L)。振搖30分鐘后，除去溶劑，獲得了所需的[{N-(膦?；?乙?；鵠氨基}取代的雜芳族類似物。依據(jù)這些方法合成化合物33.97-33.119和33.146-33.164，并且將其列在表33.1和表33.2中。
制備氨基甲基膦酸酯樹脂步驟K.向苯二甲酰亞氨基甲基膦酸二甲酯(37mmol)在2-丁酮(150mL)內(nèi)的溶液中加入LiI(38.9mmol)。在氮氣氛下回流過夜后，將該溶液用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，獲得了苯二甲酰亞氨基甲基膦酸一甲酯，為白色固體。
步驟L.如上述步驟H所述，將苯二甲酰亞氨基甲基膦酸一甲酯偶合到羥基甲基聚苯乙烯上，以獲得樹脂偶合的苯二甲酰亞氨基甲基膦酸一甲酯。
步驟M.向在DMF(7mL)內(nèi)的樹脂偶合的苯二甲酰亞氨基甲基膦酸一甲酯(6.8mmol)中加入無水肼(3mL)。在室溫振搖24小時后，將樹脂過濾，用DMF(3×10mL)、二氯甲烷(3×10mL)洗滌，然后真空干燥，獲得了832mg所需樹脂偶合的氨基甲基膦酸一甲酯。
將各種雜芳族羧酸偶合到樹脂偶合的氨基甲基膦酸一甲酯上步驟N.在2mL孔中，將雜芳族羧酸(0.2mmol)、樹脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)在DMF(0.5mL)中合并，并在室溫振搖24小時。然后將樹脂過濾，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。將分離出的樹脂重懸在二氯甲烷(500L)中，與TMSBr(50L)合并，并混合6小時。將該混合物過濾，用無水二氯甲烷洗滌(500L)樹脂，將濾液真空濃縮。向該分離出的殘余物中加入CH3CN/H2O溶液(9∶1，300L)。振搖30分鐘后，除去溶劑，獲得了所需的(N-膦酰基甲基)氨基甲?；〈碾s芳族類似物。依據(jù)這些方法合成化合物33.120-33.145，并且將其列在表33.2中。
依據(jù)一些或所有上述方法制備下述化合物。通過HPLC(如下所述)和質(zhì)譜(APCI陰離子)確定這些化合物的特征，并且這些特征數(shù)據(jù)列在表33.1和表33.2中。
使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5，250 4.6mm ID，S-5μm，120A柱和設(shè)置在280nm的UV檢測器進行HPLC。
HPLC洗脫程序1.5mL/分鐘流速時間(分鐘) 乙腈(A)％緩沖液a(B)％0 10907.5 901012.4901012.5109015 1090a緩沖液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸

表33.2
表33.2
表33.2
表33.2
部分2合成式X化合物實施例34.
制備2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴苯并噻唑.
步驟A.將AlCl3(5mmol)在EtSH(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)處理。將該混合物在0-5℃攪拌2小時。蒸發(fā)并提取，獲得了2-氨基-4-羥基苯并噻唑，為白色固體。
步驟B.將2-氨基-4-羥基苯并噻唑(1mmol)與NaH(1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物在0℃攪拌10分鐘，然后用三氟甲磺酸二乙基膦?；柞?1.2mmol)處理。在室溫攪拌8小時后，將該反應(yīng)混合物提取并色譜純化，獲得了2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕?，為油狀物。
步驟C.將2-氨基-4-(二乙基膦?；籽趸?苯并噻唑(1mmol)在AcOH(6mL)中的溶液冷卻至10℃，并用在AcOH(2mL)中的溴(1.5mmol)處理。5分鐘后，將該混合物在室溫攪拌2.5小時。通過過濾收集黃色沉淀，并用二氯甲烷洗滌，獲得了2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-溴苯并噻唑。
步驟D.將2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴苯并噻唑(1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用TMSBr(10mmol)在0℃處理。在室溫攪拌8小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物置于水(5mL)中。通過過濾收集所形成的沉淀，并用水洗滌，獲得了2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴苯并噻唑(34.1)，為白色固體。mp＞220℃(分解溫度)。元素分析C8H8N2O4PSBr的計算值C28.34；H2.38；N8.26.實測值C28.32；H2.24；N8.06.
類似地，按照上述方法制得了下述化合物(34.2)2-氨基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?mp＞250℃。元素分析C8H9N2O4PS+0.4H2O的計算值C35.93；H3.69；N10.48.實測值C35.90；H3.37；N10.37.
實施例35.
制備2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴-7-氯苯并噻唑.
步驟A.將1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-2-硫脲(1mmol)在氯仿(10mL)中的溶液冷卻至10℃，并用在氯仿(10mL)中的溴(2.2mmol)處理。將該反應(yīng)在10℃攪拌20分鐘，并在室溫攪拌0.5小時。將所得懸浮液加熱回流0.5時。通過過濾收集沉淀(用二氯甲烷洗滌)，獲得了2-氨基-4-甲氧基-7-氯苯并噻唑，將其進行實施例34步驟A、B、C和D的處理，獲得了2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴-7-氯苯并噻唑(35.1).mp＞220℃(分解溫度)。
元素分析C8H7N2O4PSClBr的計算值C25.72；H1.89；N7.50.實測值C25.66；H1.67；N7.23.
類似地，按照上述方法制得了下述化合物(35.2)2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴-7-甲基苯并噻唑.mp＞220℃(分解溫度)。元素分析C9H10N2O4PSBr的計算值C30.61；H2.85；N7.93實測值C30.25；H2.50；N7.77.
(35.3)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-甲基苯并噻唑.mp＞220℃(分解溫度)。元素分析C9H11N2O4PS+1.0H2O的計算值C36.99；H4.48；N9.59.實測值C36.73；H4.23；N9.38.
(35.4)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-氯苯并噻唑.mp＞220℃(分解溫度)。元素分析C8H8N2O4PSCl+0.1H2O的計算值C32.41；H2.79；N9.45.實測值C32.21；H2.74；N9.22.
實施例36.
制備2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑.
步驟A.將3-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘進行實施例34步驟B的處理，獲得了3-氨基-2-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘。
步驟B.在室溫，將KSCN(16mmol)和CuSO4(7.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用3-氨基-2-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘(1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液處理.將該混合物加熱回流2小時。過濾，提取并色譜純化，獲得了2-氨基-4二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為淺棕色固體。
步驟C.將2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑進行實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(36.1)。mp＞220℃(分解溫度)。元素分析C12H15N2O4PS+0.5H2O的計算值C45.86；H4.81；N8.91實測值C44.68；H4.77；N8.73.
依據(jù)上述方法還制得了下述化合物(36.2)2-氨基-4-膦?；籽趸?[1，2-d]萘并噻唑.mp＞240℃(分解溫度)。元素分析C12H11N2O4PS+0.2HBr的計算值C44.15；H3.46；N8.58.實測值C44.13；H3.46；N8.59.
(36.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?mp＞240℃(分解溫度)。元素分析C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2的計算值C37.13；H3.45；N11.60.實測值C37.03；H3.25；N11.65.
實施例37.
制備2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.
步驟A.將2-羥基-5-甲氧基硝基苯進行實施例34步驟B的處理，獲得了2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯。
步驟B.將SnCl2(4mmol)在新制備的HCl甲醇溶液中的溶液加到冷的(0℃)2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基硝基苯(1mmol)在MeOH(5mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。蒸發(fā)、提取并色譜純化，獲得了2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基苯胺步驟C.將2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基苯胺進行實施例36步驟B的處理，獲得了2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-氰硫基-7-甲氧基苯并噻唑，將其進行實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-7甲氧基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?37.1)。mp＞170℃(分解溫度)。
元素分析C10H10N3O5PS2的計算值C34.58；H2.90；N12.10.實測值C34.23；H2.68；N11.77.
類似地，按照上述方法制得了下述化合物
(37.2)2-氨基-5，6-二氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞240℃(分解溫度)。元素分析C8H7N2O4PSF2的計算值C32.44；H2.38；N9.46.實測值C32.30；H2.26；N9.17.
(37.3)2-氨基-5-氟-7-溴-4-膦?；籽趸讲⑧邕?mp＞190℃(分解溫度)。元素分析C8H7N2O4PSBrF的計算值C26.91；H1.98；N7.84；實測值C27.25；H1.92；N7.54.
(37.4)2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?mp＞240℃(分解溫度)。元素分析C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF的計算值C38.15；H3.94；N8.27.實測值C38.51；H3.57；N8.66.
實施例38.
制備2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?
步驟A.將2-氟-5-溴硝基苯(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷卻至0℃，并用新制備的二乙基羥基甲基膦酸鈉(1.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液處理，將該混合物在室溫攪拌16小時。蒸發(fā)，提取并色譜純化，獲得了2-二乙基膦?；籽趸?5-溴硝基苯。
步驟B.將2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴硝基苯進行實施例37步驟B、實施例36步驟B、和實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(38.1).mp＞250℃(分解溫度)。元素分析C9H7N3O4PS2Br的計算值C27.29；H1.78；N10.61.實測值C26.90；H1.58；N10.54.
類似地，按照上述方法制得了下述化合物(38.2)2-氨基-7-氟-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?mp＞136℃(分解溫度)。元素分析C9H7N3O4PFS2+0.3HBr的計算值C30.07；H2.05；N11.69.實測值C30.27；H2.01；N11.38.
實施例39.
制備2-氨基-7-羥基甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?
步驟A.將2-氯-5-甲酰基硝基苯進行實施例38步驟A的處理，獲得了2-二乙基膦?；籽趸?5-甲?；趸健?br> 步驟B.在1大氣壓氫氣下，將2-二乙基膦?；籽趸?5-甲?；趸?1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用10％披鈀炭(O.05mmol)于室溫處理12小時。過濾，然后蒸發(fā)，獲得了2-二乙基膦?；籽趸?5-羥基甲基苯胺，將其進行實施例36步驟B的處理，然后進行實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-7-羥基甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(39.1)。mp 181-184℃。元素分析C10H10N3O5PS2+0.35H2O的計算值C33.97；H3.05；N11.88.實測值C33.76；H2.66；N11.61.
實施例40.
制備2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦?；籽趸讲⑧邕?
步驟A.將2-二乙基膦酰基甲氧基-4-溴-5-氟苯胺(1mmol，按照實施例4步驟B制備的)和KSCN(2mmol)在AcOH(8mL)中的溶液冷卻至10℃，并用溴(2mmol)在AcOH(5mL)中的溶液處理。在室溫攪拌0.5小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過色譜法純化殘余物，獲得了2-氨基-7-氟-6-溴-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕颍瑢⑵溥M行實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(40.1)。
元素分析C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr的計算值C26.31；H1.96；N7.67.實測值C25.96；H1.94；N7.37.
實施例41.
制備2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑步驟A.將2-二乙基膦?；籽趸?5-溴硝基苯(1mmol，如在實施例37步驟A中所述制得)在DMF(5mL)中的溶液用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(0.1mmol)處理，將該混合物在氮氣氛下于60℃加熱6小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-二乙基膦?；籽趸?5-乙烯基硝基苯，為油狀物，將其進行實施例38步驟B、實施例36步驟B、和實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?41.1).mp＞167℃(分解溫度)。元素分析C11H12N3O4PS2的計算值C38.26；H3.50；N12.17.實測值C37.87；H3.47；N11.93.
實施例42.
制備2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?
步驟A.在0℃，將2-二乙基膦?；籽趸?5-乙烯基硝基苯(1mmol，如實施例40步驟A所述制得)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8mL)中的懸浮液用重氮甲烷(由3.0g 1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍)在乙醚中的溶液處理。在室溫攪拌20小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過色譜法純化殘余物，獲得了2-二乙基膦酰基甲氧基-5-環(huán)丙基硝基苯，將其進行實施例37步驟B、實施例36步驟B、和實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑氫溴酸鹽(42.1)。
元素分析C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr的計算值C27.76；H2.72；N8.09.實測值C27.54；H3.05；N7.83.
實施例43.
