專利名稱：前列地爾制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備前列地爾制劑的方法。
本發(fā)明還涉及一種用所述方法制備的前列地爾制劑。
背景技術(shù)：
超臨界流體對(duì)許多固體溶質(zhì)具有溶解性以及這種溶解性可以隨溫度和壓力調(diào)節(jié)，構(gòu)成了一種新的超細(xì)顆粒材料制備技術(shù)。其有兩種方式，即快速膨脹過(guò)程(RESS)和抗溶劑過(guò)程(GAS)。超臨界流體溶液快速膨脹過(guò)程(RapidExpansionfrom Supercritical Solution，RESS過(guò)程)是由兩個(gè)互為相反的步驟組成，首先由超臨界流體萃取目的固體物質(zhì)形成超臨界溶液，含萃取固體組份的超臨界溶液再通過(guò)一個(gè)特制的噴嘴(孔徑幾十個(gè)μm)快速膨脹，由于在極短的時(shí)間里(小于10-5秒)組分在超臨界流體中過(guò)飽和度增加高達(dá)106倍，從而形成大量的晶核，該核化作用同時(shí)可控制超細(xì)顆粒的大小及粒度分布，如因高速噴出的流體的機(jī)械擾動(dòng)可得到分布較窄的超細(xì)顆粒。
超臨界二氧化碳萃取安全、無(wú)毒、被提取物質(zhì)不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)改變活性，被稱為綠色生物分離技術(shù)，是當(dāng)前世界上能夠用于規(guī)模生產(chǎn)的最先進(jìn)的分離萃取技術(shù)。超臨界流體CO2具有極高的擴(kuò)散系數(shù)和較強(qiáng)的溶解能力，有利于快速萃取和分離。二氧化碳?xì)怏w在特定超臨界狀態(tài)下與天然原料接觸，有關(guān)天然成分就會(huì)溶解于超臨界二氧化碳流體之中，達(dá)到了有效成分與原料的分離。然后通過(guò)減壓或升溫的方法，將超臨界流體中萃取的有效成分在分離器中分離出來(lái)，即得到高品質(zhì)的指定有效成分，這就是超臨界二氧化碳萃取的簡(jiǎn)單過(guò)程。
前列地爾(PGE1)是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性物質(zhì)，是多不飽和脂肪酸二高-r-亞油脂酸(PGLA)的氧化產(chǎn)物。前列地爾具有抑制血小板聚集，減少血栓素A2(TXA2)合成的作用，能改善PGI2/TXA2的比值；又能激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使血小板內(nèi)cAMP含量升高，從而直接對(duì)抗因TXA2釋放所誘導(dǎo)的血管收縮與血栓形成。前列地爾經(jīng)多年的臨床驗(yàn)證，可用于多種臨床疾病的治療，主要用于治療冠心病、心力衰竭、腦梗死、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病足、神經(jīng)病變、腎臟病變)、功能性陽(yáng)痿、肢體血管疾病、急性胰腺炎等疾病，并顯現(xiàn)出良好的療效。
中國(guó)專利申請(qǐng)200310102253.1公開了一種含有前列地爾的注射用制劑，由下列原料制成前列地爾、無(wú)水乙醇、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、半胱氨酸、滅菌注射水。同時(shí)，本發(fā)明還公開了含有前列地爾注射用制劑的一種生產(chǎn)工藝。該發(fā)明的制備工藝比較復(fù)雜，并且所用的無(wú)水乙醇等會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生刺激性。
前列地爾注射用制劑在臨床上的不良反應(yīng)引起了醫(yī)患雙方的重視，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為1、疼痛出現(xiàn)不同程度的局部血管脹痛，有的可見沿穿刺靜脈上行的充盈靜脈。大多數(shù)患者隨著輸入次數(shù)的增多疼痛逐漸減輕，一般至輸液結(jié)束后疼痛自行消失。
2、非感染性靜脈炎穿刺血管出現(xiàn)紅、腫、痛。輕者輸液結(jié)束后迅速消失，重者沿穿刺靜脈呈一紅線并向近心側(cè)蔓延，輸液結(jié)束后數(shù)小時(shí)逐漸自行消退。
上述不良反應(yīng)除了與臨床輸液方法有關(guān)外，還與前列地爾制劑的內(nèi)在質(zhì)量有密切關(guān)系。主要原因如下1、采用有機(jī)溶劑見美國(guó)專利US3927197，使用一定濃度的叔丁醇為溶劑，殘留的叔丁醇及其他由叔丁醇帶來(lái)的物質(zhì)，可能對(duì)人體造成損害。
2、采用酸、堿溶液制劑過(guò)程中，因前列地爾溶解緩慢，部分生產(chǎn)廠家采用稀酸或稀堿溶液來(lái)溶解前列地爾，而前列地爾在偏酸(pH＜4)和偏堿(pH＞8)溶液中不穩(wěn)定，容易降解為其他物質(zhì)。
