專利名稱：新組合物及其用途的制作方法
本申請是申請日為2000年11月16日、申請?zhí)枮?0817822.4、發(fā)明名稱為“新組合物及其用途”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及新組合物，尤其是含有一種以上的活性成分的組合物，以及它們在醫(yī)學(xué)上的用途，具體來說它們在治療糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的用途。
雙胍類的抗高血糖藥常用于非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或2型糖尿病)的治療。1，1，-二甲基雙胍(或二甲雙胍)就是雙胍類的抗高血糖藥的一個(gè)例子。
歐洲專利申請0 306 228公開了一些具有抗高血糖和促血清脂質(zhì)減少活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228中公開的一個(gè)具體的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(下文稱之為“化合物(I)”)。EP 0 658 161公開了化合物(I)的一些鹽，包括其中實(shí)施例1的馬來酸鹽。
化合物(I)是稱作“胰島素抗體”的抗高血糖藥類的一個(gè)例子。具體來說，化合物(I)是噻唑烷二酮胰島素抗體。
上述公開在本文引用為參考文獻(xiàn)。
在制備含有活性劑組合物的制劑中主要考慮的是活性劑之間或活性劑與賦型劑相互反應(yīng)會導(dǎo)致活性劑不穩(wěn)定的所用活性劑的穩(wěn)定性。
二甲雙胍最常以鹽酸鹽((或鹽酸二甲雙胍)的形式給藥。已預(yù)示由于鹽酸二甲雙胍的存在，某些制劑在制備和儲存過程中其中的化合物(I)容易分解。我們現(xiàn)在提供了可抑制或預(yù)防化合物(I)不穩(wěn)定的含有化合物(I)和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物。
已知鹽酸二甲雙胍其固有的可壓性差(US 6117451)。當(dāng)與大劑量單位要求的鹽酸二甲雙胍(500mg-1000mg)組合時(shí)缺乏可壓性會造成值得注意的配制問題，尤其是片劑時(shí)。鹽酸二甲雙胍的可壓性一般通過向顆粒中加入可粘合鹽酸二甲雙胍微粒的粘合劑(或粘合劑)來提高，所得到的顆粒具有制劑所需的流動和可壓性。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚乙烯吡咯烷酮(或PVP)作為用于鹽酸二甲雙胍的粘合劑提供優(yōu)秀流動性和可壓性能是特別有效的。但是已預(yù)示在也含有化合物(I)的制劑中使用PVP會使化合物(I)不穩(wěn)定。已預(yù)示用于制備PVP/化合物(I)制劑的具體方法也對化合物(I)的穩(wěn)定性有影響。
針對這些發(fā)現(xiàn)，我們提供了含有PVP的化合物(I)的制劑，其中化合物(I)顯示出很好穩(wěn)定性。另外，含有二甲雙胍的組合物顯示出了很好的可壓性。
上述組合物被認(rèn)為對化合物(I)的制劑尤其是與鹽酸二甲雙胍組合的制劑是特別有用的。認(rèn)為由于鹽酸二甲雙胍和/或PVP的存在所有噻唑烷二酮都會有類似的分解。
所以，第一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，含有噻唑烷二酮如化合物(I)、鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的載體，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍在藥用組合物中分散于各自的藥學(xué)上可接受的載體中。
在組合物中噻唑烷二酮如化合物(I)適合的載體是與鹽酸二甲雙胍的載體不相同的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，噻唑烷二酮及其載體實(shí)際上是與鹽酸二甲雙胍及其載體混合的。
噻唑烷二酮及其載體實(shí)際上適合與鹽酸二甲雙胍及其載體均勻混合。
在組合物中噻唑烷二酮/載體混合物適合與鹽酸二甲雙胍/載體混合物壓制形成片劑。例如將噻唑烷二酮/載體混合物與鹽酸二甲雙胍/載體混合物的混和物壓制成片劑。
在制備本發(fā)明的組合物時(shí)最好將預(yù)先形成的噻唑烷二酮/載體混合物與預(yù)先形成的鹽酸二甲雙胍/載體混合物混合。例如將噻唑烷二酮/載體混合物與鹽酸二甲雙胍/載體混合物混合在膠囊中。
噻唑烷二酮的合適載體包括一種或多種選自于下列的組份中粘合劑、最好不是PVP、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
鹽酸二甲雙胍的合適載體包括一種或多種選自下列的組分粘合劑，優(yōu)選PVP、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