制備2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑步驟A.2-甲氧基-4-氯-5-甲基苯胺進行實施例34步驟A和B、實施例36步驟B、和實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-4-膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑(43.1)。mp＞250℃(分解溫度)。
元素分析C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4HBr的計算值C31.20；H3.20；N8.09.實測值C31.37；H2.87；N7.89.
類似地，依據(jù)上述方法制得了下述化合物(43.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞250℃(分解溫度)。元素分析C15H12N3O4PS2+0.2H2O的計算值C45.38；H3.15；N10.58.實測值C45.25；H3.21；N10.53.
實施例44.
制備2-溴-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑.
步驟A.將2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液冷卻至0℃，并用CuBr2(1.2mmol)處理，然后滴加異戊腈(1.5mmol)。將所得深色混合物攪拌3.5小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了2-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為油狀物。
步驟B.將2-溴-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑進行實施例34步驟D的處理，獲得了2-溴-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(44.1)，為固體。Mp 220-230℃。
元素分析C12H13NO4PSBr的計算值C38.11；H3.46；N3.70.實測值C37.75；H3.26；N3.69.
實施例45.
制備4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑.
步驟A.在65℃，將異戊腈(1.5mmol)在DMF(1mL)的溶液用2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(3mL)中的溶液。30分鐘后，將冷卻的該反應(yīng)混合物蒸發(fā)和色譜純化，獲得了4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為油狀物，將其進行實施例34步驟D的操作，獲得了4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(45.1)，為固體。Mp215-220℃。
元素分析C12H14NO4PS+1.3HBr的計算值C35.63；H3.81；N3.46.實測值C35.53；H3.46；N3.40.
實施例46.
制備2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕?
步驟A.將依據(jù)實施例34步驟B制得的2-二乙基膦酰基甲硫基苯胺進行實施例36步驟B的處理，獲得了2-氨基-4-二乙基膦?；琢蚧讲⑧邕颉?br> 步驟B.將2-氨基-4-二乙基膦?；琢蚧讲⑧邕蜻M行實施例34步驟D的處理，獲得了2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕?46.1)，為泡沫狀物。元素分析C8H10N2O3PS2+0.4H2O的計算值C35.63；H3.81；N3.46.實測值C35.53；H3.46；N3.40.
實施例47.
制備各種苯并噻唑前藥步驟A.將2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(10mL)中的懸浮液依次用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)處理。將所得混合物在80℃加熱8小時。蒸發(fā)，然后通過柱色譜法純化，獲得了2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]膦?；籽趸鶀-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(47.1)，為固體。mp＞230℃.元素分析C21H21N2O4PSCl2的計算值C50.51；H4.24；N5.61.實測值C50.83；H4.34；N5.25.
步驟B.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二鹽酸鹽(如實施例19中所述制得的)(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至0℃，并用芐基醇(0.9mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)中的溶液處理。將所得反應(yīng)溶液在0℃攪拌1小時，然后加入氨(過量)在THF中的溶液。在室溫攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過色譜法純化殘余物，獲得了4-一氨基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑.。
或者，下述操作舉例說明了用于制備其它磷酰胺的不同方法。
步驟C.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二鹽酸鹽(如在實施例19中所述制得的)(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液冷卻至0℃，向該反應(yīng)中通10分鐘氨(過量)。在室溫攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至于，并通過色譜法純化，獲得了4-(二氨基膦?；?甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d)噻唑。
式X化合物的一苯基單膦酰胺衍生物也可依據(jù)上述方法制得步驟D.在室溫，將4-二苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(依據(jù)實施例19的方法制得)(1mmol)在乙腈(9mL)和水(4mL)中的溶液用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理24小時。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，把殘余物溶于水(10mL)中，冷卻至0℃，并通過加入6N HCl將該溶液pH調(diào)節(jié)至4.通過過濾收集所形成的白色固體，獲得了4-苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟E.將4-苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(3mL)中的懸浮液加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，把殘余物溶于無水二氯甲烷(2mL)中，并在0℃將所得溶液加到L-丙氨酸乙酯(1.2mmol)在吡啶(0.8mL)和CH2Cl2(3mL)內(nèi)的溶液中。將所得反應(yīng)溶液在室溫攪拌14小時。蒸發(fā)并色譜純化，獲得了4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基氨基膦?；鵠甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟F.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF中的溶液用N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)處理，其中乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘是依據(jù)文獻中報道的方法(Nishimura等人J.Antibiotics，1987，40，81)由氯甲酸氯甲酯制得的。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌24小時，蒸發(fā)，然后進行色譜法純化，獲得了4-二(乙氧基羰基氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
還以類似方法制得了4-(二新戊酰氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑和4-二(異丁酰氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
實施例48.
制備二-磷酰胺前藥的一般步驟形成二氯化物向1mmol膦酸在5mL二氯乙烷內(nèi)的懸浮液中加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol DMF)，然后加入6mmol亞硫酰氯，并加熱回流2.5小時。減壓除去溶劑和過量亞硫酰氯，并干燥以獲得二氯化物。
偶合反應(yīng)方法A在0℃，將粗的二氯化物置于5mL無水二氯甲烷中，并加入8mmol氨基酸酯。將所得混合物升至室溫，并在室溫攪拌16小時。用水將該反應(yīng)混合物進行后處理，并經(jīng)色譜法純化。
方法B在0℃，將粗的二氯化物置于5mL無水二氯甲烷中，并加入4mmol氨基酸酯和4mmol of N-甲基咪唑。將所得混合物升至室溫，并在室溫攪拌16小時。用水將該反應(yīng)混合物進行后處理，并經(jīng)色譜法純化。
以類似方法制得了下述化合物(48.1)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N-二(L-谷氨酸二乙酯)氨基膦?；?呋喃基]噻唑.元素分析C29H45N4O10PS的計算值C51.78；H6.74；N8.33.實測值C51.70H6.64N8.15.
(48.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N-二(L-丙氨酸二芐基酯)氨基膦?；?呋喃基]噻唑.元素分析C31H37N4O6PS的計算值C59.60；H5.97；N8.97.實測值C59.27；H5.63；N8.74.
(48.3)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N-二(芐氧基羰基甲基)二氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的計算值C46.93；H5.22；N11.34.實測值C46.92；H5.00；N11.22.
(48.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N-二(芐氧基羰基甲基)二氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C29H33N4O6PS的計算值C58.38；H5.57；N9.39.實測值C58.20；H5.26；N9.25.
(48.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((R)-1-甲氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C19H29N4O6PS+0.6CH2Cl2的計算值C44.97；H5.82；N10.70.實測值C44.79；H5.46；N10.48.
(48.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.mp.164-165℃；元素分析C21H33N4O6PS+0.61CH2Cl2的計算值C46.99；H6.24；N10.14.實測值C47.35；H5.85；N9.85.
(48.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((叔丁氧基羰基)甲基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C23H37N4O6PS+0.15CH2Cl2的計算值C51.36；H6.94；N10.35.實測值C51.34；H6.96；N10.06.
(48.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二(乙氧基羰基)甲基)氨基膦?；?]呋喃基}噻唑.元素分析C19H29N4O6PS+0.1EtOAc+0.47CH2Cl2的計算值C45.79；H5.94；N10.75.實測值C46.00；H6.96；N10.46.
(48.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(2-二(N-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.mp.142-145℃；元素分析C23H37N4O6PS的計算值C52.26；7.06；10.60.實測值C52.21；6.93；10.62.
(48.10)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二(乙氧基羰基甲基)-N，N’二甲基氨基膦?；?]呋喃基}噻唑.元素分析C21H33N4O6PS的計算值C50.39；H6.65；N11.19.實測值C50.57；H6.56；N11.06.
(48.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-芐氧基羰基-2-甲基)丙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C35H45N4O6PS+0.5H2O的計算值C60.94；H6.72；N8.12.實測值C61.01H6.48；N7.82.
(48.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C25H41N4O6PS的計算值C53.94；H7.42；N10.06.實測值C54.12；H7.62；N9.82.
(48.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((R)-1-乙氧基羰基-2-(S-芐基))乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C35H45N4O6PS3+0.4甲苯的計算值C58.07；H6.21；N7.17.實測值C57.87；H6.14；N6.81.
(48.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-乙氧基羰基-3-(S-甲基))丁基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑.元素分析C23H37N4O6PS3的計算值C46.61；H6.92；N9.45.實測值C46.26；H6.55；N9.06.
(48.15)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C20H31N4O6PS2的計算值C46.32；H6.03；N10.80.實測值C46.52；H6.18；N10.44.
