專(zhuān)利名稱(chēng)：一種葛根黃酮微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種中藥微丸制劑及其制備方法，確切地說(shuō)涉及一種葛根黃酮的新藥物劑型——葛根黃酮微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
葛根黃酮是從中藥野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi經(jīng)過(guò)提取精制而得的棕黃色粉末，其主要成分為葛根素(puerarin)。葛根黃酮具有顯著的降低心肌耗氧量，擴(kuò)張冠脈血管，增加冠脈和腦血管血流量，抗心律失常，抗氧化，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降血糖，等藥理作用。葛根素由于其療效確切、安全范圍廣、毒性低在臨床上廣為使用。臨床上葛根黃酮類(lèi)制劑主要用于治療冠心病、心絞痛、神經(jīng)性頭痛、高血壓、腦動(dòng)脈硬化和早期突發(fā)性耳聾等癥。
目前葛根黃酮(葛根素)制劑主要為注射劑、片劑、滴丸劑等劑型。由于葛根素注射劑給患者帶來(lái)不便；而愈風(fēng)寧心滴丸生物利用度不高，愈風(fēng)寧心片更低，中國(guó)專(zhuān)利號(hào)03135459公布了一種名為“愈風(fēng)寧心微丸的制備方法”的發(fā)明專(zhuān)利，但該發(fā)明的微丸在短時(shí)間內(nèi)崩解，釋藥極為不穩(wěn)定，不能滿足臨床用藥需求；該發(fā)明制法為手工泛制，也不能滿足中藥制劑現(xiàn)代化要求。因此有必要研發(fā)一種服用方便、口服生物利用度高、適合于現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)的新劑型——葛根黃酮微丸，微丸是指直徑小于2.5mm的各類(lèi)丸劑，可根據(jù)不同的需要制成緩釋或控釋制劑，葛根黃酮微丸既能提高口服生物利用度，又能滿足廣大患者的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和問(wèn)題，提供一種葛根黃酮微丸制劑，它能提高葛根黃酮的生物利用度，且生產(chǎn)成本又較低，價(jià)格低廉。
同時(shí)本發(fā)明的另一目的是提供一種葛根黃酮微丸制劑的制備方法，制備方法簡(jiǎn)單方便。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)解決方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種葛根黃酮微丸制劑，它是由葛根黃酮、輔料、潤(rùn)濕劑或粘合劑配制而成，制成的微丸直徑小于2.5mm，其中葛根黃酮與輔料質(zhì)量配比為1∶0.5～10，優(yōu)選1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的用量為——潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積與葛根黃酮加輔料質(zhì)量之和的比為1∶0.2～5，優(yōu)選1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積單位為mL，葛根黃酮與輔料質(zhì)量單位為g。
所述的葛根黃酮中含有葛根素10％～90％；所述的輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、糊精、淀粉、甘露醇中的一種或幾種的混合物；所述的潤(rùn)濕劑或粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素溶液、羧甲基纖維素鈉溶液中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑的制備方法，步驟如下取葛根黃酮及輔料，分別過(guò)60～120目篩后混勻，然后加入潤(rùn)濕劑或粘合劑混勻，經(jīng)過(guò)造粒后干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。
其中所述的葛根黃酮與輔料質(zhì)量配比為1∶0.5～10，優(yōu)選1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的用量為——潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積與葛根黃酮加輔料質(zhì)量之和的比為1∶0.2～5，優(yōu)選1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積單位為mL，葛根黃酮與輔料質(zhì)量單位為g。
所述的葛根黃酮中含有葛根素10％～90％；所述的輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、糊精、淀粉、甘露醇中的一種或幾種的混合物；所述的潤(rùn)濕劑或粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素溶液、羧甲基纖維素鈉溶液中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的制備方法中所述的造粒的方法為擠出滾圓造粒法、離心流化造粒法、包衣鍋泛制法、流化床制丸法、層積式制丸法、噴霧凍凝制丸法或噴霧干燥制丸法；所述的干燥方法為常壓干燥法、減壓干燥法、真空干燥法或流化床干燥法。
本發(fā)明的有益效果如下1、很少受消化道輸送食物節(jié)律(尤其是幽門(mén)啟閉)的影響；2、微丸在胃腸道表面分布的面積較大，從而提高生物利用度，減小或消除局部刺激；3、能根據(jù)臨床需要制成緩釋、控釋制劑；4、外形美觀，流動(dòng)性好；5、含藥量大，且服用劑量小等優(yōu)點(diǎn)；6、釋藥過(guò)程中，微丸表面不會(huì)向內(nèi)塌陷，釋藥穩(wěn)定、可控。