鹽酸二甲雙胍的載體優(yōu)選所述的PVP，但任選使用至少一種另外的粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素(或HPMC)。在特別優(yōu)選的方面，當(dāng)使用另外的粘合劑或多種粘合劑時(shí)，PVP的用量是提供所需二甲雙胍可壓性的最小值。
也觀察到噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍能夠分別位于彼此相對的分散區(qū)，其中各分散區(qū)包括活性劑和任選的載體。
這樣本發(fā)明也提供了含有噻唑烷二酮如化合物(I)、鹽酸二甲雙胍和任選藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍位于彼此相對的分散區(qū)。
分層提供了活性成分的適當(dāng)區(qū)域，一般為壓縮層。這樣，該制劑可以含有活性成分層，一般是加工成型的層。
適當(dāng)?shù)闹苿┦瞧瑒＿@樣，一種特殊制劑是活性成分分散在各層的多層片劑。一種特殊制劑包括一種活性劑的壓縮形式例如片劑并配制有其他活性劑的粉劑。片劑和粉劑通常用膠囊包裹。
分散區(qū)優(yōu)選用阻擋層最好是惰性阻擋層分開。阻擋層一般含有填充劑如乳糖和潤滑劑如硬脂酸鎂。
在彼此相對的分散區(qū)中含有活性劑的片劑可以是多層片劑。例如它們可以是雙層片劑，其中壓制顆粒形式的一種活性劑的層，然后加入顆粒形式的另外一種活性劑并壓縮在第一種活性劑的層上。它們也可以是用類似方法制備的三層片劑。
如上所述，這類組合物通?？梢灾瞥善瑒┗蚰z囊劑。片劑是通過混合顆粒形式的活性劑然后壓制而成的。
各活性劑的顆?？梢酝ㄟ^將活性劑與適當(dāng)賦型劑例如羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉、乳糖和硬脂酸鎂混合并接著用常規(guī)技術(shù)制粒得到。
膠囊可以通過混合丸狀形式或顆粒形式的活性劑接著用膠囊包裹而成。
各活性劑的丸劑可以通過將活性劑與適當(dāng)賦型劑例如微晶纖維素和乳糖混合接著用常規(guī)技術(shù)制成丸而成。顆粒是按照本文所述制備的。片劑和膠囊的生產(chǎn)可以使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行。
噻唑烷二酮如化合物(I)和鹽酸二甲雙胍的適當(dāng)劑量優(yōu)選單位劑量包括在參考書例如英國和美國藥典、Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack出版公司)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，制藥出版社)(例如參見第31版第341頁和其中引用的頁)或上述出版物中所述的這些化合物的已知許可劑量。
在任何給定組合物中各具體活性劑的劑量按照需要可以在可接受的化合物的給藥方案所需的已知?jiǎng)┝糠秶鷥?nèi)變化。
在一個(gè)具體方面，所述組合物含有2到12mg的化合物(I)。
所述組合物適合含有2、3、4、5、6、7、8、9、10或12mg的化合物(I)。
所述組合物優(yōu)選含有2到4、4到8、或8到12mg的化合物(I)。
所述組合物優(yōu)選含有2到4mg的化合物(I)。
所述組合物優(yōu)選含有4到8mg的化合物(I)。
所述組合物最好含有2mg的化合物(I)。
所述組合物最好含有4mg的化合物(I)。
所述組合物最好含有8mg的化合物(I)。
如上所述，二甲雙胍的單位劑量包括在本文所提到的參考文獻(xiàn)中所找到的那些并且包括以下所列劑量。
鹽酸二甲雙胍的適當(dāng)劑量在100到3000mg，例如250、500mg、850mg或1000mg。
本發(fā)明的具體組合物含有2-12mg的化合物(I)的劑量和100到3000mg的鹽酸二甲雙胍的劑量，例如4mg的化合物(I)和500mg的鹽酸二甲雙胍。其他制劑含有2mg的化合物(I)和500mg或850mg的鹽酸二甲雙胍或4mg的化合物(I)和850mg的鹽酸二甲雙胍。
其他噻唑烷二酮包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮歐格力太腙)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)，尤其是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮歐格力太腙)。
本文所述的化合物尤其是噻唑烷二酮如化合物(I)可以幾種互變異構(gòu)形式中的一種存在，本發(fā)明包括單一互變異構(gòu)形式或其混合物的全部互變異構(gòu)形式。本文所述的化合物可以包括一種或多種手性碳原子并且因此會存在兩種或多種立體異構(gòu)形式，本發(fā)明包括了單一異構(gòu)體或其混合物，包括消旋物的所有這些立體異構(gòu)形式。