(48.16)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-芐氧基羰基-2-甲基)異丁基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑.元素分析C37H49N4O6PS的計算值C62.69；H6.97；N7.90.實測值C62.85；H7.06；N7.81.
(48.17)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-乙氧基羰基-3-甲基)丁基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C27H45N4O6PS的計算值C55.46；H7.76；N9.58.實測值C55.35；H7.94；N9.41.
(48.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑.元素分析C25H41N4O6PS的計算值C53.94；H7.42；N10.06.實測值C54.01；H7.58；N9.94.
(48.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二((S)-1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.元素分析C33H41N4O6PS+0.15CH2Cl2的計算值C59.83；H6.26；H8.42.實測值C59.88；H6.28；H8.32.
(48.20)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.mp.110-115℃元素分析C22H35N4O6PS2+0.4HCl+0.5Et2O的計算值C48.18；H6.81；N9.36.實測值C48.38；H6.60；H8.98.
(48.21)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-二(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑。元素分析C20H31N4O6PS2+0.5H20的計算值C45.53；H6.11；N10.62.實測值C45.28；H5.85；N10.56.
實施例49.
制備混合二-氨基磷酸酯前藥的一般方法在0℃，向粗的二氯化物(1mmol，如實施例40中所述制得)在5mL無水二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入胺(1mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。將該反應(yīng)再冷卻至0℃，然后加入氨基酸酯(2mmol)，并在室溫保持16小時。用水將該反應(yīng)混合物進行后處理，并通過柱色譜法純化混合二-氨基磷酸酯前藥。
以該方法制得了下述化合物。
(49.1)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-嗎啉代-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦酰基]呋喃基}噻唑.mp.182-183℃元素分析C21H33N4O5PS的計算值C52.05；H6.86；N11.56.實測值C51.66；H6.68；N11.31.
(49.2)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-吡咯烷基-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)氨基膦?；鵠呋喃基}噻唑.mp.189-190℃元素分析C21H33N4O4PS的計算值C53.83；H7.10；N11.96.實測值C54.15；H7.48；N12.04.
生物實施例下列實施例可用于鑒定具有下述作用的化合物1)在細胞和糖尿病動物模型中抑制FBP酶和糖異生；或2)在細胞培養(yǎng)物或糖尿病動物模型中提高胰島素敏感性；或3)作為FBP酶抑制劑和胰島素致敏劑的組合使用時，表現(xiàn)出比任一單獨使用的試劑要強的藥理活性。
在一些下列生物實施例中使用下述化合物A-K 化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 化合物E 化合物F 化合物G
化合物H 化合物I 化合物J 化合物K化合物F是在實施例10.6中制備的，化合物G是在實施例3.26中制備的，化合物H是實施例3.68中制備的，化合物I是在實施例3.58中制備的，化合物J是在實施例48.6中制備的，化合物K是在實施例48.2中制備的。
實施例A抑制人肝臟FBP酶從the State University of New York at Stony Brook的Dr.M.R.El-Maghrabi獲得用人肝臟FBP酶編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌菌株BL21。hlFBPase一般是按照M.Gidh Jain等人在J.Biol Chem.269，27732-27738(1994)中描述的方法從10升大腸桿菌培養(yǎng)物中純化的。使用磷酸葡萄糖異構(gòu)酶和葡萄糖6-磷酸脫氫酶作為連接酶，在將產(chǎn)物形成(6-磷酸果糖)與經(jīng)由NADP和吩嗪甲磺酸鹽(PMS)的二甲基噻唑二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的還原連接在一起的反應(yīng)中，通過分光光度法測定酶活性。將反應(yīng)混合物(200μl)置于96-孔微量滴定板中，反應(yīng)混合物由50mM Tris-HCI，pH 7.4，100mM KCl，5mMEGTA，2mM MgCl2，0.2mM NADP，1mg/ml BSA，1mM MTT，0.6mMPMS，1單位/ml磷酸葡萄糖異構(gòu)酶，2單位/ml葡萄糖6-磷酸脫氫酶，和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)組成。抑制劑濃度為0.01μM-10μM。通過加入0.002單位純hlFBPase來開始反應(yīng)，并在MolecularDevices Plate Reader(37℃)中于590nm監(jiān)測7分鐘。
所選化合物抗人肝臟FBP酶的效力如下表1所示。
表1化合物 IC50，μMAMP 1.3E0.055D1.0B5.0C30F0.12G0.015H0.025I0.018曲格列酮＞100實施例B抑制大鼠肝臟和小鼠肝臟FBP酶從the State University of New York at Stony Brook的Dr.M.R.El-Maghrabi獲得用大鼠肝臟FBP酶編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌菌株BL21，并按照El-Maghrabi，M.R.，和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.176137-144中描述的方法純化。通過將新分離的小鼠肝臟在含有1mM EGTA和10％甘油的100mMTris-HCl緩沖液，pH 7.4中均化來獲得小鼠肝臟FBP酶。通過離心使該均漿變澄清，并制備45-75％硫酸銨部分。將該部分再溶于均化緩沖液中，并在PD-10凝膠過濾柱(Biorad)上脫鹽，用相同緩沖液洗脫。使用該部分純化的部分進行酶測定。按照實施例A中描述的測定人肝臟FBP酶的方法測定大鼠肝臟和小鼠肝臟FBP酶。一般情況下，作為較高IC50值的反應(yīng)，大鼠和小鼠肝臟酶對測試化合物抑制作用的敏感性比人肝臟酶低。
下表列出了在本實施例中配制的幾種化合物的IC50值
表2化合物 IC50大鼠肝臟(μM) IC50小鼠肝臟(μM)AMP 25 15B140 33D1.25 55C＞100＞100E0.4 1.1F2.0G0.25H0.175I0.05實施例C在大鼠肝細胞中抑制糖異生依據(jù)由Groen改進的(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)Berry和Friend法(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)從飼養(yǎng)的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細胞。將肝細胞(75mg濕重/ml)在1ml Krebs-碳酸氫鈉緩沖液中培養(yǎng)，該緩沖液中含有10mM乳酸鹽、1mM丙酮酸鹽、1mg/ml BSA、和濃度為0-500μM的測試化合物。培養(yǎng)在95％氧氣、5％二氧化碳氣氛下于封閉的、浸沒在快速搖動的水浴(37℃)內(nèi)的50-ml Falcon管中進行。1小時后，取出等分試樣(0.25ml)，轉(zhuǎn)移到Eppendorf管中并離心。然后用Sigma Glucose Oxidase試劑盒按照制造商的說明測定50μl上清液中的葡萄糖含量。
下表列出了在本實施例中配制的幾種化合物的IC50值表3化合物 IC50(μM)化合物A50化合物D4.5化合物E2.5化合物C＞100化合物F15
化合物G10化合物H2.5化合物I2.0化合物J2.0化合物K2.1曲格列酮＞100得自大鼠肝臟的FBP酶對AMP的敏感性比得自人肝臟的FBP酶弱。因此在大鼠肝細胞中的IC50值將比預(yù)計在人肝細胞中的值高。
用肝細胞例如在實施例C和D中描述的肝細胞篩選式I化合物是特別有利的，因為這些化合物被肝細胞磷酸化，并從而變成FBP酶抑制劑。
實施例D在用FBP酶抑制劑處理的大鼠肝細胞中抑制葡萄糖產(chǎn)生和增加1，6-二磷酸果糖水平如實施例C所述分離和培養(yǎng)大鼠肝細胞。如實施例C所述測定細胞提取物中的葡萄糖含量以及1，6-二磷酸果糖含量。通過把其酶促轉(zhuǎn)化成3-磷酸甘油與在340nm監(jiān)測的NADH氧化連接起來，以分光光度法測定1，6-二磷酸果糖。反應(yīng)混合物(1ml)由200mM Tris-HCl，pH 7.4，0.3mM NADH，2單位/ml 3-磷酸甘油脫氫酶，2單位/ml磷酸丙糖異構(gòu)酶，和50-100μl細胞提取物組成。在37℃預(yù)培養(yǎng)30分鐘后，加入1單位/ml醛縮酶，并測定吸收度改變直至獲得穩(wěn)定值。在該反應(yīng)中，細胞提取物中每存在1摩爾1，6-二磷酸果糖，就有2摩爾NADH被氧化。
化合物A和化合物E以劑量依賴方式抑制葡萄糖產(chǎn)生，其IC50值分別為50和2.5μM。與抑制FBP酶相一致的是，使用這兩種化合物，都觀察到了細胞內(nèi)1，6-二磷酸果糖的劑量依賴性增加。
實施例E測定給標準禁食大鼠口服施用化合物A后肝臟和血漿藥物代謝物水平、血糖、和肝臟1，6-二磷酸果糖水平通過經(jīng)口管飼法將化合物A施用給自由進食的SpragueDawley大鼠(250-300g)。將該化合物在羧甲基纖維素中配制成懸浮劑，并以250mg/kg的劑量給藥。為了測定肝臟代謝物，在給藥后24小時的期間內(nèi)將大鼠順序處死。將肝臟冷凍夾出，在高氯酸中均化，中和，然后通過陰離子交換HPLC分析化合物B。
為了測定血漿代謝物，在口服給藥前給大鼠作頸動脈插管。在給藥后8小時期間內(nèi)的適當時間點經(jīng)由該插管采集血樣。通過離心從血樣制備血漿，并通過加入甲醇至60％來沉淀出血漿蛋白。通過反相HPLC在脫蛋白的血漿樣本中定量測定化合物A的代謝物。用10mM磷酸鈉，pH 5.5將C18柱(1.4cm×250mm)平衡，并用該緩沖液至乙腈作梯度洗脫。在254nm檢測。
在禁食18小時的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中測定化合物A對血糖和肝臟1，6-二磷酸果糖水平的影響。如上所述對動物給藥。在給藥后適當時間點，用氟烷將大鼠麻醉，取肝臟活組織檢查樣本(大約1g)和從后腔靜脈采集血樣(2ml)。使用肝素沖洗過的注射器和針頭采集血樣。將肝臟樣本立即在冰冷的10％高氯酸(3ml)中均化，離心，用1/3體積的3M KOH/3M KH2CO3將上清液中和。離心和過濾后，按照實施例C中用于測定分離的肝細胞的方法測定該中和提取物中1，6-二磷酸果糖的含量。用Hemocue分析儀(Hemocue Inc，Mission Viejo，CA)測定血糖。
肝臟代謝物的分析結(jié)果表明，化合物A高效地轉(zhuǎn)化成了化合物B，在1小時內(nèi)化合物B的肝內(nèi)水平達到了3μmol/g組織。雖然水平隨著時間延長緩慢下降，但是在最后、即24小時時間點化合物B仍然可檢測得到。在血漿中檢測到了5-溴-1-βD-呋喃核糖基咪唑甲酰胺，而不是化合物A。這意味著化合物A在所有3個部位都迅速地脫乙?；?br> 在大約8小時時間內(nèi)，250mg/kg單劑量的化合物A顯著地降低了血糖，期間在治療動物中的水平緩慢地恢復(fù)至載體治療對照動物的水平。藥物治療使得肝臟1，6-二磷酸果糖水平增加。該糖異生中間體增加的時間過程與葡萄糖減少的時間過程良好相關(guān)。在接近最大葡萄糖減少時觀察到了峰值增加，并且隨著血糖水平的復(fù)原，1，6-二磷酸果糖水平緩慢地恢復(fù)至正常。后一觀察與化合物A在果糖-1，6-二磷酸酶水平上抑制糖異生相一致。
實施例F測定給標準禁食大鼠腹膜內(nèi)施用化合物D和E后肝臟和血漿藥物水平將Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然后腹膜內(nèi)施用鹽水或FBP酶抑制劑。用于藥物施用的載體是10mM碳酸氫鹽。注射1小時后，用氟烷將大鼠麻醉，并如實施例E所述取肝臟和血液樣本并處理。通過HPLC測定中和的肝臟提取物中的FBP酶抑制劑。使用反相YMC ODS AQ柱(250×4.6cm)，并用10mM磷酸鈉pH 5.5至75％乙腈進行梯度洗脫。在310nm監(jiān)測吸收度。按照實施例C中描述的方法測定血樣中的葡萄糖。通過離心制備血漿，并通過加入甲醇至60％(v/v)來提取。通過離心和過濾使甲醇提取物變澄清，并通過如上所述的HPLC進行分析。
在本實施例中配制的所選化合物的結(jié)果如下表所示。
表4化合物萄萄糖降低％血漿濃度(μM) 肝臟濃度(nmoles/g)D318.8 27.2E44.4 79.238.4F5118 35G7356.1實施例G測定口服生物利用度通過尿分泌法在大鼠中測定前藥和母化合物的生物利用度。將前藥溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw400)中，并通過口管飼法以10-40mg/kg母化合物當量的劑量施用給禁食6小時的SpragueDawley大鼠(220-240g)。一般是將母化合物溶于去離子水中，用氫氧化鈉中和，然后以10-40mg/kg的劑量口服給藥或以～10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥。然后將大鼠置于代謝籠子中，并收集尿樣24小時。通過如實施例F所述的HPLC分析測定分泌到尿中的母化合物的量。進行如實施例F所述的分析。對于前藥，通過比較在尿中回收的從口服給藥的前藥生成的母化合物與靜脈內(nèi)給藥相應(yīng)母化合物后在尿中回收的母化合物來估測％口服生物利用度。對于母化合物，通過比較當口服給藥時在尿中收集的母化合物與當靜脈內(nèi)給藥時收集的母化合物來估測％口服生物利用度。
所選前藥和母化合物的估測的％口服生物利用度如下表所示
化合物％口服生物利用度G18H4I5J21實施例HPPARγ結(jié)合使用人PPARγg提取物進行飽和結(jié)合分析，其中該人PPARγg提取物是使用Mangelsdorf等人在Cell 54199-207(1991)中描述的方法，從表達插入到桿狀病毒表達載體中的克隆人基因的Sf9昆蟲細胞中獲得的。在或不在胰島素致敏劑存在下，將提取物在含有10mMTris(pH 8.0)、50mM KCl、10mM具有[3H]-BRL-49653的二硫蘇糖醇的緩沖液中于4℃培養(yǎng)3小時。通過經(jīng)由1-mL Sephadex G-25脫鹽柱洗脫將結(jié)合物與游離放射標記物分離。在該柱空隙容積中洗脫結(jié)合的放射標記物，并通過液體閃爍計數(shù)定量測定。胰島素致敏劑處理使得[3H]-BRL-49653被從PPARγ受體上置換下來，并導(dǎo)致在結(jié)合級分中回收的放射標記物減少。胰島素致敏劑對該受體的親和力越強，就有越多的放射標記物被置換下來。