另外本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑的生物利用度高，成本低，價(jià)格便宜，患者服用方便，同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單，可以滿足廣大患者的需求。


圖1為葛根黃酮微丸制劑在生理鹽水中的釋放曲線圖。
圖2為家犬口服葛根黃酮微丸制劑和愈風(fēng)寧心滴丸的藥時(shí)曲線圖。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1葛根黃酮微丸制劑及制備方法處方組成葛根黃酮12.5g微晶纖維素 30g微粉硅膠7.5g50％乙醇31mL制備方法按上述配比取葛根黃酮、微晶纖維素及微粉硅膠，分別過(guò)60目篩后混勻，然后加入50％醇31mL混勻，再用擠出滾圓造粒法制成直徑小于2.5mm的微粒后于60℃常壓下干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。結(jié)果測(cè)得得率為95％，微丸圓整度好，釋藥穩(wěn)定。
實(shí)施例2葛根黃酮微丸制劑及制備方法處方組成葛根黃酮12.5g微晶纖維素 32.5g乳糖5g水 32.5mL制備方法按上述配比取葛根黃酮、微晶纖維素及乳糖，分別過(guò)120目篩后混勻，然后加入水32.5mL混勻，再用流化床制丸法制成直徑小于2.5mm的微粒后于50℃減壓干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。結(jié)果測(cè)得得率為92％，微丸圓整度好，釋藥穩(wěn)定。
實(shí)施例3葛根黃酮微丸制劑及制備方法處方組成葛根黃酮 22.5g淀粉 30.5g乳糖 7.5g水 30.5mL制備方法按上述配比取葛根黃酮、淀粉及乳糖，分別過(guò)120目篩后混勻，然后加入水30.5mL混勻，再用層積式制丸法制成直徑小于2.5mm的微粒后于50℃減壓干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。結(jié)果測(cè)得得率為94％，微丸圓整度好，釋藥穩(wěn)定。
實(shí)施例4葛根黃酮微丸制劑及制備方法處方組成葛根黃酮 17.5g微晶纖維素 25g
糊精12.5g水 32mL制備方法按上述配比取葛根黃酮、微晶纖維素及糊精，分別過(guò)120目篩后混勻，然后加入水32mL混勻，再用噴霧凍凝制丸法制成直徑小于2.5mm的微粒后于50℃減壓干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。結(jié)果測(cè)得得率為90％，微丸圓整度好，釋藥穩(wěn)定。
實(shí)施例5葛根黃酮微丸制劑及制備方法處方組成葛根黃酮20g淀粉32.5g甘露醇 5g5％HPMC 35mL制備方法按上述配比取葛根黃酮、淀粉及甘露醇，分別過(guò)120目篩后混勻，然后加入5％羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液35mL混勻，再用噴霧干燥制丸法制成直徑小于2.5mm的微粒后于50℃減壓干燥，制成本發(fā)明的微丸制劑。結(jié)果測(cè)得得率為88％，微丸圓整度好，釋藥穩(wěn)定。
以下通過(guò)對(duì)比例和試驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明葛根黃酮微丸制劑的有益效果和療效。
對(duì)比例1不同本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑的釋藥效果取實(shí)施例1、2、4樣品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC)，溶出介質(zhì)為生理鹽水，轉(zhuǎn)速100r·min-1，溫度為37±0.5℃條件下進(jìn)行體外溶出度考察，按紫外分光光度法于250nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為c＝0.0259A-0.0045(r＝0.9995 n＝6)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算微丸于不同時(shí)間相對(duì)體外溶出百分率，結(jié)果見(jiàn)圖1。
由圖1可見(jiàn)，不同實(shí)施例下所制成的微丸體外釋藥穩(wěn)定，2小時(shí)內(nèi)釋藥完全。
對(duì)比例2本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑相對(duì)愈風(fēng)寧心滴丸的生物利用度健康家犬6只，體重(11.8±2.3)kg，雌雄各半，由江蘇省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。給藥前禁食12小時(shí)，試驗(yàn)后4h統(tǒng)一進(jìn)食。整個(gè)過(guò)程中禁食含大豆食品。單劑量給予葛根總黃酮微丸和市售愈風(fēng)寧心滴丸，劑量(按葛根素計(jì))為50mg·kg-1，一周后交叉給藥。給藥后于0，0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0h，從前肢靜脈取血3mL。血樣用肝素抗凝，4000rpm離心10min，分離血漿，測(cè)定血藥濃度及血漿中的葛根素濃度，結(jié)果見(jiàn)圖2。
由圖2結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明葛根黃酮微丸制劑曲線下面積(AUC)為8459ng·h/mL，愈風(fēng)寧心滴丸曲線下面積(AUC)為5601ng·h/mL，相對(duì)生物利用度為151％。