當(dāng)然噻唑烷二酮如化合物(I)和二甲雙胍是藥學(xué)上可接受的形式，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物如藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物，正如那些適合于所選的有關(guān)藥學(xué)上的活性劑。在本文的某些情況下，用于抗糖尿病藥的名稱涉及相關(guān)活性劑的特殊藥學(xué)上可接受的形式。當(dāng)然本發(fā)明也包括活性藥劑本身所有藥學(xué)上可接受的形式。噻唑烷二酮如化合物(I)和二甲雙胍的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的形式包括已知藥學(xué)上可接受的形式。這類衍生物可以在下列標(biāo)準(zhǔn)參考書中找到如英國和美國藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、The Extra Pharmacopoeias(倫敦，藥物出版社)(例如參見第31版第341頁和其中所引用的頁數(shù))和上述出版物。例如二甲雙胍的具體形式是鹽酸二甲雙胍。
化合物(I)適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的形式包括在EP 0 306 228和WO94/05659中所描述的那些，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽化的或溶劑化的形式?；衔?I)優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是馬來酸鹽?；衔?I)優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的溶劑化形式是水合物。
二甲雙胍和二甲雙胍藥學(xué)上可接受的形式可以按照已知方法制備，這些方法可以在下列標(biāo)準(zhǔn)參考書中找到如英國和美國藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，藥物出版社)(例如參見第31版第341頁和其中所引用的頁數(shù))和上述出版物。
化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或者藥學(xué)上可接受的溶劑化物可以使用已知方法例如在EP 0 306 228和WO 94/05659中所描述的那些方法制備。在本文將EP 0 306 228和WO 94/05659的公開作為參考文獻(xiàn)。
從上文可以理解某些本發(fā)明的組合物包含實(shí)際上與鹽酸二甲雙胍/載體混合物混合的，最好是均勻混合的噻唑烷二酮/載體混合物。
術(shù)語“攙合”和“混合”可以交替使用。
本文所用的術(shù)語“與糖尿病有關(guān)的疾病”包括與前驅(qū)糖尿病有關(guān)的疾病、與糖尿病本身有關(guān)的疾病和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
本文所述的術(shù)語“與前驅(qū)糖尿病有關(guān)的疾病”包括例如胰島素抗性、衰弱的葡萄糖抗性衰弱的空腹葡萄糖和高胰島素血癥。
“與糖尿病本身有關(guān)的疾病”包括高血糖癥、胰島素抗性和肥胖癥。而且與胰島素本身有關(guān)的疾病還包括高血壓和心血管疾病、尤其是動脈粥樣硬化和與胰島素抗性有關(guān)的疾病。與胰島素抗性有關(guān)的疾病包括多囊卵巢癥、甾族化合物誘導(dǎo)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎病，尤其是與2型糖尿病有關(guān)的腎病、神經(jīng)疾病和視網(wǎng)膜疾病。
與2型糖尿病有關(guān)的腎病包括神經(jīng)病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎變病綜合癥、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括人和動物使用。例如，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括獸醫(yī)可接受的化合物。
本文所用的術(shù)語“載體”是指“藥學(xué)上可接受的載體”。
為了避免疑慮，除非另外說明，當(dāng)本文提出用量標(biāo)準(zhǔn)，包括活性化合物例如藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的mg量時(shí)，所涉及的用量標(biāo)準(zhǔn)是針對活性化合物本身作出的。例如，2mg化合物(I)的馬來酸鹽是提供2mg化合物(I)的馬來酸鹽的量。
糖尿病優(yōu)選是2型糖尿病。