3、氧氣氧化前列地爾化學(xué)性質(zhì)比較活潑，易于被氧化，原有工藝中無(wú)除氧步驟。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述待解決的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種制備前列地爾制劑的方法，其包括采用超臨界二氧化碳技術(shù)制備前列地爾超細(xì)顆粒，粒度分布均勻，且有效提高了制劑過(guò)程中的溶解度和溶解速度，并且用該制劑制備的注射用制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種采用上述方法制備得到的前列地爾制劑，其包含前列地爾和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
本發(fā)明是基于以下原理將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，形成超臨界溶液后通過(guò)膨脹裝置(如特制的噴嘴，孔徑為幾十個(gè)微米)快速膨脹，使前列地爾在極短的時(shí)間里于超臨界溶液中達(dá)到較大的過(guò)飽和度，當(dāng)溶液以單相噴霧到一個(gè)低壓容器中時(shí)，析出大量微核，并且在極短的時(shí)間內(nèi)快速生長(zhǎng)，形成超細(xì)顆粒，從而結(jié)晶析出。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了一種制備前列地爾制劑的方法，其采用超臨界二氧化碳技術(shù)，包括下述步驟1)將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，得到超臨界溶液，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別可為30～65℃和25～45MPa，CO2流量可為100～250L/min；2)使所述超臨界溶液通過(guò)膨脹裝置快速膨脹，得到前列地爾超細(xì)顆粒。
所述膨脹裝置可以為特制的孔徑為幾十個(gè)微米的噴嘴等。
噴嘴是關(guān)鍵部位，它是由長(zhǎng)度很短(＜5mm)和內(nèi)徑很小(6μm～100μm)的不銹鋼毛細(xì)管制成。超臨界溶液噴出時(shí)流速極大，膨脹時(shí)間極短，在此產(chǎn)生強(qiáng)烈的機(jī)械擾動(dòng)和極大的過(guò)飽和度。前者形成均一的成核條件，從而形成很窄的粒徑分布；后者導(dǎo)致產(chǎn)生微細(xì)顆粒，從而獲得粒徑均勻的超細(xì)微粒(參見超臨界流體制備超細(xì)微粒技術(shù)研究，周圣，張景林，科技情報(bào)開發(fā)與經(jīng)濟(jì)，2005，15(6)，133～135；超臨界溶液快速膨脹法制備灰黃霉素微粒，胡國(guó)勤，張從良等，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(4)，211～213)。
在上述方法中，還進(jìn)一步包括用前列地爾超細(xì)顆粒制備制劑的步驟，所述制劑可以含有藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
對(duì)前列地爾在超臨界二氧化碳中溶解度的影響因素主要有溫度、壓力、操作時(shí)間和流速等，因此可以根據(jù)實(shí)際情況對(duì)上述影響因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。
綜合考慮各方面因素，本發(fā)明所確定的最佳溫度點(diǎn)為30～35℃，壓力為30～35MPa，CO2流量為150～200L/min。
所述前列地爾超細(xì)顆粒的平均粒徑通常為2～4μm。用該方法得到的前列地爾超細(xì)顆粒具有粒徑小、粒度均勻、顆粒成分不被破壞、溶解度高等諸多優(yōu)點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種前列地爾制劑，其是采用上述超臨界二氧化碳技術(shù)制備得到，包含前列地爾和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
所述制劑可以為現(xiàn)有技術(shù)中適于給藥的各種劑型，例如注射用制劑、口服制劑、粘膜給藥制劑、透皮給藥制劑等，具體地說(shuō)，包括片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可復(fù)制粉劑或液體制劑(如口服或無(wú)菌胃腸外溶液或懸浮液)等。
優(yōu)選的，所述制劑為前列地爾注射用制劑。
