專利名稱：一種注射用賴氨匹林的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體來說，涉及一種更為穩(wěn)定的注射用賴氨匹林。
背景技術(shù)：
賴氨匹林是阿司匹林與賴氨酸的復(fù)鹽，作為阿司匹林的衍生物是由法國Egic制藥公司于七十年代首推上市的一種新型解熱鎮(zhèn)痛藥。由于其具有毒副作用小，使用安全，無成癮性，療效好等優(yōu)點(diǎn)，是小兒解熱鎮(zhèn)痛及癌癥患者二、三級(jí)止痛的首選藥物，目前在國內(nèi)已有多家制藥企業(yè)生產(chǎn)，包括腸溶膠囊劑、散劑、粉針劑等。賴氨匹林在體內(nèi)水解生成阿司匹林和賴氨酸，阿司匹林則進(jìn)一步水解生成水楊酸，因而賴氨匹林和阿司匹林的作用機(jī)制是一樣的。但是目前臨床上所用的單一成份的注射用賴氨匹林由于對濕、熱、光不穩(wěn)定，致使其在貯存期內(nèi)就部分分解為游離的水楊酸，降低了藥效。由于游離水楊酸對人體有強(qiáng)的刺激性和致敏性，導(dǎo)致用藥后刺激性和致敏性都增加，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肌肉壞死或嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至危及生命。所以，仍然需要對注射用賴氨匹林的穩(wěn)定性進(jìn)一步改進(jìn)，使其更好地發(fā)揮藥效和降低不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
(一)、要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種在貯存時(shí)更加穩(wěn)定的注射用賴氨匹林及其制備方法。
(二)、技術(shù)方案本發(fā)明的注射用賴氨匹林由賴氨匹林和甘氨酸組成，二者配比按重量百分比計(jì)為75～96％∶5～25％，優(yōu)選配比為85～92％∶8～15％，最佳配比為90％∶10％。
甘氨酸在本發(fā)明中起穩(wěn)定劑的作用，它能夠抑制分解產(chǎn)物游離水楊酸的產(chǎn)生，從而增加本發(fā)明的注射用賴氨匹林在貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性。并且對肌肉的刺激性顯著減輕。
賴氨酸阿司匹林分解時(shí)，生成阿司匹林和賴氨酸，阿司匹林再進(jìn)一步分解為水楊酸。由于甘氨酸與生成物之一賴氨酸都屬氨基酸，都是一種兩性化合物，它們的結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)均相似。根據(jù)化學(xué)反應(yīng)可逆性的原理，甘氨酸的存在能抑制賴氨酸的生成，就是抑制分解反應(yīng)發(fā)生，也就抑制了水楊酸的生成。
本發(fā)明的注射用賴氨匹林是通過下述步驟制備的a、按比例稱取無菌的賴氨匹林和甘氨酸；b、在無菌條件下將上述原料混合，定量充填到西林瓶中。加入量為0.278g±7％、0.556g±5％或1.00g±5％，同時(shí)控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
本發(fā)明的注射用賴氨匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，含量大于98％，pH為4.5～6.5，其游離水楊酸的含量均≤1.5％，干燥失重≤0.10％。異常毒性、熱原、澄明度均符合《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》(WS1-XG-015-2001Z)的相關(guān)要求。
(三)、有益效果與臨床現(xiàn)有單一成份的注射用賴氨匹林相比，本發(fā)明的藥物在貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性增加，水楊酸的生成明顯下降(附件)，對肌肉的刺激性顯著減輕(附件)四具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1將膠塞、鋁蓋、管制瓶均在10000級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)滅菌，于100級(jí)區(qū)域存放備用。然后，a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林500g和甘氨酸56g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為0.556g±5％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
實(shí)施例2a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林750g和甘氨酸250g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為0.556g±5％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例3a、在100級(jí)結(jié)凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林960g和甘氨酸40g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為0.278g±7％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例4a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林900g和甘氨酸100g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為1.000g±5％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例5a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林850g和甘氨酸150g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為1.000g±5％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例6a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林920g和甘氨酸80g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為2.278g±7％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例7a、在100級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，稱取賴氨匹林940g和甘氨酸60g，于桶形混和機(jī)內(nèi)混勻；b、用自動(dòng)充填機(jī)定量加入藥料于西林瓶中，加入量為0.556g±5％，在充填過程中控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
