專利名稱：一種左旋奧硝唑注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硝基咪唑類抗生素左旋奧硝唑的注射制劑。
背景技術(shù)：
目前市場(chǎng)上銷售和臨床應(yīng)用的均是奧硝唑消旋體，奧硝唑消旋體活性較差，毒性相對(duì)較大。

發(fā)明內(nèi)容
為提高藥品的活性，降低毒性，本發(fā)明提供一種單一光學(xué)異構(gòu)體左旋奧硝唑的注射制劑。
本發(fā)明一種左旋奧硝唑注射制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的左旋奧硝唑或其鹽或它們的水合物；化學(xué)名稱為S-(+)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；以單劑量將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的濃溶液，或者將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)可以制成供臨用前配成溶液的無(wú)菌粉末。
分子式為C7H10ClN3O3分子量為219.6左旋奧硝唑的含量為每劑量25-500mg；注射制劑為滅菌溶液所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和等張調(diào)節(jié)劑；注射制劑為濃溶液所用的附加劑為惰性氣體和pH調(diào)節(jié)劑；注射制劑為無(wú)菌粉末所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑；所述附加劑還可包括抗氧劑或者金屬絡(luò)合劑；抗氧劑為焦亞硫酸鉀鹽或鈉鹽0.01％-0.1％、亞硫酸鹽0.01％-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01％-0.5％、硫代硫酸鈉0.01％-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1％-0.2％、硫脲0.05％-0.1％、抗壞血酸0.05％-0.2％、硫代甘油0.1％-0.5％、谷胱甘肽0.01％-0.2％、丙氨酸0.01％-0.5％、半胱氨酸0.01％-0.5％、沒(méi)食子酸及其丙酯酯或者辛酯.01％-0.1％、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.01％-0.1％、二叔丁對(duì)甲酚0.01％-0.5％、生育酚α、β、δ0.01％-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01％-0.5％或者抗壞血酸棕桐酸酯0.01％-0.5％；金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.01％-0.05％或者二羧酸化合物。pH調(diào)節(jié)劑為甲磺酸、馬來(lái)酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸橡酸及其鹽或者氨基酸及其鹽；等張調(diào)節(jié)劑為葡萄糖5％、氯化鈉0.9％、甘油2.25％或者硫酸鈉1.6％；填充支架劑用量占總重的70-95％，填充支架劑為半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物或者水解明膠與甘露醇混合物。
左旋奧硝唑是硝基咪唑類抗生素——奧硝唑的單一光學(xué)異構(gòu)體，對(duì)絕大多數(shù)厭氧菌均有較強(qiáng)的抑制殺滅作用，對(duì)部分需氧菌如莫拉氏菌屬M(fèi)oraxella、芽孢桿菌屬Bacillus也有一定抑制作用，并具有很好的抗毛滴蟲(chóng)、阿米巴蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)的活性。
左旋奧硝唑進(jìn)入易感的微生物細(xì)胞后，在無(wú)氧或少氧環(huán)境和較低的氧化還原電位下，其硝基易被電子傳遞蛋白還原成具細(xì)胞毒作用的氨基，抑制細(xì)胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制，從而使病原體細(xì)胞死亡，達(dá)到抗菌抗原生質(zhì)的目的。
左旋奧硝唑主要在肝臟代謝，在體內(nèi)主要以具有細(xì)胞毒作用的原藥和具有細(xì)胞毒作用的中間代謝活性產(chǎn)物存在。
給予大鼠左旋奧硝唑(400mg/kg/d)，連續(xù)給藥2年對(duì)壽命無(wú)影響，沒(méi)有引起嚴(yán)重的功能和形態(tài)損害。狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)表明左旋奧硝唑具有良好的耐受性，高劑量(250mg/kg/d)長(zhǎng)期給予左旋奧硝唑會(huì)引起狗神經(jīng)中毒癥狀，但其神經(jīng)毒性為暫時(shí)現(xiàn)象，停藥后很快消失。
特殊毒性研究表明，對(duì)各種菌株左旋奧硝唑具有致突變性，但用人的淋巴細(xì)胞或鼠所做的實(shí)驗(yàn)(微核實(shí)驗(yàn)、顯性致死實(shí)驗(yàn))表明，其對(duì)哺乳動(dòng)物的染色體沒(méi)有影響，沒(méi)有致突變性。動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)中，左旋奧硝唑?yàn)殛幮裕谡麄€(gè)孕期的不同時(shí)段應(yīng)用，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在被研究的所有動(dòng)物種類(小鼠、大鼠、兔)中，高劑量給藥，胎中和產(chǎn)期胎兒對(duì)左旋奧硝唑的耐受性相當(dāng)好，未發(fā)現(xiàn)致畸性。對(duì)大鼠的長(zhǎng)毒研究表明，左旋奧硝唑無(wú)致癌性。左旋奧硝唑?qū)π坌源笫缶拥幕钚杂幸种谱饔?，在高劑量時(shí)會(huì)降低大鼠生殖力，表現(xiàn)出避孕效果。其作用在停藥后很快自然恢復(fù)，提示左旋奧硝唑?qū)拥纳刹o(wú)影響，可能通過(guò)影響附睪功能起作用。
左旋奧硝唑作為抗厭氧菌、抗毛滴蟲(chóng)、阿米巴蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)的新藥，抗菌力強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，無(wú)特殊毒性，適用人群廣，依從性好，毒副作用低，具有很好的應(yīng)用前景。