實施例I脂肪細胞結(jié)合通過Rodbell的方法從得自哺乳動物乳腺的脂肪組織經(jīng)由膠原酶消化(2mg/ml膠原酶；4ml/g組織)制備脂肪細胞。使用在95％O2/5％CO2氣氛下的Krebs-Henseleit培養(yǎng)基(NaCl；123mM，NaHCO3；26mM，KCl；5mM，MgSO4；1.2mM，KH2PO4；1.25mM，葡萄糖5.6mM，pH 7.4)。該培養(yǎng)基包含4％BSA，并補充有對氨基可樂定(100nM)和腺苷(200nM)以抑制脂肪分解。通過在含有15mM HEPES，pH 7.4、補充有200nM腺苷的Dulbecco’s改進的Eagles培養(yǎng)基/Hams F-12營養(yǎng)混合培養(yǎng)基中洗滌脂肪細胞來進行結(jié)合試驗.洗滌3次以除去膠原酶和BSA后，將0.5ml細胞加到(一式三份)含有放射標記的胰島素致敏劑的管中。在所有培養(yǎng)物中胰島素致敏劑最終的濃度都是30pM。將培養(yǎng)管在振搖浴中于37℃培養(yǎng)1小時，并經(jīng)由硅油(DowCorning 200/200cs)在Beckman microfuge中以10000g離心(200μl培養(yǎng)基，一式兩份)20秒將細胞與培養(yǎng)基分離，并測定細胞結(jié)合的放射活性。切下microfuge管后，計數(shù)細胞離心團以測定125I含量。在3μM RBL 49653存在下估測非特異性結(jié)合。通過細胞離心團中的特異性I125含量的增加來表示胰島素致敏劑對脂肪細胞受體的親和力。
實施例J通過分化的脂肪細胞的甘油三酯形成從ATCC獲得前脂肪細胞細胞系3T3-L1成纖維細胞。將細胞生長至融合，并用胰島素、地塞米松和IBMX分化。通過用能把胞漿內(nèi)脂滴染成紅色的油紅O染色來觀察脂肪細胞分化。然后通過顯微鏡觀察監(jiān)測脂肪細胞分化的程度。使用分化后8-10天的成熟的、填充著脂質(zhì)的脂肪細胞。用胰島素、噻唑烷二酮或RIX配體處理細胞誘使甘油三酯集聚。
實施例K葡萄糖攝取將前脂肪細胞細胞系3T3-L1成纖維細胞生長至融合，并用胰島素、地塞米松和IBMX分化。使用分化后8-10天的成熟的、填充著脂質(zhì)的脂肪細胞。用胰島素致敏劑將分化細胞處理48小時后，測定葡萄糖轉(zhuǎn)運。每天直接新加入化合物。通過加入1μC 25μM2-去氧-D-[2，6-3H]葡萄糖來測定2-去氧葡萄糖轉(zhuǎn)運。10分鐘后，通過用冰冷的PBS充分洗滌除去細胞上的示蹤劑，通過液體閃爍計數(shù)堿助溶提取物來測定與細胞結(jié)合的放射活性。將葡萄糖攝取速度作歸一處理來確定蛋白含量。正如提高了細胞結(jié)合的放射活性的水平所指示的那樣，胰島素致敏劑處理提高了葡萄糖轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的速度。
實施例L激活PPARγ/RXR異二聚體用含有編碼PPARγ、RXR的基因的質(zhì)粒和含有一個或多個PPRE’s的基于蟲螢光素酶的報道質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染CV-1細胞。用一定范圍劑量的配體處理細胞。使用RXR或PPARγ的配體，觀察到蟲螢光素酶誘導(dǎo)的濃度依賴性增加。
實施例M通過Euglycemic-高胰島素血鉗技術(shù)測定胰島素敏感性用載體或胰島素致敏劑將ZDF糖尿病大鼠治療7天或7天以上，然后作頸靜脈和頸動脈插管。恢復(fù)期后，將動物禁食過夜，并開始恒定的胰島素輸注。用不同速度的葡萄糖輸注將血糖維持在基準值。在4小時的實驗期間，每10分鐘取一次樣本以測定血糖。在胰島素致敏劑治療組中，穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注速度較高，這意味著改善了葡萄糖消耗/胰島素敏感性。
實施例N在ZDF大鼠中用曲格列酮與FBP酶抑制劑(化合物G)、和曲格列酮與FBP酶抑制劑的前藥(化合物J)進行聯(lián)合治療對血糖的影響Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠被廣泛用作人2型糖尿病的模型，因為在這些嚙齒動物中糖尿病的進程與人患者相似(Clark andPalmer 1982，Terrettaz and Jeanrenaud 1983)。成熟ZDF大鼠不僅表現(xiàn)出肥胖、高血糖、胰島素抗性和肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加，而且還發(fā)展成了一些常見的與2型糖尿病有關(guān)的大血管和小血管并發(fā)癥。
Clark JB，Palmer CJ(1982)Diabetes 30126A TerrettazJ，Jeanrenaud B(1983)Endocrinology 1121346-1351。
該實驗的目的是確定與單獨施用任一種治療劑相比，用曲格列酮-化合物G或曲格列酮-化合物J進行的聯(lián)合治療是否改善了ZDF大鼠中的血糖控制，并由此確定這種聯(lián)合治療在臨床上是否有益處。
(a)曲格列酮-化合物G方案從Genetics Models Inc.購買8周大小的(Indianapolis，Indiana)雄性ZDF大鼠。將大鼠保持在標準動物園條件下(25℃，12-小時光照，12-小時黑暗循環(huán))，并使其能任意接受Purina 5008粉末食物和水。在11周大小時，選擇血糖＞500mg/dl的大鼠并分配到4個治療組中(n＝8/組)。治療是對照、曲格列酮、化合物G、和曲格列酮與化合物G的組合。將藥物作為0.2％食物混合物施用15天。所選曲格列酮的劑量(0.2％)是最大劑量，在小規(guī)模實驗中發(fā)現(xiàn)該劑量能將10周大小ZDF大鼠中的血糖水平恢復(fù)正常。該劑量比報道的預(yù)防前驅(qū)糖尿病ZDF大鼠中高血糖發(fā)作所需的劑量(Sreenan等人1996)要高。在患有已建立糖尿病的動物例如在本實驗中選擇的動物中，曲格列酮的效果與在人中的效果很相似，在人中通常能觀察到適度血糖降低效果(Inzucchi等人1998)。所選化合物G的劑量(0.2％)也是最大劑量，在ZDF大鼠中進行的小規(guī)模實驗表明，更高劑量沒有另外的益處(在0.5％的血糖降低程度與在0.2％相同)。通過HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定尾靜脈樣本中的血糖水平。值以平均值加或減平均值的標準偏差表示。通過采用Tukey-Kramer post hoc檢驗的方差分析評價組間的差異。p＜0.05時認為結(jié)果有顯著意義。
(b)曲格列酮-化合物J方案按照上述曲格列酮-化合物G部分所述進行該實驗，作兩個改變治療時間為21天，所用化合物J的劑量為0.4％。在小規(guī)模實驗中，化合物J似乎在0.4％表現(xiàn)出比在0.2％更顯著的血糖降低效果，但是不顯著。因此選擇0.4％劑量以保證最大藥物反應(yīng)。
用曲格列酮和化合物G進行的聯(lián)合治療使血糖水平降低的程度顯著大于單獨使用任一種治療劑所達到的程度(見下表)。在治療結(jié)束時，聯(lián)合治療組的血糖水平(～200mg/dl)與標準進食大鼠的血糖水平(～150mg/dl)近似。
血糖，mg/dl治療第0天第14天對照 655±39 762±31*化合物G 653±55 530±48曲格列酮 655±33 431±73聯(lián)合治療 661±39 222±39***p＜0.05對所有組**p＜0.05對所有組在曲格列酮-化合物J實驗中觀察到了類似結(jié)果
血糖，mg/dl治療第0天第21天對照 678±19 815±34*化合物J 674±20 452±40曲格列酮 669±23 514±135聯(lián)合治療 675±31 232±39***p＜0.05對所有組**p＜0.05對所有組數(shù)據(jù)表明，在2型糖尿病的治療中，胰島素致敏劑(曲格列酮)與FBP酶抑制劑(化合物G)或FBP酶抑制劑的前藥(化合物J)的組合可提供比單獨施用任一治療劑效果要好的血糖控制。
實施例O在ZDF大鼠中用曲格列酮與FBP酶抑制劑(化合物G)、和曲格列酮與FBP酶抑制劑的前藥(化合物J)進行聯(lián)合治療對血漿甘油三酯的影響已知在糖尿病動物模型和人中，曲格列酮治療都能減少循環(huán)甘油三酯。甘油三酯降低一般被認為有益于2型糖尿病，因為高甘油三酯血患者經(jīng)常有患相關(guān)的心血管并發(fā)癥的危險。本實驗的目的是確定聯(lián)合治療對血漿甘油三酯的影響。
在實施例N所述實驗中治療的最后一天，從每只大鼠(用氟烷麻醉)的后腔靜脈采集血樣。通過離心制備血漿，然后使用標準測定試劑盒、依據(jù)制造商的說明(Sigma Chemical Company)測定甘油三酯水平。通過采用Tukey-Kramer post hoc檢驗的方差分析評價組間的差異。p＜0.05時認為結(jié)果有顯著意義。
如下表所示，曲格列酮治療具有預(yù)期的顯著降低血漿甘油三酯水平的效果。與之相反，用化合物G或化合物J治療使得血漿甘油三酯提高了大約2倍。
令人驚奇的是，聯(lián)合治療使得甘油三酯降低程度與僅用曲格列酮治療所達到的程度相同。
(a)曲格列酮-化合物G
治療血漿甘油三酯，mg/dl(平均值±SEM)對照352±26化合物G 795±88**曲格列酮131±16*聯(lián)合治療102±14**p＜0.05vs對照**p＜0.05vs所有組(b)曲格列酮-化合物J治療血漿甘油三酯，mg/dl(平均值±SEM)對照 421±58化合物J 759±76**由格列酮 249±60*聯(lián)合治療 188±45**p＜0.05vs對照**p＜0.05vs所有組該實驗表明，在用曲格列酮與化合物G或化合物J進行的聯(lián)合治療中，曲格列酮降低甘油三酯的有益作用得以維持了。引人注目的是，在與胰島素致敏劑進行的聯(lián)合治療中，單獨使用FBP酶抑制劑進行治療所引起的甘油三酯增加被抑制了。
實施例P在ZDF大鼠中用曲格列酮與FBP酶抑制劑(化合物G)、和曲格列酮與FBP酶抑制劑的前藥(化合物J)進行聯(lián)合治療對血漿胰島素的影響在人中嚴重2型糖尿病經(jīng)常會引起胰腺β細胞功能退化，并且最終使得胰腺不能分泌適應(yīng)于高血糖程度的量的胰島素。該病變過程在ZDF大鼠中也很明顯。動物起初經(jīng)歷高胰島素血期以補償增加的血糖水平，但是最終對胰腺的過度刺激導(dǎo)致胰島素分泌減少并且引起胰島素分泌過少(Pickavance L等人1998)。該實驗的目的是確定通過用胰島素致敏劑和FBP酶抑制劑進行聯(lián)合治療所實現(xiàn)的改善的血糖控制是否可以減輕胰腺β細胞功能退化。
在實施例N所述實驗中治療的最后一天，從每只大鼠(用氟烷麻醉)的后腔靜脈采集血樣。通過離心制備血漿，然后使用酶聯(lián)免疫測定試劑盒、依據(jù)制造商的說明(Amersham Life Sciences)測定胰島素水平。通過采用Tukey-Kramer post hoc檢驗的方差分析評價組間的差異。p＜0.05時認為結(jié)果有顯著意義。
在對照大鼠與單獨用曲格列酮或化合物G進行治療的大鼠之間沒有顯著差異(見下表)。然而，聯(lián)合治療使得血漿胰島素水平顯著高于所有其它各組，并且實際上使其恢復(fù)至與在非糖尿病瘦ZDF大鼠中觀察到的水平(Pickavance等人1998)相類似的水平。
治療血漿胰島素，ng/dl(平均值±SEM)對照1.88±0.3化合物G 1.94±0.21曲格列酮3.61±1.03聯(lián)合治療8.23±2.67**p＜0.05vs所有組數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療協(xié)同性地改善了胰腺內(nèi)分泌功能；只有在聯(lián)合治療組中胰島素水平才顯著高于對照組的水平。這種血漿胰島素增加可能是由于逆轉(zhuǎn)了胰島細胞中的脂毒性(Unger，1997)和葡萄糖毒性(Leahy，1990)所致。減輕脂毒性可能是由于曲格列酮的甘油三酯降低作用(實施例O)，而減輕葡萄糖毒性可能是由于曲格列酮與化合物G的聯(lián)合葡萄糖降低作用(實施例N)。
實施例Q在ZDF大鼠中用曲格列酮與FBP酶抑制劑(化合物G)、和曲格列酮與FBP酶抑制劑的前藥(化合物J)進行聯(lián)合治療對血液乳酸鹽的影響本實驗的目的是確定聯(lián)合治療對血液乳酸鹽水平的影響。
在曲格列酮-化合物G聯(lián)合治療實驗的第0、3、7、10和14天從尾靜脈采集血樣，在曲格列酮-化合物J聯(lián)合治療實驗的第0、7、14和21天從尾靜脈采集血樣(在實施例牛脂描述的實驗方案)。用高氯酸將血樣酸化后，通過離心使其變澄清，并使用標準試劑盒、依據(jù)制造商的說明(Sigma Chemical Company)測定乳酸鹽。
對于化合物G和化合物J單獨治療，基準血液乳酸鹽水平分別為1.98±0.17和2.24±0.08。對于化合物G單獨治療，實驗期間所觀察到的最大血液乳酸鹽增加為比基準增加2.5-倍，對于化合物J單獨治療，為3倍。在這些組中，血液乳酸鹽一般比基準增加了2倍。在對照或聯(lián)合治療組中，在任一測定天血液乳酸鹽都沒有超過基準(～2mM)。
與曲格列酮進行的聯(lián)合治療抑制了在FBP酶抑制劑或FBP酶抑制劑前藥單獨治療組中觀察到的血液乳酸鹽增加。因此，聯(lián)合治療具有提高FBP酶抑制劑及其前藥安全性的料想不到的優(yōu)點。
實施例R在ZDF大鼠中用Rosiglitazone與FBP酶抑制劑(化合物G)進行聯(lián)合治療對血糖的影響該實驗的目的是確定與單獨施用任一種治療劑相比，用Rosiglitazone與化合物G進行的聯(lián)合治療是否改善了ZuckerDiabetic Fatty(ZDF)大鼠中的血糖控制。
進行該實驗的方案與實施例N中描述的曲格列酮-化合物G聯(lián)合治療實驗方案相同，只是具有下述改變(a)讓血糖水平＞600mg/dl的大鼠包括在該實驗中，(b)所用Rosiglitazone劑量為0.0045％，據(jù)文獻報道，該劑量能預(yù)防ZDF大鼠中糖尿病發(fā)作(Smith等人1997)，和(c)實驗時間為25天。
相對于對照組，在所有治療組中血糖水平都顯著下降。聯(lián)合治療組中的血糖降低似乎更顯著，但是與Rosiglitazone或化合物G單獨治療組相比沒有顯著差異。如下表所示，對Rosiglitazone的反應(yīng)是高度可變的，并且這可能是導(dǎo)致采用聯(lián)合治療沒有獲得所預(yù)期效力的一個因素。然而，加入化合物G對Rosiglitazone治療的最佳效果有明顯的有益影響；因為在Rosiglitazone單獨治療組中，10只大鼠中僅有6只對治療起反應(yīng)，而在聯(lián)合治療組中，10只大鼠對治療都起反應(yīng)。
治療血糖改變mg/dl(第25天vs第0天) 反應(yīng)比例a對照 +113±52 2/9化合物G -120±34*8/9Rosiglitazone -107±78*6/10聯(lián)合治療 -207±44*10/10a在第25天的血糖水平低于在第0天的血糖水平的大鼠
*p＜0.05與對照相比在本實驗中，在ZDF大鼠中觀察到的對Rosiglitazone的可變反應(yīng)問題在臨床中也已遇到過，其中所觀察到的禁食血糖下降從不到45mg/dl(60％患者)到大于140mg/dl(25％患者)之間不等(Patel等人1999)。根據(jù)朝著改善血糖控制的趨勢，以及與其它治療組相比在聯(lián)合治療組中有更高比例的起反應(yīng)的大鼠，該實驗意味著與FBP酶抑制劑聯(lián)合治療可有益于進行Rosiglitazone單獨治療的患者。