血糖的控制可以使用常規(guī)方法例如測定血糖控制的常用指數(shù)如空腹血糖或糖基化的血紅蛋白(Hb Alc)表征的。這類指數(shù)可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法測定，這些標(biāo)準(zhǔn)方法是例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.Med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，“用糖基化血紅蛋白測定來監(jiān)控糖尿病患者”，Clinical Products1988中所述的那些。
該組合物可以是片劑、錠劑、栓劑或膠囊劑。通常該組合物適合于口服給藥。但是它們也適合于其他途徑的給藥，例如舌下或經(jīng)皮給藥。
在另一方面，本發(fā)明還提供了制備含有噻唑烷二酮如化合物(I)、鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍各自分散在其自身藥學(xué)上可接受的載體中，該方法包括(i)混合噻唑烷二酮及其藥學(xué)上可接受的載體；(ii)混合鹽酸二甲雙胍及其藥學(xué)上可接受的載體；并且(iii)將噻唑烷二酮/藥學(xué)上可接受的載體的混合物與鹽酸二甲雙胍/藥學(xué)上可接受的載體混合物進(jìn)行配制。
適合于噻唑烷二酮如化合物(I)的載體組分不同于鹽酸二甲雙胍載體。在本發(fā)明方法的一方面，該方法的步驟(iii)包括實(shí)際上將噻唑烷二酮/載體混合物與鹽酸二甲雙胍/載體混合物混合，適合于提供噻唑烷二酮/載體混合物和鹽酸二甲雙胍/載體混合物的均勻混合物。
上述方法的優(yōu)點(diǎn)是通過預(yù)先配制噻唑烷二酮/載體混合物和鹽酸二甲雙胍/載體混合物，使得最終組合物的給藥更精確，尤其是在化合物(I)組合物中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍的劑量有較大不同時(shí)。
在本發(fā)明方法的另一方面，為了制備含有噻唑烷二酮/鹽酸二甲雙胍組分的并且其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍在彼此相對的分散區(qū)的藥用組合物，該方法的步驟(iii)包括將噻唑烷二酮/載體混合物和鹽酸二甲雙胍/載體混合物配制成彼此相對的分散區(qū)。
適當(dāng)?shù)膮^(qū)域一般是通過壓縮活性劑形成層來提供的。這樣該配制包括所形成分層，一般是各活性劑的成形層。另外，該方法的步驟(iii)包括配制成含有另外活性成分粉劑形式的活性成分的壓縮形式，例如片劑，提供例如片劑和粉劑，然后將其按照膠囊的正常操作包裹在膠囊中。例如化合物(I)的片劑。
分散區(qū)優(yōu)選用阻擋層分隔。在彼此相對的分散區(qū)中含有活性劑的片劑適合于配制成多層片例如雙層片。這類片劑通?？梢酝ㄟ^壓縮一種活性劑的顆粒，然后加入另一種活性劑的顆粒并將其壓縮到第一種活性劑的層上來制成。三層片可以用相似方式制成。
活性劑/載體混合物的顆粒可以用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
該組合物優(yōu)選是單位劑型?？诜o藥的單位劑型的表現(xiàn)形式是片劑、錠劑或膠囊劑并且如果需要的話可以含有常用賦型劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
粘合劑的例子包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)明膠化淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿和黃蓍膠。
填充劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、濃縮糖、糖膏糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油、氫化植物油-1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)明膠化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸鈣和木糖醇。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鋅。
助流劑的例子包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅和滑石粉。
崩解劑的例子包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林鉀、預(yù)明膠化淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉和淀粉羥基乙酸鈉。