研究結(jié)果表明，使用單一光學(xué)異構(gòu)體可以取得比消旋體更好的療效及以更低的毒副作用，本發(fā)明左旋奧硝唑注射制劑的藥效學(xué)活性強(qiáng)于奧硝唑消旋體，藥理學(xué)毒性則比奧硝唑消旋體要低，且質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑濃溶液注射制劑左旋奧硝唑 51.0g(102％投料)0.1mol/L鹽酸 適量加注射用水至1000ml，分裝成200支，5ml/支，每支注射制劑含左旋奧硝唑250mg實(shí)施例二、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑濃溶液注射制劑左旋奧硝唑 51.0g(102％投料)0.1mol/L鹽酸 適量加注射用水至1000ml，分裝成100支，10ml/支，每支注射制劑含左旋奧硝唑500mg以上實(shí)施例一、二樣品制備過(guò)程如下1、配液取左旋奧硝唑，加注射用水(60℃左右)至全量，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至3.0左右。加0.05％活性炭，保溫?cái)嚢?5分鐘。0.45μm微孔濾膜除去活性炭，得粗濾液，測(cè)定濾液的pH值及含量合格后將粗濾液經(jīng)孔徑為0.22μm的微孔濾膜精濾。
2、灌封將精濾液灌封至5ml至20ml安瓿中，同時(shí)充入氮?dú)狻?br> 3、滅菌將灌封好的安瓿置滅菌箱內(nèi)，流通蒸汽100℃，滅菌30min，并用色水檢驗(yàn)漏封安瓿。
4、燈檢、包裝，全檢合格后即得成品。
實(shí)施例三、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 2.625g(105％投料)氯化鈉 9g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑250mg實(shí)施例四、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 2.625g(105％投料)葡萄糖 50g0.1mol/L鹽酸 適量加注射用水至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑250mg實(shí)施例五、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 2.625g(105％投料)氯化鈉 9g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成5瓶，200ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑500mg實(shí)施例六、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 2.625g(105％投料)葡萄糖 50g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成5瓶，200ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑500mg實(shí)施例七、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 5.25g(105％投料)氯化鈉 9g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑500mg實(shí)施例八、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑滅菌溶液左旋奧硝唑 5.25g(105％投料)葡萄糖 50g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，每瓶滅菌溶液含左旋奧硝唑500mg以上實(shí)施例三至八的樣品制備過(guò)程如下1、配液取氯化鈉和/或葡萄糖用總配液量2/3的注射用水在濃配缸內(nèi)溶解(60℃左右)，加入左旋奧硝唑，攪拌，使藥物全部溶解。用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至4.0左右。加0.05％活性炭，保溫?cái)嚢?5分鐘。0.45μm微孔濾膜抽濾，除去活性炭，濾液進(jìn)稀配缸，再用注射用水沖洗濃配缸，并經(jīng)0.45μm微孔濾膜抽濾，濾液一并進(jìn)入稀配缸，并加注射用水至全量。攪拌均勻后在精濾系統(tǒng)(0.22μm微孔濾膜)循環(huán)。
2、灌封檢測(cè)稀配缸溶液pH值、氯化鈉或葡萄糖以及左旋奧硝唑的含量合格后，將溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜精濾后灌裝，每瓶裝100ml-200ml，加丁基膠塞，軋蓋。
3、滅菌將灌封好的輸液瓶置滅菌箱內(nèi)，115℃，30min濕熱滅菌，并用色水檢漏。
4、燈檢、包裝，全檢后即得成品。
實(shí)施例九、以如下重量配比的原料制成左旋奧硝唑無(wú)菌粉末的注射制劑左旋奧硝唑 26.25g(105％投料)乳糖300g0.1mol/L鹽酸適量加注射用水至1000ml，分裝成100瓶，每瓶注射制劑含左旋奧硝唑250mg以上實(shí)施例九樣品制備過(guò)程如下1、配液取乳糖用總配液量2/3的注射用水在濃配缸內(nèi)溶解(60℃左右)，加入左旋奧硝唑，攪拌，使藥物全部溶解。用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至3.0左右。加0.05％活性炭，保溫?cái)嚢?5分鐘。0.45μm微孔濾膜抽濾，除去活性炭，濾液進(jìn)稀配缸，再用注射用水沖洗濃配缸，并經(jīng)0.45μm微孔濾膜抽濾，濾液一并進(jìn)入稀配缸，并加注射用水至全量。攪拌均勻后在精濾系統(tǒng)(0.22μm微孔濾膜)循環(huán)。
2、灌封檢測(cè)稀配缸溶液pH值以及左旋奧硝唑的含量合格后，將溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜精濾后西林瓶灌裝，每瓶裝10ml。
3、冷凍干燥半加塞后，將西林瓶送入凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，在保溫干燥一段時(shí)間后整個(gè)凍干過(guò)程即告結(jié)束，立即壓塞、扎蓋。
4、燈檢、包裝，全檢合格后即得成品。