實施例S在db/db小鼠中用曲格列酮與FBP酶抑制劑(化合物G)進行聯(lián)合治療對血糖的影響象ZDF大鼠一樣，db/db小鼠也是2型糖尿病的標準模型，且表現(xiàn)出人糖尿病的許多特征，包括肥胖、肝臟葡萄糖輸出增加、胰島素抗性、和高血糖(Coleman and Hummel 1967)。本實驗的目的是確定用胰島素致敏劑(曲格列酮)和FBP酶抑制劑(化合物G)進行聯(lián)合治療是否能夠提供比單獨使用任一治療劑要更好的抗高血糖活性。
從Jackson Labs(Bar Harbor，Maine)購買8周大小的db/db小鼠。將小鼠保持在標準動物園條件下(25℃，12-小時光照，12-小時黑暗循環(huán))，并使其能任意接受Purina 5008粉末食物和水。在10周大小時，選擇血糖＞400mg/dl且＜900mg/dl的大鼠并分配到4個治療組中(n＝5-6/組)。治療是對照、曲格列酮、化合物G、和曲格列酮與化合物G的組合。將曲格列酮作為0.1％食物混合物、化合物G作為0.4％食物混合物施用。治療18天。據(jù)報道所選曲格列酮劑量(0.1％)能在該模型中產(chǎn)生最大可能的葡萄糖降低(Fujiwara等人，1995)。所選化合物G的劑量(0.4％)也是最大劑量；6天的小規(guī)模實驗表明更高劑量(0.6％)沒有任何另外的有益效果。通過HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定尾靜脈樣本中的血糖水平。值以平均值加或減平均值的標準偏差表示.通過采用Tukey-Kramer post hoc檢驗的方差分析評價組間的差異。p＜0.05時認為結(jié)果有顯著意義。
如下表所示，在治療的最后一天(第18天)，聯(lián)合治療組中的血糖水平顯著低于對照組、以及曲格列酮和化合物G單獨治療組中的血糖水平。
血糖，mg/dl治療第0天第18天對照 707±65 870±32*化合物G 708±55 646±37曲格列酮 710±44 509±70聯(lián)合治療 709±42 263±49***p＜0.05對所有組**p＜0.05對所有組在db/db小鼠中，用曲格列酮與化合物G進行的聯(lián)合治療顯著地減輕了高血糖，并且效力明顯強于單獨使用任一治療劑進行的治療。數(shù)據(jù)表明，用胰島素致敏劑與FBP酶抑制劑進行的聯(lián)合治療可在臨床上有益于治療2型糖尿病。
實施例T在db/db小鼠中用曲格列酮與FBF酶抑制劑(化合物A)進行聯(lián)合治療對血糖的影響用最大劑量曲格列酮治療成熟db/db小鼠使得該2型糖尿病動物模型的高血糖特征得到部分減輕(Fujiwara等人，1995)。本實驗的目的是確定使用FBP酶抑制劑化合物A是否能進一步提高用最大劑量曲格列酮治療的db/db小鼠的血糖控制。
從Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)獲得9周大小的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠。將小鼠保持在標準動物園條件下(25℃，12-小時光照，12-小時黑暗循環(huán))，并使其能任意接受Harlan-Teklad小鼠粉末食物和水。在11周大小時，選擇血糖水平為340-450mg/dl的小鼠，并分配到3個在統(tǒng)計學(xué)上同等的組中(n＝6/組)。組1(對照)僅接受Purina 5008食物粉末。將曲格列酮以Purina 5008粉末混合物(0.1％)的形式施用給組2和組3，給藥7天。據(jù)報道該劑量在該模型中產(chǎn)生最大降血糖效果(Fujiwara等人1995)。在本實驗的第4和第7天，將在聚乙二醇(PEG 400)中的化合物A以250mg/kg的劑量口服施用給組3。通過HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定尾靜脈樣本中的血糖水平。值以平均值加或減平均值的標準偏差表示。通過采用Tukey-Kramer post hoc檢驗的方差分析評價組間的差異。p＜0.05時認為結(jié)果有顯著意義。
在本實驗的第4天，正如所預(yù)計的那樣，曲格列酮治療組(2和3)表現(xiàn)出比未治療對照組(組1)顯著降低的進食血糖水平組治療血糖，mg/dl(第4天早晨8點)1對照336.5±13.42曲格列酮240±21.3*3曲格列酮237.5±18.5**p＜0.05vs 組1上述測定后，用單口服劑量的化合物A治療組3，給組1和2施用相同體積的載體。給藥9小時后，發(fā)現(xiàn)對照組(組1)中血糖水平增加了，組2基本上保持不變，但是在化合物A治療組(組3)中顯著地下降了30％組治療血糖，mg/dl(第4天下午5點)1 對照376.5±8.42 曲格列酮232.5±17*3 曲格列酮/化合物A167±10.3***p＜0.05vs 組1*p＜0.05vs 組1和2在本實驗的第7天，再施用一定劑量的化合物A(組3)或載體(組1和2)。藥物/載體給藥后禁食6小時。如下表所示，在治療期間，組3(聯(lián)合治療)中的小鼠達到的血糖水平比組2(曲格列酮單獨治療)低平均44％。
血糖，mg/dl組治療第7天早晨8點第7天下午2點1 對照392 13.3 279.5±19.
2 曲格列酮237 25.5 195±12.1*3 曲格列酮/化合物A243 20.4 109.5±10.7***p＜0.05vs 組1**p＜0.05vs 組1和2曲格列酮與化合物A的聯(lián)合治療使得進食和禁食狀態(tài)下的血糖水平都顯著地低于單獨施用曲格列酮所達到的水平。該實驗表明，向用胰島素致敏劑進行治療的患者的治療方案中引入FBP酶抑制劑可提供顯著改善的血糖控制。
參考文獻Coleman DL，Hummel KP(1967)Diabetologia 3238-248Fujiwara T等人(1995)Metabolism 44486-490Inzucchi SE，Maggs DG，Spollett GR等人(1998)N.Engl.J.Med.338867-872Leahy JL(1990)Diabetes Care 13992-1010Patel J，Anderson RJ，Rappaport EB(1999)Diabetes，Obesity& Metabolism 1165-172Pickavance L，Widdowson PS，King P，Ishii S，Tanaka H，WilliamsG(1998)Br.J.Pharmacol.125767-770Smith S，Lister C，Hughes M，Buckingham R(1997)Diabetes 46，增刊1，摘要577Sreenan S，Sturis J，Pugh W等人(1996)Am.J.Physiol.271E742-747Unger RH(1997)Trends Endocrinol.Metab.8276-28權(quán)利要求
1.藥物組合物，其中包含藥學(xué)有效量的胰島素致敏劑和藥學(xué)有效量的FBP酶抑制劑或其前藥或鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述噻唑烷二酮選自BRL49653、曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD 5075、G1-262570、SB219994、SB219993和達格列酮。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述PPARγ激動劑選自BRL49653、曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD5075、達格列酮、G1-262570、SB217092、SB236636、SB217092、SB219994和SB219993。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述RXR配體選自9-順式視黃酸、LG100268和LG1069。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、腎素抑制劑和血管緊張素拮抗劑。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述FBP酶抑制劑是選自式I和IA的化合物及其可藥用前藥和鹽和其中式I和IA化合物在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)化成能抑制FBP酶的M-PO32-，并且其中Y獨立地選自-O-和-NR6-；當Y是-O-時，則連在-O-上的R1獨立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的脂環(huán)基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當Y是-NR6-時，則連在-NR6-上的R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或者當Y獨立地選自-O-和-NR6-時，則R1與R1一起是-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團，或者R1與R1一起是其中V、W和W′獨立地選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-烯基和1-炔基；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子、并任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連在碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，其中從連在磷上的兩個Y基團的相鄰碳開始計，取代位點在第3個碳原子上；或者V和Z經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的稠合在芳基上的環(huán)狀基團，稠合位點在與磷連接的Y的β和γ位V和W經(jīng)由另外的3個碳原子連接在一起以形成含有6個碳原子的任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團被連接在一個所述另外碳原子上的選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基、和芳氧基羰基氧基的一個取代基取代，其中從連在磷上的Y的相鄰碳開始計，該碳原子是第3個碳原子；Z和W經(jīng)由另外的3-5個原子連接在一起以形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W′經(jīng)由另外的2-5個原子連接在一起以形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2和-(CH2)pSR2；p是整數(shù)2或3；q是整數(shù)1或2；條件是a)V、Z、W、W′不都是-H；且b)當Z是-R2時，則V、W和W′當中至少有一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每一R4分別獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?；n是1-3的整數(shù)；R18獨立地選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者與R12經(jīng)由1-4個碳原子連接在一起以形成環(huán)狀基團；R12和R13分別獨立地選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團都可任選被取代，或者R12與R13經(jīng)由2-6個碳原子連接在一起以形成環(huán)狀基團；R14分別獨立地選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R17分別獨立地選自低級烷基、低級芳基、和低級芳烷基，或者在N上的R17與R17經(jīng)由2-6個任選包括1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；條件是，當僅有一個Y是-O-，并且其不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，則另一個Y必須是-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述M是其中Z′選自烷基或鹵素，U和V′獨立地選自氫、羥基、酰氧基，或者二者一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)；W′選自氨基和低級烷基氨基；及其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
13.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
14.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中M是其中A2選自-NR82、NHSO2R3、-OR5、-SR5、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基；E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN和-NR72；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；每一R4分別獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2，及其可藥用前藥和鹽。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
17.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
18.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中M是其中A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺?；嗧?、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基、和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R4分別獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2，及其可藥用前藥和鹽。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
20.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
21.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
22.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中M是其中B選自-NH-、-N＝和-CH＝；D選自和 Q選自C＝和-N-，條件是當B是-NH-時，則Q是-C＝，且D是當B是-CH＝時，則Q是-N-，且D是當B是-N＝時，則D是且Q是-C＝；A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代酰基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R4分別獨立地選自-H、和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR3，及其可藥用前藥和鹽。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