藥學(xué)上可接受的濕潤劑的例子是十二烷基硫酸鈉。
如果需要的話，該組合物可以用常規(guī)的混合、壓片或包囊方法制備。重復(fù)混合操作可以用來將活性劑分散到使用大量填充劑的整個(gè)組合物中。當(dāng)然，這種操作在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。該片劑可以按照正常制藥實(shí)踐中熟知的方法包衣。
如果需要的話，該組合物可以放在附有手寫或印刷的使用說明書的包裝中。
該組合物可以按照常規(guī)方法配制，這些方法是在例如標(biāo)準(zhǔn)參考書如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，藥物出版社)(例如參見第31版第341頁和其中所引用的頁數(shù))和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述的。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明組合物用于糖尿病、最好是2型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的治療方法。
本發(fā)明組合物在上述劑量范圍內(nèi)沒有出現(xiàn)毒副作用。
下列實(shí)施例是說明本發(fā)明的而無論如何不是對本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例a)鹽酸二甲雙胍顆粒的制備實(shí)施例1鹽酸二甲雙胍顆粒將鹽酸二甲雙胍用聚乙烯吡咯烷酮制粒并將所得到的顆粒干燥和使其潤滑。
鹽酸二甲雙胍顆粒的組成mg鹽酸二甲雙胍 500
聚乙烯吡咯烷酮15或20硬脂酸鎂 5實(shí)施例2鹽酸二甲雙胍高速剪切制粒將鹽酸二甲雙胍與PVP和羥丙基纖維素干燥混合。將所得到的混合物在高速剪切混合制粒機(jī)中用純化水濕法制粒。然后將濕顆粒篩選、在流化床干燥器中干燥并將干燥的顆粒通過另一個(gè)篩。
鹽酸二甲雙胍顆粒的組成mg鹽酸二甲雙胍 500聚乙烯吡咯烷酮5-20HPMC 20-30實(shí)施例3鹽酸二甲雙胍噴霧制粒將鹽酸二甲雙胍與syloid干燥混合，然后用聚乙烯吡咯烷酮水溶液嘖霧制粒。篩選所得到的顆粒。
鹽酸二甲雙胍顆粒的組成mg鹽酸二甲雙胍 500聚乙烯吡咯烷酮10-25Syloid2.5-25b)鹽酸二甲雙胍丸的制備實(shí)施例4鹽酸二甲雙胍丸將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素和乳糖混合，然后加水濕潤。將濕團(tuán)擠壓并制成球狀得到丸。然后干燥所得到的丸。
鹽酸二甲雙胍丸的組成mg鹽酸二甲雙胍 500微晶纖維素75乳糖 50c)化合物(I)馬來酸鹽顆粒的制備實(shí)施例5化合物(I)的顆粒將化合物(I)、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉和乳糖混合并濕法制粒。將所得到的顆粒篩選，干燥并進(jìn)一步篩選。
組成mg化合物(I) 5.3
羥丙基甲基纖維素3.7微晶纖維素 30.0淀粉羥基乙酸鈉 7.5乳糖102硬脂酸鎂1.5實(shí)施例6化合物(I)的顆粒組成mg化合物(I)(例如相當(dāng)于4mg化合物(I)) 5.3羥丙基甲基纖維素3.7微晶纖維素 30.0淀粉羥基乙酸鈉 7.5乳糖102實(shí)施例7化合物(I)馬來酸鹽(雙層)顆粒將化合物(I)、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉羥基乙酸鈉和乳糖混合，然后濕法制粒。將所得到的顆粒篩選，干燥并進(jìn)一步篩選，然后與硬脂酸鎂混合。
顆粒組成mg化合物(I)(例如相當(dāng)于4mg化合物(I)) 5.3羥丙基甲基纖維素7.0微晶纖維素 48.0淀粉羥基乙酸鈉 13.75乳糖198.20硬脂酸鎂1.38-2.75實(shí)施例8化合物(I)馬來酸鹽的顆粒(壓制包衣)如上述實(shí)施例7制備。
顆粒組成mg化合物(I) 5.3羥丙基甲基纖維素7.5微晶纖維素 60.0淀粉羥基乙酸鈉 15.0乳糖238.9
硬脂酸鎂 3.3實(shí)施例9化合物(I)馬來酸鹽的顆粒濃縮物將各活性劑顆粒，如果需要的話包括有普通粘合劑、稀釋劑、潤滑劑和助流劑的活性劑的顆粒壓制成片。
化合物(I)的濃縮物顆粒mg化合物(I)5.3羥丙基甲基纖維素 2.0微晶纖維素 8.0淀粉羥基乙酸鈉 2.0乳糖 22.7實(shí)施例10化合物(I)馬來酸鹽的顆粒濃縮物將大約三分之二的乳糖單水合物通過合適的篩并與研磨過的化合物(I)的馬來酸鹽混合。將淀粉羥基乙酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和剩余的乳糖通過合適的篩并加入到混合物中。然后繼續(xù)混合。所得到的混合物用純化水濕法制粒。再將濕顆粒篩選、流化床干燥器上干燥，然后將干燥顆粒通過另一個(gè)篩并最后混合均勻。
