專利名稱：長春西汀滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及長春西汀的新制劑及其制備工藝，具體涉及長春西汀滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
長春西汀(vinpocetine，VIN)是夾竹桃科小曼長春花(Vinca minorL.)中提取的吲哚生物堿長春胺(vincamine)的衍生物，結(jié)構(gòu)式如下 長春西汀屬于吲哚類生物堿，可輕易透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，首先由匈牙利Gedeon Richter公司開發(fā)成功，該藥不僅對預(yù)防和治療腦動(dòng)脈硬化癥、腦缺血性和出血性中風(fēng)后遺癥以及高血壓、冠心病的高粘血癥有效，而且對研究腦血管疾病的病理生理也有重要價(jià)值。臨床上用于治療由于大腦血液循環(huán)障礙而引起的精神性或神經(jīng)性癥狀如記憶力障礙、失語癥、行動(dòng)障礙、頭昏、頭痛等，高血壓性腦病、大腦血管痙攣、大腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎、進(jìn)行性腦血管硬化。在眼科方面，用于因視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管硬化及血管痙攣引起的斑點(diǎn)退化。在耳科方面，用于治療老年性耳聾、眩暈等。由于長春西汀療效確切、作用機(jī)理明確，副作用小，體內(nèi)無蓄積，臨床開發(fā)和應(yīng)用前景廣闊。
由于長春西汀幾乎不溶于水，而目前臨床上應(yīng)用長春西汀片劑比較多，但制劑類型比較傳統(tǒng)，此傳統(tǒng)制劑因崩解時(shí)間長，吸收緩慢，生物利用度低等問題影響療效的發(fā)揮；如何克服這些缺點(diǎn)，使藥物快速起效成為人們積極研究的課題，滴丸劑是一種利用固體分散技術(shù)滴制而成的球形的丸劑，它利用水溶性載體提高藥物的溶解度與溶出速度，提高藥物的吸收速度與吸收量，從而提高藥物的生物利用度并提高藥物的療效，但藥物有效成份與輔料之間的組成以及制備方法則是影響滴丸劑的因素，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上形成的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起效快、生物利用度高的口服長春西汀滴丸制劑及其制備方法。
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的長春西汀滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點(diǎn)，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，與片劑與膠囊劑相比輔料用量較少的優(yōu)點(diǎn)。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明人確定采用以下基質(zhì)制備長春西汀滴丸但不限于以下基質(zhì)泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系。
由于長春西汀易溶于乙醇中，故在一個(gè)技術(shù)方案中，可采用長春西汀溶于少量的乙醇后，然后進(jìn)行滴丸制備；在另一技術(shù)方案中，可采用將長春西汀應(yīng)用超微粉碎技術(shù)過150目篩后，進(jìn)行滴丸的制備。
采用單一輔料進(jìn)行滴丸的制備時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，采用兩種輔料進(jìn)行滴丸制備時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000、聚乙二醇1500與聚乙二醇6000、木糖醇與淀粉，兩種輔料的比例可以為多種形式；當(dāng)采用兩種以上混合物形式的輔料時(shí)，其比例可以采用多種形式。
制備長春西汀滴丸時(shí)，長春西汀與輔料的重量比為1∶2-20，優(yōu)選為1∶4-15，最優(yōu)選為1∶4-10。
滴丸完成后，可以采用素丸直接使用；或采用了薄膜包衣技術(shù)對素丸進(jìn)行包衣，可有效掩蓋藥物的苦味并防止滴丸吸濕，溶解粘連現(xiàn)象，保證滴丸在保存中不干丸、裂丸，也保證滴丸在儲存當(dāng)中的穩(wěn)定性。所述包衣材料包括例如常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料。
另外，本發(fā)明滴丸中部分示例性組分及其制劑工藝參數(shù)選擇如下表所列