24.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
25.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
26.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合是口服給藥的。
27.權(quán)利要求1的藥物組合物在制備用于治療患有糖尿病的哺乳動物的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物包括藥學(xué)有效量的胰島素致敏劑和藥學(xué)有效量的FBP酶抑制劑或其前藥或鹽。
28.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述噻唑烷二酮選自BRL49653、曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD5075、G1-262570、SB219994、SB219993和達格列酮。
30.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
31.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述PPARγ激動劑選自BRL49653、曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD5075、達格列酮、G1-262570、SB217092、SB236636、SB217092、SB219994和SB219993。
32.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
33.權(quán)利要求32的應(yīng)用，其中所述RXR配體選自9-順式視黃酸、LG100268和LG1069。
34.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、腎素抑制劑和血管緊張素拮抗劑。
35.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述FBP酶抑制劑是權(quán)利要求9的化合物。
36.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中所述M是其中Z′選自烷基或鹵素，U和V′獨立地選自氫、羥基、酰氧基，或者二者一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)；W′選自氨基和低級烷基氨基；及其可藥用鹽。
37.權(quán)利要求36的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
38.權(quán)利要求36的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
39.權(quán)利要求36的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
40.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中M是其中A2選自-NR82、NHSO2R3、-OR5、-SR5、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基；E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN和-NR72；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；每一R4分別獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2，及其可藥用前藥和鹽。
41.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
42.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
43.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
44.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中M是其中A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵、代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R4分別獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2，及其可藥用前藥和鹽。
45.權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
46.權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
47.權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
48.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中M是其中B選自-NH-、-N＝和-CH＝；D選自和 Q選自C＝和-N-，條件是當B是-NH-時，則Q是-C＝，且D是當B是-CH＝時，則Q是-N-，且D是當B是-N＝時，則D是且Q是-C＝；A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、-NHSO2R5、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；⑷u代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A與L一起形成環(huán)狀基團，或者L與E一起形成環(huán)狀基團，或者E與J一起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵素、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y-起形成環(huán)狀基團，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X3不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除了氫之外所有這些基團都可任選被取代；R4分別獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；R5選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；R7獨立地選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨立地選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二齒烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2，及其可藥用前藥和鹽。
49.權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
50.權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
51.權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
52.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中M是R5-X-其中R5選自和其中G分別獨立地選自C、N、O、S和Se，且其中僅有一個G可以是O、S或Se，并且最多有一個G是N；G′分別獨立地選自C和N，且不超過兩個G′是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；B和D分別獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵素以外這些基團都可任選被取代；E選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵素和不存在，除了-H、-CN、全鹵代烷基和鹵素以外這些基團都可任選被取代；J選自-H和不存在；X是經(jīng)由包括0-1個選自N、O和S的雜原子在內(nèi)的2-4個原子將R5連接到磷原子上的任選取代連接基團，除了當X是脲或氨基甲酸酯時，在R5與磷原子之間的最短路徑中有兩個雜原子，并且其中連接在磷上的原子是碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有這些基團都可任選被取代；條件是X不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每一R4分別獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9分別獨立地選自-H、烷基、芳烷基、和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；條件是1)當G′是N時，則各個A、B、D或E是不存在；2)A和B當中，或A、B、D和E當中至少有一個不選自-H或不存在；3)當R5是6元環(huán)時，則X不是任何有2個原子的連接基團、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當G是N時，則A或B分別不是鹵素或通過雜原子直接鍵合到G上的基團；5)當X不是-雜芳基-時，則R5不被兩個或更多個芳基取代；及其可藥用前藥和鹽。
53.權(quán)利要求52的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
54.權(quán)利要求52的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
55.權(quán)利要求52的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
56.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述組合是口服制劑。
57.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述組合在一天間是分開給藥。
58.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述組合在一天間是同時給藥。
59.權(quán)利要求1的藥物組合物在制備用于治療患有其特征是胰島素抗性和/或高血糖疾病的哺乳動物的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物包括有效量的胰島素致敏劑和FBP酶抑制量的FBP酶抑制劑。
60.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病的特征是胰島素抗性。
61.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病的特征是高血糖。
62.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病是肥胖癥。
63.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病是高血壓。
64.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病是多囊性卵巢綜合征。
65.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中M是其中G″選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者L2與E2或者E2與J2一起形成環(huán)狀基團；X2選自-CR22-、-CF2-、-OCR22-、-SCR22-、-O-C(O)-、-S-C(O)-、-O-C(S)-；和-NR19CR22-，并且其中連在磷上的原子是碳原子；條件是X2不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每一R4獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R19選自低級烷基、-H和-COR2；及其可藥用前藥和鹽。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中G″是-S-。
67.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
68.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
69.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
70.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中M是其中G″選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵素、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代酰基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者L2與E2或者E2與J2一起形成環(huán)狀基團；X2選自-CR22-、-CF2-、-OCR22-、-SCR22-、-O-C(O)-、-S-C(O)-、-O-C(S)-；和-NR19CR22-，并且其中連在磷上的原子是碳原子；條件是X2不被-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每一R4獨立地選自-H和烷基，或者R4與R4一起形成環(huán)狀烷基；每一R9獨立地選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9與R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R19選自低級烷基、-H和-COR2；及其可藥用前藥和鹽。
71.權(quán)利要求70的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是噻唑烷二酮。
72.權(quán)利要求71的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是PPARγ激動劑。
73.權(quán)利要求71的應(yīng)用，其中所述胰島素致敏劑是RXR配體。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有FBP酶抑制劑和胰島素致敏劑的藥物組合物，和治療糖尿病以及能響應(yīng)于提高血糖控制、改善胰島素敏感性、降低胰島素水平、或促進胰島素分泌的疾病的方法。
文檔編號A61P3/10GK1714866SQ20051008061
公開日2006年1月4日申請日期1999年12月22日優(yōu)先權(quán)日1998年12月24日
發(fā)明者M·D·埃里安, P·范佩耶申請人:癥變治療公司