顆粒濃縮物的組成
*在加工中除去。
實(shí)施例11化合物(I)馬來酸鹽混合物的壓制將實(shí)施例10中的顆粒放入轉(zhuǎn)筒混合機(jī)中。將大約三分之二的乳糖過篩并加入混合機(jī)中。將微晶纖維素、淀粉羥基乙酸鈉、硬脂酸鎂和剩余的乳糖過篩并加入混合機(jī)中并將混合物一起混合。
壓制混合物的組成
實(shí)施例12化合物(I)馬來酸鹽的片劑組成mg化合物(I) 5.3羥丙基甲基纖維素2.5-5.0微晶纖維素 20.0淀粉羥基乙酸鈉 5.0乳糖66.2硬脂酸鎂1.0實(shí)施例13化合物1的片劑將實(shí)施例11中所產(chǎn)生的壓縮混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成目標(biāo)重量150mg的1、2和4mg片劑和目標(biāo)重量為300mg的8mg片劑。
然后將片芯轉(zhuǎn)入片劑包衣機(jī)中，用熱空氣(大約65℃)預(yù)熱并進(jìn)行薄膜包衣直到片重增加2.0％到3.5％。
化合物(I)馬來酸鹽片劑的組成
d)化合物(I)馬來酸鹽丸的制備將化合物(I)、微晶纖維素和乳糖混合，然后加水。將濕團(tuán)塊擠壓并制成球形得到丸狀物。將該丸干燥。
實(shí)施例14化舍物(I)的丸丸的組成mg化合物(I) 5.3微晶纖維素 25.0乳糖19.7e)化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍片的制備(i)直接壓制以適當(dāng)比例將鹽酸二甲雙胍顆粒和化合物(I)的馬來酸鹽或者化合物(I)的馬來酸鹽壓制混合物混合得到所需的含有微晶纖維素和硬脂酸鎂的組合物片劑濃度。將最終壓制混合物壓成片并用薄膜水溶液包衣。
實(shí)施例15化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍片劑片劑配方mg/片化合物(I)的顆粒(相當(dāng)于4mg pfb) 150(參見實(shí)施例5)鹽酸二甲雙胍的顆粒，參見實(shí)施例1(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍) 520或525實(shí)施例16化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍片劑片劑配方mg/片化合物(I)的顆粒(相當(dāng)于4mg pfb) 150(參見實(shí)施例9)鹽酸二甲雙胍的顆粒
(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)525(參見實(shí)施例1)實(shí)施例17化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍片劑片劑配方含重％鹽酸二甲雙胍的顆粒(參見實(shí)施例1、2或3) 按照所要求的(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)化合物(I)的馬來酸鹽顆粒(參見實(shí)施例5、6、9、10、11)(相當(dāng)于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的微晶纖維素 4-7％硬脂酸鎂 0.5％實(shí)施例18化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍片劑片劑配方含量％鹽酸二甲雙胍的顆粒(參見實(shí)施例1、2或3) 按照所要求的(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)化合物(I)的馬來酸鹽顆粒(參見實(shí)施例5、6、9、10、11)(相當(dāng)于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的羥丙基甲基纖維素 4-7％硬脂酸鎂 0.5％(ii)在膠囊中混合丸或顆粒將化合物(I)和鹽酸二甲雙胍丸或顆粒混合，將其潤滑并填入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例19丸的混合物組成mg/膠囊化合物(I)的丸 50(實(shí)施例14，例如相當(dāng)于4mg)鹽酸二甲雙胍的丸(實(shí)施例4)(相當(dāng)于500mg鹽酸二甲雙胍) 625實(shí)施例20丸的混合物組成mg/膠囊化合物(I)的丸 50(實(shí)施例14，例如相當(dāng)于4mg)鹽酸二甲雙胍的丸(實(shí)施例4)(相當(dāng)于500mg鹽酸二甲雙胍) 625硬脂酸鎂 3.4實(shí)施例21顆粒的混合物組成含量％鹽酸二甲雙胍的顆粒(參見實(shí)施例1、2或3) 按照所要求的(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)化合物(I)的馬來酸鹽顆粒(參見實(shí)施例5、6、9、10、11)(相當(dāng)于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的硬脂酸鎂 0.5％(iii)化合物(I)馬來酸鹽片的膠囊包裹將實(shí)施例7所需濃度的化合物(I)馬來酸鹽片填入適當(dāng)大小的膠囊殼中并用實(shí)施例1或2相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍(與硬脂酸鎂混合的)或鹽酸二甲雙胍顆粒過量添加。