其余操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例8穩(wěn)定性試驗(yàn)a、室溫空氣中試驗(yàn)將實(shí)施例1～4所得注射用賴氨匹林樣品除去外包裝，于室溫空氣中放置10天，分別于放樣后第1、3、5、10天取樣，考察有關(guān)項(xiàng)目，所有樣品性狀均無變化，為白色結(jié)晶性粉末，pH值穩(wěn)定，為5.6。澄明度、游離水楊酸含量、無菌檢驗(yàn)均符合標(biāo)準(zhǔn)(《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-XG-015-2001Z，下同)，含量均大于98.8％。
b、室溫留樣考察取實(shí)施例1～4所得樣品，于室溫放置，分別于放樣后1、3、6、11個(gè)月取樣，其間溫度變化范圍為13～29℃，RH變化范圍為65～75％，考察有關(guān)項(xiàng)目，所有樣品性狀均無變化，為白色結(jié)晶性粉末，pH值穩(wěn)定，為5.6。澄明度、游離水楊酸含量、無菌檢驗(yàn)均符合標(biāo)準(zhǔn)，含量均大于98.7％。
實(shí)施例9穩(wěn)定性對比試驗(yàn)對照品取賴氨匹林0.9g，無菌灌封于管制瓶中，共制備50瓶。
供試品取實(shí)施例2所得注射用賴氨匹林1g，無菌灌封于管制瓶中，共制備50瓶。
將管制瓶置于干燥器上部，干燥器下部置恒濕溶液，將干燥器置恒溫箱中，設(shè)置條件為40℃，RH為75％，于放樣后第0、1、2、3、4周取樣，依法考察有關(guān)項(xiàng)目，結(jié)果見表1。
表1 穩(wěn)定性對比試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)表中數(shù)據(jù)可以看出，由于甘氨酸的加入，本發(fā)明的注射用賴氨匹林中游離水楊酸的分解得到一定的抑制，即其在貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性增強(qiáng)。
實(shí)施例10對肌肉的刺激試驗(yàn)(1)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年健康家兔10只，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，由中國藥科大學(xué)動(dòng)物飼養(yǎng)室提供。
(2)、藥品市售單一成份的注射用賴氨匹林，記為對照品，0.9g/瓶，批號(hào)920519，安徽蚌埠醫(yī)藥研究所實(shí)驗(yàn)藥廠生產(chǎn)；本發(fā)明實(shí)施例1所得的注射用賴氨匹林(賴氨匹林+甘氨酸)，記為供試品，1.0g/瓶。以上藥品由高郵制藥廠提供，臨用時(shí)用2ml滅菌生理鹽水溶解，滅菌生理鹽水由南京小營制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)92072014。
(3)、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果將家兔隨機(jī)分成四組。第一、二組每組2只家兔，分別注射對照品和供試品，給藥一次；第三、四組每組3只家兔，分別注射對照品和供試品，每天給藥一次，連續(xù)七天。每次注射前都在注射部位去毛、消毒，再行注射。所有家兔左后腿股四頭肌部位注射藥物，右后腿股四頭肌部位注射生理鹽水作為對照，給藥體積為2ml。每天注射給藥后觀察注射部位有無紅、腫和結(jié)塊，停藥二天后，放血出來處死動(dòng)物，縱向切開注射部位肌肉，觀察注射部位肌肉組織的變化，并取出注射部位周圍組織進(jìn)行病理切片檢查。按肌肉刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)(表2)進(jìn)行刺激強(qiáng)度評價(jià)，結(jié)果見表3。
表2 肌肉刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

注凡平均反應(yīng)級(jí)數(shù)在2以下者，可供肌注，在2～3之間者應(yīng)復(fù)試表3 對肌肉刺激性的肉眼觀察

對各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注射部位周圍組織進(jìn)行病理切片檢查，送檢標(biāo)本22塊，病理切片檢查結(jié)果如下1、注射1天組對照組共2例，均可見局灶性肌纖維變性、壞死。
供試品組共2例，有1例出現(xiàn)局灶性肌纖維變性，壞死，另一例未見異常。
生理鹽水組，未見異常。
2、注射7天組對照組共3例，均可見小灶性肌束間及肌纖維變性、壞死，其中2例較重，可見大量單核細(xì)胞及少數(shù)淋巴細(xì)胞浸潤。
供試品組3例，僅1例見局灶性肌細(xì)胞變性壞死，余末見異常。
生理鹽水組，未見異常。
由以上結(jié)果可見對照品組無論給藥一天或七天組，注射后局部肌肉組織變性壞死反應(yīng)強(qiáng)度較大，范圍亦大。在臨床應(yīng)用時(shí)，注射后可能會(huì)引起患者局部肌肉組織疼痛。而供試品組無論給藥一天或七天組均較賴氨匹林注射劑引起局部病變程度及范圍為輕。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的注射用賴氨匹林與市售單一成份注射用賴氨匹林相比，其對肌肉的刺激性顯著減輕。
權(quán)利要求
1.一種注射用賴氨匹林，它是由按重量百分比計(jì)75～96％的賴氨匹林和4～25％的甘氨酸組成。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用賴氨匹林，其特征在于，賴氨匹林和甘氨酸的配比為85～92％∶8～15％。
3.如權(quán)利要求1所述的注射用賴氨匹林，其特征在于，賴氨匹林和甘氨酸的配比為90％∶10％。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的注射用賴氨匹林的制備方法，包括以下步驟a、按比例稱取無菌的賴氨匹林和甘氨酸；b、在無菌條件下將上述原料混合，定量充填到西林瓶中。加入量為0.278g±7％、0.556g±5％或1.000g±5％，同時(shí)控制藥料pH為4.5～6.5，水分≤0.5％，并且無異物微粒；c、密塞、壓蓋，經(jīng)燈檢合格后包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用賴氨匹林，它是由按重量百分比計(jì)75～96％的賴氨匹林和4～25％的甘氨酸組成，二者的優(yōu)選比例為85～92％∶8～15％，最優(yōu)選比例為90％∶10％。本發(fā)明還提供了該注射用賴氨匹林的制備方法。本發(fā)明的注射用賴氨匹林在貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性增加，水楊酸的生成明顯下降，對肌肉的刺激性顯著減輕。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1739530SQ200510086400
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者鄭日喜 申請人:揚(yáng)州一洋制藥有限公司