所述前列地爾注射用制劑可以為注射用凍干粉針劑或注射液等，采用本發(fā)明提供的前列地爾超細(xì)顆粒作為主要原料，通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)可以制備得到前列地爾注射用制劑。
當(dāng)所述注射用制劑為注射液時(shí)，應(yīng)當(dāng)在制劑配方中加入抗氧劑，例如半胱氨酸、2-羥丙基-β-環(huán)糊精等，以增加前列地爾對(duì)光、熱、氧的穩(wěn)定性。所述注射液可以為微球注射液或普通注射液等。
當(dāng)所述注射用制劑為凍干粉針劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)在制劑配方中加入凍干賦形劑等。
所述前列地爾注射用制劑可以制備為各種制劑規(guī)格，例如20μg、30μg、100μg等。
所述注射用前列地爾凍干粉針劑可通過(guò)下述方法制備得到1)將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，得到超臨界溶液，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～65℃和25～45MPa，CO2流量為100～250L/min；2)使所述超臨界溶液通過(guò)膨脹裝置快速膨脹，得到前列地爾超細(xì)顆粒；3)將所述前列地爾超細(xì)顆粒加入預(yù)先按比例混合好的注射用水、pH調(diào)節(jié)劑和凍干賦形劑中，攪拌均勻；4)進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝；5)以西林瓶分裝藥液，進(jìn)行冷凍干燥，制備得到注射用前列地爾凍干粉針劑。
所述pH調(diào)節(jié)劑可為磷酸鹽等。
所述凍干賦形劑可以為氨基酸類，如甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等；也可以為甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明膠、聚乙二醇等。
優(yōu)選的，所述凍干賦形劑為選自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸等的一種或多種，最優(yōu)選右旋糖酐。
優(yōu)選的，在步驟1)中，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～35℃和30～35MPa，CO2流量為150～200L/min。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，所述前列地爾凍干粉針劑的制備方法如下(1)將前列地爾裝入萃取器，溫度恒定在30～35℃，壓力為30～35MPa，CO2流量恒定在150～200L/min，保持90min；(2)前列地爾溶于超臨界二氧化碳中后，開啟萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持壓力30～35MPa，打開分離器底部噴嘴，使前列地爾以超細(xì)顆粒的形式噴到預(yù)先按比例混合好的注射用水、磷酸鹽緩沖液和輔料中，攪拌均勻；(3)以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝；(4)以西林瓶分裝藥液，進(jìn)行冷凍干燥；(5)檢測(cè)包裝。
最優(yōu)選的，所述注射用凍干粉針劑為采用下述原料制備得到組分前列地爾20～100mgpH6.0的磷酸鹽緩沖液 50ml10％右旋糖酐300ml注射用水至 1000ml制成1000支其中，磷酸鹽在制劑中的作用為pH值調(diào)整劑，10％右旋糖酐在制劑中的作用為賦形劑。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、超臨界二氧化碳具有和液體相近的密度，其粘度和氣體相近，擴(kuò)散系數(shù)為液體的10～100倍，對(duì)前列地爾有較強(qiáng)的溶解度。
2、超臨界二氧化碳無(wú)毒，無(wú)溶劑殘留，完全符合國(guó)家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，且價(jià)廉易得，不燃燒，使用安全。
3、溶解溫度低，速度快，工藝簡(jiǎn)單。所得前列地爾可形成超細(xì)顆粒，增加比表面積，有利于其與注射用水、磷酸鹽緩沖液和輔料之間均勻混合。
4、不需使用酸、堿溶液，并且避免出現(xiàn)氧化過(guò)程，提高了前列地爾注射用制劑的穩(wěn)定性。
5、設(shè)備在穩(wěn)定壓力下工作，沒(méi)有反復(fù)增壓減壓等操作，壽命大大提高。
為了更好地理解本發(fā)明的本質(zhì)，下面結(jié)合附圖，通過(guò)對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施方式的描述，詳細(xì)說(shuō)明但不限制本發(fā)明。