實(shí)施例22化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍膠囊組成mg/膠囊化合物(I)的馬來酸鹽片(實(shí)施例12)150(相當(dāng)4mg化合物(I))鹽酸二甲雙胍 500mg實(shí)施例23化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍膠囊組成mg/膠囊化合物(I)的馬來酸鹽片(實(shí)施例12、13)1片(相當(dāng)1、2或4mg化合物(I))鹽酸二甲雙胍 500mg硬脂酸鎂 2.5mg實(shí)施例24化合物(I)馬來酸鹽/鹽酸二甲雙胍膠囊組成含量化合物(I)的馬來酸鹽片(實(shí)施例12、13)1片
(相當(dāng)1、2或4mg化合物(I))鹽酸二甲雙胍顆粒(實(shí)施例1、2、3)按照所要求的(相當(dāng)于500mg鹽酸二甲雙胍)(iv)雙層片和三層片劑將鹽酸二甲雙胍和化合物(I)的顆粒壓制成獨(dú)立層形成雙層片。將鹽酸二甲雙胍和化合物(I)壓制成用阻擋層分隔的獨(dú)立層以形成三層片。
實(shí)施例25雙層片劑雙層片組成含量(mg)鹽酸二甲雙胍顆粒(實(shí)施例1、2或3)520-540(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)化合物(I)的馬來酸鹽顆粒275(實(shí)施例7或5、6、9、10、11)(相當(dāng)于1、2或4mg化合物(1))實(shí)施例26三層片劑阻擋層(非活性) mg乳糖198硬脂酸鎂 1-2三層片配方含量(mg)鹽酸二甲雙胍顆粒(實(shí)施例1、2或3)520-540(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)阻擋層 200化合物(I)的馬來酸鹽顆粒275(實(shí)施例7或5、6、9、10、11)(相當(dāng)于1、2或4mg化合物(1))(v)壓制包衣片通過壓制包衣方法將化合物(I)用于預(yù)先形成的鹽酸二甲雙胍片上，或者，通過壓制包衣方法將鹽酸二甲雙胍用于預(yù)先形成的化合物(I)片上。
實(shí)施例27壓制包衣片；化合物(I)馬來酸鹽作壓制包衣相當(dāng)于1mg、2mg或4mg的化合物(I)馬來酸鹽的化合物(I)顆粒壓制包裹在預(yù)先形成的鹽酸二甲雙胍片上。
500mg鹽酸二甲雙胍片劑
(由混合實(shí)施例1、2或3中所制備的鹽酸二甲雙胍顆粒和硬脂酸鎂，然后壓成片制備)配方mg/片鹽酸二甲雙胍520-540(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)實(shí)施例8的化合物(I)馬來酸鹽的壓制包衣330(相當(dāng)于4mg化合物(I))實(shí)施例28壓制包衣片；鹽酸二甲雙胍作壓制包衣將相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍顆粒壓制包衣到實(shí)施例13中的預(yù)先形成的化合物(I)馬來酸鹽片上。
配方mg/片化合物(I)馬來酸鹽片 154.5(相當(dāng)于1、2或4mg化合物I)鹽酸二甲雙胍顆粒，實(shí)施例1、2535(相當(dāng)于500mg的鹽酸二甲雙胍)硬脂酸鎂2.7。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，含有噻唑烷二酮如化合物(I)、鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的載體，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍在藥用組合物中分散于各自的藥學(xué)上可接受的載體中。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中在組合物里噻唑烷二酮的載體與鹽酸二甲雙胍的載體是不相同的。
3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中噻唑烷二酮及其載體實(shí)際上是與鹽酸二甲雙胍及其載體混合在一起的。
4.按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的組合物，其中噻唑烷二酮及其載體實(shí)際上是與鹽酸二甲雙胍及其載體均勻混合的。