試驗(yàn)例本發(fā)明方法制備的葛根黃酮微丸制劑對(duì)治療心腦血管疾病的臨床觀察1.一般資料20例門(mén)診及部分住院患者，病人中，男性13例，女性7例，年齡24～75歲，其中高血壓12例，冠心病6例，心律失常2例。
2.治療方法對(duì)上述20例心腦血管疾病病人給于葛根黃酮微丸進(jìn)行治療，每日3次，每次(按葛根素計(jì))100mg，7日為一個(gè)療程。
3.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)三種病例分別以血壓下降、冠脈血管擴(kuò)張、心律改善為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。
4.結(jié)果20患者接受治療4療程后，有效17例，其中顯效8例，無(wú)效3例，總有效率達(dá)85％。
權(quán)利要求
1.一種葛根黃酮微丸制劑，其特征在于是由葛根黃酮、輔料、潤(rùn)濕劑或粘合劑配制而成，制成的微丸直徑小于2.5mm，其中葛根黃酮與輔料質(zhì)量配比為1∶0.5～10，潤(rùn)濕劑或粘合劑的用量為——潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積與葛根黃酮加輔料質(zhì)量之和的比為1∶0.2～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積單位為mL，葛根黃酮與輔料質(zhì)量單位為g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根黃酮微丸制劑，其特征在于所述的葛根黃酮與輔料質(zhì)量配比為1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的用量為——潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積與葛根黃酮加輔料質(zhì)量之和的比為1∶0.5～5，潤(rùn)濕劑或粘合劑的體積單位為mL，葛根黃酮與輔料質(zhì)量單位為g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的葛根黃酮微丸制劑，其特征在于所述的葛根黃酮中含有葛根素10％～90％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的葛根黃酮微丸制劑，其特征在于所述的輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、糊精、淀粉、甘露醇中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的葛根黃酮微丸制劑，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑或粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素溶液、羧甲基纖維素鈉溶液中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5所述的葛根黃酮微丸制劑，其制備方法，步驟如下取葛根黃酮及輔料，分別過(guò)60～120目篩后混勻，然后加入潤(rùn)濕劑或粘合劑混勻，經(jīng)過(guò)造粒后干燥，制得本發(fā)明的微丸制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的造粒的方法為擠出滾圓造粒法、離心流化造粒法、包衣鍋泛制法、流化床制丸法、層積式制丸法、噴霧凍凝制丸法或噴霧干燥制丸法。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的干燥方法為常壓干燥法、減壓干燥法、真空干燥法或流化床干燥法。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根黃酮微丸制劑，其特征在于由以下配比的物質(zhì)制成葛根黃酮12.5g微晶纖維素 30g微粉硅膠7.5g50％乙醇31mL
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟如下取葛根黃酮22.5g、淀粉30.5g及乳糖7.5g，分別過(guò)120目篩后混勻，然后加入水30.5mL混勻，再用層積式制丸法制成直徑小于2.5mm的微粒后于50℃減壓干燥，即得本發(fā)明的微丸制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種葛根黃酮的新藥物劑型—葛根黃酮微丸制劑及其制備方法，本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑能提高葛根黃酮的生物利用度，且生產(chǎn)成本又較低，價(jià)格低廉，同時(shí)本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑的制備方法簡(jiǎn)單方便。本發(fā)明的葛根黃酮微丸制劑是由葛根黃酮、輔料、潤(rùn)濕劑或粘合劑配制而成，制成的微丸直徑小于2.5mm；制備方法為取葛根黃酮及輔料，分別過(guò)60～120目篩后混勻，然后加入潤(rùn)濕劑或粘合劑混勻，經(jīng)過(guò)造粒后干燥，制得本發(fā)明的微丸制劑。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1739545SQ20051009416
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者陳彥, 賈曉斌, 成旭東, 范晨怡 申請(qǐng)人:江蘇省中醫(yī)藥研究院