圖1為超臨界二氧化碳溶解前列地爾的流程圖，在圖中ACO2氣源；B過(guò)濾器；CCO2貯罐；D萃取器；E高壓計(jì)量泵；F冷卻器；G加熱器；H分離器；I流量計(jì)；J特制噴嘴；P壓力表；T測(cè)溫儀；_______冷卻水循環(huán)；_______熱水循環(huán)；＿＿＿CO2循環(huán)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所用試驗(yàn)材料，如無(wú)特別說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。
確定制備前列地爾超細(xì)顆粒的最佳工藝參數(shù)實(shí)施例1圖1為超臨界二氧化碳溶解前列地爾的流程圖(參考侯玉翠，孫軍紅，卵黃油在超臨界二氧化碳中的溶解度及其模擬，2000，14(3)，62～67)。
先把10g前列地爾(白求恩醫(yī)科大學(xué)制藥廠生化分廠)裝入萃取器，打開萃取器入口閥，通入CO2，使CO2壓力達(dá)到平衡，然后開啟CO2計(jì)量泵，當(dāng)萃取器的壓力達(dá)到所需壓力時(shí)，打開萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持所需壓力，定期在分離器底部經(jīng)特制噴嘴放出前列地爾，稱量計(jì)算。溫度由水浴控制，精度0.5℃；壓力由節(jié)流閥控制，精度0.5MPa；流量由CO2計(jì)量泵控制，最大流量250L/min。實(shí)驗(yàn)條件為溫度30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、65℃；壓力25Mpa、28Mpa、30Mpa、32Mpa、35Mpa、40Mpa、45Mpa；CO2流量100L/min、150L/min、200L/min、250L/min。
CO2從鋼瓶出來(lái)后，經(jīng)低溫浴槽冷卻成液態(tài)，再由高壓計(jì)量泵壓縮后經(jīng)預(yù)熱器進(jìn)入萃取器，與萃取器內(nèi)事先裝入的原料進(jìn)行接觸和傳質(zhì)，溶有溶質(zhì)的CO2超臨界流體減壓后噴入分離器內(nèi)。預(yù)熱器、萃取器、分離器分別由循環(huán)熱水槽經(jīng)夾套換熱。由于溶質(zhì)在分離器內(nèi)溶解度降低，再經(jīng)特制噴嘴減至常壓后收集。從分離器頂部出來(lái)的溶劑CO2經(jīng)流量計(jì)計(jì)量后放空(也可循環(huán)使用)。
結(jié)果見表1～4。由試驗(yàn)結(jié)果可知，對(duì)前列地爾在超臨界二氧化碳中溶解度的影響因素主要有溫度、壓力、操作時(shí)間和流速等。壓力一定時(shí)，溶解度隨溫度先增加，后減小，存在一個(gè)極值，因?yàn)闇囟仍黾?，加?qiáng)了其擴(kuò)散能力，使前列地爾在超臨界二氧化碳中溶解度增加，同時(shí)溫度增加，二氧化碳流體的密度降低，使得對(duì)前列地爾的溶解度降低，兩者共同作用的結(jié)果是溫度升高而溶解度出現(xiàn)極值；溫度一定時(shí)，前列地爾在超臨界二氧化碳中的溶解度增大。但過(guò)高的壓力會(huì)使生產(chǎn)成本明顯提高，而溶解度的增加有限；操作時(shí)間增加，有利于超臨界二氧化碳與前列地爾的溶解平衡。但是隨著前列地爾的減少再增加操作時(shí)間，能耗增加而收率增加緩慢。超臨界二氧化碳的流量和流速的增加也會(huì)增加前列地爾的溶解度。
綜合考慮各方面因素，確定最佳溫度點(diǎn)為30～35℃，壓力為30～35Mpa，CO2流量為150～200L/min。
表1 CO2流量100L/min時(shí)，前列地爾每5min的流出量(mg)