5.按照權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的組合物，其中噻唑烷二酮/載體混合物是與鹽酸二甲雙胍/載體混合物一起壓實(shí)在組合物中。
6.按照權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物是片劑。
7.按照權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的組合物，其中噻唑烷二酮的載體含有一種或多種選自于下列的組分除PVP外的粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
8.按照權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)的組合物，其中鹽酸二甲雙胍的載體含有一種或多種選自于下列的組份PVP粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
9.按照權(quán)利要求8的組合物，其中鹽酸二甲雙胍的載體含有至少一種另外的粘合劑。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其中PVP的含量是提供二甲雙胍所要求可壓性需要的最小量。
11.按照權(quán)利要求1的組合物，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍位于彼此相對的分散區(qū)并且各分散區(qū)含有活性劑和任選的載體。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，各分散區(qū)是壓縮層。
13.按照權(quán)利要求11或12的組合物，為多層片，其中活性劑在分隔層。
14.按照權(quán)利要求11到13中任一項(xiàng)的組合物，其中分散區(qū)是由阻擋層分開的。
15.按照權(quán)利要求13的組合物，其中阻擋層包括填充劑和潤滑劑。
16.按照權(quán)利要求11的組合物，其中一個(gè)區(qū)是壓縮層而另外一個(gè)是粉末狀。
17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中壓縮層是片并且將該片和粉末包裹在膠囊中。
18.按照權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的組合物，其中噻唑烷二酮選自于化合物(I)或包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮歐格力太腙)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)，尤其是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮歐格力太腙)。
19.按照權(quán)利要求1到19的任一項(xiàng)的組合物，其中組合物含有2到12mg的化合物(I)。
20.按照權(quán)利要求1到19的任一項(xiàng)的組合物，其中組合物含有100到3000mg的鹽酸二甲雙胍。
21.一種制備權(quán)利要求1的含有噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物的方法，包括(a)制備噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍各自分散在自身的藥學(xué)上可接受的載體中的組合物(i)該噻唑烷二酮與藥學(xué)上可接受的載體混合；(ii)將鹽酸二甲雙胍與藥學(xué)上可接受的載體混合；并且(iii)配制噻唑烷二酮/藥學(xué)上可接受的載體混合物和鹽酸二甲雙胍/藥學(xué)上可接受的載體混合物，或者(b)制備噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍各自位于分散區(qū)的組合物，上述方法中的步驟(iii)包括將噻唑烷二酮/載體混合物和鹽酸二甲雙胍/載體混合物配制到各自的分散區(qū)。
全文摘要
一種含有噻唑烷二酮如化合物(I)、鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍在藥用組合物中是各自分散于自身的藥學(xué)上可接受的載體中，以及這種組合物在醫(yī)學(xué)上的用途。
文檔編號A61P3/10GK1736377SQ20051009101
公開日2006年2月22日 申請日期2000年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月16日
發(fā)明者卡倫·劉易斯, 尼古拉·J·利利奧特, 唐納德·C·麥肯齊 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司