在本發(fā)明中，如果生產(chǎn)設(shè)備及原料質(zhì)量稍差，則左旋奧硝唑注射制劑中需要加入抗氧劑或者金屬絡(luò)合劑，所述抗氧劑為焦亞硫酸鉀鹽或鈉鹽0.01％-0.1％、亞硫酸鹽0.01％-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01％-0.5％、硫代硫酸鈉0.01％-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1％-0.2％、硫脲0.05％-0.1％、抗壞血酸0.05％-0.2％、硫代甘油0.1％-0.5％、谷胱甘肽0.01％-0.2％、丙氨酸0.01％-0.5％、半胱氨酸0.01％-0.5％、沒(méi)食子酸及其丙酯酯或者辛酯.01％-0.1％、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.01％-0.1％、二叔丁對(duì)甲酚0.01％-0.5％、生育酚α、β、δ0.01％-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01％-0.5％或者抗壞血酸棕桐酸酯0.01％-0.5％；金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.01％-0.05％或者二羧酸化合物。
pH調(diào)節(jié)劑除鹽酸外，還可以為甲磺酸、馬來(lái)酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸椽酸及其鹽或者氨基酸及其鹽。
等張調(diào)節(jié)劑除葡萄糖、氯化鈉外，還可以是甘油2.25％或者硫酸鈉1.6％。
填充支架劑用量占左旋奧硝唑注射制劑總重的70-95％，填充支架劑除乳糖外，還可以是半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物或者水解明膠與甘露醇混合物。
權(quán)利要求
1.一種左旋奧硝唑注射制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的左旋奧硝唑或其鹽或它們的水合物；化學(xué)名稱為S-(+)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；以將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的濃溶液，或者將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)可以制成供臨用前配成溶液的無(wú)菌粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于左旋奧硝唑的含量為每劑量25-500mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于注射制劑為滅菌溶液所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和等張調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于注射制劑為濃溶液所用的附加劑為惰性氣體和pH調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于注射制劑為無(wú)菌粉末所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或者5所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于所述附加劑還可包括抗氧劑或者金屬絡(luò)合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于抗氧劑為焦亞硫酸鉀鹽或鈉鹽0.01％-0.1％、亞硫酸鹽0.01％-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01％-0.5％、硫代硫酸鈉0.01％-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1％-0.2％、硫脲0.05％-0.1％、抗壞血酸0.05％-0.2％、硫代甘油0.1％-0.5％、谷胱甘肽0.01％-0.2％、丙氨酸0.01％-0.5％、半胱氨酸0.01％-0.5％、沒(méi)食子酸及其丙酯酯或者辛酯.01％-0.1％、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.01％-0.1％、二叔丁對(duì)甲酚0.01％-0.5％、生育酚α、β、δ0.01％-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01％-0.5％或者抗壞血酸棕桐酸酯0.01％-0.5％；金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.01％-0.05％或者二羧酸化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3、4或者5所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為甲磺酸、馬來(lái)酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸椽酸及其鹽或者氨基酸及其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于等張調(diào)節(jié)劑為葡萄糖5％、氯化鈉0.9％、甘油2.25％或者硫酸鈉1.6％。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋奧硝唑注射制劑，其特征在于填充支架劑用量占總重的70-95％，填充支架劑為半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物或者水解明膠與甘露醇混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種硝基咪唑類抗生素左旋奧硝唑的注射制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的左旋奧硝唑或其鹽或它們的水合物；化學(xué)名稱為S－(+)－1－(3－氯－2－羥丙基)－2－甲基－5－硝基咪唑；將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的濃溶液，或者將左旋奧硝唑加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)可以制成供臨用前配成溶液的無(wú)菌粉末。使用單一光學(xué)異構(gòu)體可以取得比消旋體更好的療效及以更低的毒副作用，本發(fā)明的左旋奧硝唑的注射制劑藥效學(xué)活性強(qiáng)于奧硝唑消旋體，藥理學(xué)毒性則比奧硝唑消旋體要低，且質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1739505SQ200510094489
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者蔡偉, 金波, 喬陽(yáng), 李浩冬 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司