表2 CO2流量150L/min時(shí)，前列地爾每5min的流出量(mg)


表3 CO2流量200L/min時(shí)，前列地爾每5min的流出量(mg)

表4 CO2流量250L/min時(shí)，前列地爾每5min的流出量(mg)

本發(fā)明注射用前列地爾凍干粉針劑的配方及生產(chǎn)工藝實(shí)施例2一、配方


二、制備工藝將前列地爾500mg裝入萃取器，溫度恒定在30℃，壓力為30MPa，CO2流量恒定在150～200L/min，保持90min。前列地爾溶于超臨界二氧化碳中后，開啟萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持壓力為30MPa，打開分離器底部噴嘴，使前列地爾以超細(xì)顆粒的形式噴出，分別稱取20mg、30mg、100mg，各加入預(yù)先按比例混合好的注射用水1000ml、磷酸鹽緩沖液50ml和輔料10％右旋糖酐300ml中，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
實(shí)施例31、配方

2、制備工藝將前列地爾500mg裝入萃取器，溫度恒定在35℃，壓力為30Mpa，CO2流量恒定在150～200L/min，保持90min。前列地爾溶于超臨界二氧化碳中后，開啟萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持壓力30MPa，打開分離器底部噴嘴，使前列地爾以超細(xì)顆粒的形式噴出，分別稱取20mg、30mg、100mg，各加入預(yù)先按比例混合好的注射用水1000ml、磷酸鹽緩沖液50ml和輔料10％右旋糖酐300ml中，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
實(shí)施例4一、配方


二、制備工藝將前列地爾500mg裝入萃取器，溫度恒定在30℃，壓力為35MPa，CO2流量恒定在150～200L/min，保持90min。前列地爾溶于超臨界二氧化碳中后，開啟萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持壓力35MPa，打開分離器底部噴嘴，使前列地爾以超細(xì)顆粒的形式噴出，分別稱取20mg、30mg、100mg，各加入預(yù)先按比例混合好的注射用水1000ml、磷酸鹽緩沖液50ml和輔料10％右旋糖酐300ml中，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
實(shí)施例5一、配方

二、制備工藝將前列地爾500mg裝入萃取器，溫度恒定在35℃，壓力為35MPa，CO2流量恒定在150～200L/min，保持90min。前列地爾溶于超臨界二氧化碳中后，開啟萃取器出口調(diào)節(jié)閥，保持壓力35MPa，打開分離器底部噴嘴，使前列地爾以超細(xì)顆粒的形式噴出，分別稱取20mg、30mg、100mg，各加入預(yù)先按比例混合好的注射用水1000ml、磷酸鹽緩沖液50ml和輔料10％右旋糖酐300ml中，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
考察本發(fā)明制備樣品的穩(wěn)定性實(shí)施例6分別將用上述實(shí)施例2、3、4、5工藝生產(chǎn)的100μg規(guī)格產(chǎn)品與兩種傳統(tǒng)工藝配方(如下所示)生產(chǎn)的相同規(guī)格的前列地爾凍干粉針劑進(jìn)行穩(wěn)定性比較。分別取三種產(chǎn)品各15支，置于40℃恒溫培養(yǎng)箱中，十天后取出，按中國(guó)藥典2005版注射用前列地爾凍干粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查有關(guān)物質(zhì)含量，結(jié)果分別見表5、6、7和8。結(jié)果表明，本發(fā)明工藝所得產(chǎn)品穩(wěn)定性明顯強(qiáng)于以下兩種傳統(tǒng)工藝配方產(chǎn)品。
一、傳統(tǒng)工藝配方1前列地爾 100mg10％右旋糖酐 適量0.05mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.0) 適量注射用水 適量1000支制備工藝稱取前列地爾100mg，加入處方量的注射用水、磷酸鹽緩沖液和右旋糖酐，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
二、傳統(tǒng)工藝配方2前列地爾 100mg10％右旋糖酐 適量乙醇 適量注射用水 適量1000支制備工藝稱取前列地爾100mg，加入處方量的注射用水、乙醇和右旋糖酐，攪拌均勻。以0.2μm孔徑濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝。以西林瓶分裝藥液各1000支，進(jìn)行冷凍干燥。檢測(cè)包裝。
表5 注射用前列地爾凍干粉針劑的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果(n＝15)
(規(guī)格100μg，實(shí)施例2)