完整全部詳細技術(shù)資料下載

該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：M.D.埃里安;P.范佩耶
技術(shù)所有人：癥變治療公司
我是此專利的發(fā)明人

該領(lǐng)域下的技術(shù)專家
如您需求助技術(shù)專家，請點此查看客服電話進行咨詢。
1、司老師：1.制漿造紙 2.植物資源精細化工與化學(xué) 3.生物質(zhì)精煉 4.天然產(chǎn)物化學(xué)
2、薛老師：1.CRISPR-Cas系統(tǒng) 2.基因編輯 3.基因修復(fù) 4.天然產(chǎn)物合成 5.單分子技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用
3、戴老師：1.天然藥物（中藥）合成生物學(xué)研究 2.酵母生物學(xué)與工程化研究
4、孟老師：1. 基于糖類的抗腫瘤藥物的合成和活性評價及糖類疫苗的研制 2.功能糖類的化學(xué)酶法合成及構(gòu)效關(guān)系研究 3.多糖及仿生材料功能的開發(fā)及應(yīng)用
5、滿老師：1.天然產(chǎn)品的提取分離與活性研究 2.天然產(chǎn)物活性與安全性評價 3.中藥組方配伍機制研究
如您是高校老師，可以點此聯(lián)系我們加入專家?guī)臁?/a>

相關(guān)技術(shù)

網(wǎng)友詢問留言已有0條留言

還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！

精彩留言，會給你點贊！

糖尿病打胰島素的危害相關(guān)技術(shù)

胰島素依賴型糖尿病相關(guān)技術(shù)

糖尿病打胰島素相關(guān)技術(shù)

糖尿病胰島素相關(guān)技術(shù)

非胰島素依賴型糖尿病相關(guān)技術(shù)

糖尿病注射胰島素相關(guān)技術(shù)

糖尿病胰島素用量相關(guān)技術(shù)

糖尿病胰島素治療百問相關(guān)技術(shù)

国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

治療糖尿病的fbp酶抑制劑與胰島素致敏劑的組合的制作方法