本發(fā)明滴丸的制備方法，包括如下步驟(1)按各組分的重量配比，將所選輔料置化料罐中加熱，使其熔融，攪拌均勻，加入處方量的長春西汀乙醇溶液或過150目篩的超微粉化的長春西汀，攪拌均勻；(2)將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度恒溫為藥液溫度，選擇冷凝介質(zhì)為液體石蠟或硅油或大豆油，預(yù)冷至溫度為0-20℃。
(3)將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。
(4)將素丸采用常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料進(jìn)行包衣，得包衣滴丸。
本發(fā)明長春西汀滴丸表面光滑、硬度適當(dāng)且圓整度好，粒徑可以為2-5mm，適于容易地、沒有任何不適地給藥。
長春西汀不溶于水，而藥物的吸收速率取決于溶出速率，溶出速率隨分散度的增加而提高。長春西汀滴丸是采用固體分散原理制備的制劑，將在水中難溶的藥物溶解在熱溶的水溶性基質(zhì)聚乙二醇或其他基質(zhì)中，通過滴制和驟冷凝固，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中。由于藥物的總表面積增大，基質(zhì)為親水性物質(zhì)，藥物以微晶或無定型的微粒釋出，因此，藥物溶解和吸收加快，生物利用度提高。
下表為長春西汀滴丸與市售片劑的比較數(shù)據(jù)。

測定溶出度方法為轉(zhuǎn)槳法，溶出介質(zhì)為900ml水，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，以長春西汀計(jì)算。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明，并不對本發(fā)明范圍加以限制。
實(shí)施例1滴丸(未包衣丸即素丸1)

制劑工藝將20g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為90℃，使其熔融，攪拌均勻，加入5g處方量超微粉化過150目篩的長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例2滴丸(未包衣丸即素丸2)

制劑工藝將22g聚乙二醇6000、8g聚乙二醇4000化料罐中，化料罐溫度為85℃，使其熔融，攪拌均勻，加入溶于少量乙醇中的5g長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為90℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。乙醇味消失后，將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例3滴丸(素丸3)

制劑工藝將2g泊洛沙姆、20g聚乙二醇4000、15克聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10g處方量超微粉化過150目篩的長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-10℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例4滴丸(素丸4)

制劑工藝將5g聚乙二醇400、20g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入加入溶于少量乙醇中的2.5g長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離35cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例5滴丸(素丸5)

制劑工藝將30g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐溫度為80℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10g處方量超微粉化過150目篩的長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例6滴丸(素丸6)

制劑工藝將10g淀粉、50g木糖醇置化料罐中，化料罐溫度為85℃，使其熔融，攪拌均勻，加入5g處方量溶于少量乙醇的長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例7滴丸(素丸7)

制劑工藝將5g泊洛沙姆、35g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為90℃，使其熔融，攪拌均勻，加入5g處方量超微粉化過150目篩的長春西汀，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為90℃，冷凝介質(zhì)采用大豆油，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例8包衣滴丸制劑工藝1).取實(shí)施例1-7所得素丸之任意一種，進(jìn)行如下操作。
2).滴丸采用Opardry II包衣劑，按Opardry II包衣劑常規(guī)配制包衣液，進(jìn)行包衣。全水為溶劑，包衣液固含量15％。進(jìn)風(fēng)溫度為85℃，片床溫度為35-38℃，霧化壓力為1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速為15-23轉(zhuǎn)/分，進(jìn)料流速3-4g/min。產(chǎn)品衣膜強(qiáng)度好，附著力較好，著色均勻。
權(quán)利要求
1.一種長春西汀滴丸，包括以長春西汀為活性成份，以泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系為藥用輔料，長春西汀與輔料的重量比為1∶2-20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料選自為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料為聚乙二醇4000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的活性成份長春西汀與輔料的重量比為1∶4-15。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的活性成份長春西汀與輔料的重量比為1∶4-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中加入的長春西汀為超微粉化形式的長春西汀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中加入的長春西汀為溶解于少量乙醇的長春西汀溶液。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的滴丸的制備方法，依次為下列步驟(1)按各組分的重量配比，將所選輔料置化料罐中加熱，使其熔融，攪拌均勻，加入處方量的長春西汀乙醇溶液或過150目篩的超微粉化的長春西汀，攪拌均勻；(2)將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度恒溫為藥液溫度，選擇冷凝介質(zhì)為液體石蠟或硅油或大豆油，預(yù)冷至溫度為0-20℃。(3)將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。(4)將素丸采用常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料進(jìn)行包衣，得包衣滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含長春西汀的藥物組合物，具體地說是涉及以長春西汀為主要成份的長春西汀滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明的滴丸制劑與其它現(xiàn)有劑型相比，藥物起效快、生物利用度高，口感好，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK1919195SQ200510090988
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日
發(fā)明者王國斌, 姜昱 申請人:姜昱