表6 注射用前列地爾凍干粉針劑的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果(n＝15)((規(guī)格100μg，實(shí)施例3)

表7 注射用前列地爾凍干粉針劑的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果(n＝15)(規(guī)格100μg，實(shí)施例4)

表8 注射用前列地爾凍干粉針劑的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果(n＝15)(規(guī)格100μg，實(shí)施例5)

以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備前列地爾制劑的方法，其特征在于，包括下述步驟1)將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，得到超臨界溶液，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～65℃和25～45MPa，CO2流量為100～250L/min；2)使所述超臨界溶液通過(guò)膨脹裝置快速膨脹，得到前列地爾超細(xì)顆粒。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～35℃和30～35MPa，CO2流量為150～200L/min。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述前列地爾超細(xì)顆粒的平均粒徑為2～4μm。
4.按照權(quán)利要求1所述方法制備的前列地爾制劑，包含前列地爾和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
5.權(quán)利要求4所述的前列地爾制劑，其特征在于，所述前列地爾制劑為注射用制劑、口服制劑、粘膜給藥制劑或透皮給藥制劑。
6.權(quán)利要求5所述的前列地爾制劑，其特征在于，所述前列地爾制劑為注射用制劑。
7.權(quán)利要求6所述的前列地爾注射用制劑，其特征在于，所述注射用制劑為注射用凍干粉針劑。
8.權(quán)利要求7所述的前列地爾注射用制劑，其特征在于，可通過(guò)下述方法制備得到1)將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，得到超臨界溶液，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～65℃和25～45MPa，CO2流量為100～250L/min；2)使所述超臨界溶液通過(guò)膨脹裝置快速膨脹，得到前列地爾超細(xì)顆粒；3)將所述前列地爾超細(xì)顆粒加入預(yù)先按比例混合好的注射用水、pH調(diào)節(jié)劑和凍干賦形劑中，攪拌均勻；4)進(jìn)行過(guò)濾除菌，檢查澄明度合格后進(jìn)行灌裝；5)以西林瓶分裝藥液，進(jìn)行冷凍干燥，制備得到注射用前列地爾凍干粉針劑。
9.權(quán)利要求8所述的前列地爾注射用制劑，其特征在于，在步驟1)中，所述超臨界溶液的溫度和壓力分別為30～35℃和30～35MPa，CO2流量為150～200L/min。
10.權(quán)利要求6所述的前列地爾注射用制劑，其特征在于，所述注射用凍干粉針劑為采用下述原料制備得到組分前列地爾20～100mgpH6.0的磷酸鹽緩沖液 50ml10％右旋糖酐300ml注射用水至 1000ml制成1000支
全文摘要
本發(fā)明提供了一種前列地爾制劑的制備方法以及一種穩(wěn)定的前列地爾制劑，其采用超臨界二氧化碳技術(shù)，包括下述步驟1)將前列地爾溶于超臨界二氧化碳中，形成超臨界溶液；2)使所述超臨界溶液通過(guò)膨脹裝置快速膨脹，形成前列地爾超細(xì)顆粒。用此方法得到的前列地爾超細(xì)顆粒具有粒徑小、粒度均勻、顆粒成分不被破壞等諸多優(yōu)點(diǎn)。所述前列地爾超細(xì)顆?？捎糜谥苽浞€(wěn)定的前列地爾注射用制劑。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1939309SQ20051008653
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者馬骉, 單連慧, 王天燕, 宋夢(mèng)薇 申請(qǐng)人:北京賽生藥業(yè)有限公司