專利名稱：一種水飛薊賓注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說，涉及一種水飛薊賓注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊素(Silymarin)系由菊科植物水飛薊屬水飛薊[Silybum marianum(L.)Gaertn.]果實(shí)經(jīng)提取精制所得松散粉末，味微苦，有引濕性，不溶于水，有明顯的保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用；對(duì)四氯化碳，硫化乙酰胺等肝臟毒物引起的各種類型肝損傷具有不同程度的保護(hù)和治療作用，并對(duì)四氯化碳所引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高有一定的阻止作用。臨床用于慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、初期肝硬化、肝中毒等病的治療，對(duì)于急、慢性肝炎患者的癥狀、體征、肝功能均有明顯改善作用。水飛薊素是含多個(gè)組分的混合物，其中水飛薊賓(silybin)為其主要成分之一。水飛薊賓及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度較低，個(gè)體差異較大，現(xiàn)有的水飛薊賓葡甲胺鹽雖易溶于水，但在胃中仍會(huì)析出，影響吸收和療效。注射途徑給藥可解決上述問題，但文獻(xiàn)尚未見這方面的報(bào)道，主要原因是技術(shù)上的難度如水飛薊賓溶于水也不溶于植物油，很難做成以水或油為載體的注射劑，如做成堿金屬鹽雖然可以解決水溶性問題但水溶液的pH值太高，生理上難以接受，另一方面做成有機(jī)堿的鹽或復(fù)合物，但其穩(wěn)定性不好，尤其制備過程復(fù)合物容易降解。本發(fā)明的水飛薊賓注射劑可解決上述問題，具有重要臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種水飛薊賓注射劑，該制劑性質(zhì)穩(wěn)定，生物利用度高。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述水飛薊賓注射劑的方法，該方法簡便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種水飛薊賓注射劑，包括小針劑和大輸液劑，含水飛薊賓和堿性增溶劑及藥學(xué)上可接受的溶劑；pH值為4-11，優(yōu)選5-10。
所述堿性增溶劑選自葡甲胺、氨基葡萄糖、堿性氨基酸。所述堿性氨基酸優(yōu)選精氨酸、賴氨酸、組氨酸。
所述注射劑，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，也可以是以水和有機(jī)溶劑混合物為溶劑的溶液，所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
所述注射劑，還可含有藥學(xué)上可接受的助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧劑、防腐劑及絡(luò)合劑中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH的常規(guī)物質(zhì)。例如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、氨基酸、葡甲胺、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、以及含有上述物質(zhì)的緩沖系統(tǒng)。所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、氯化鈉。所述助溶劑或增溶劑是乙醇、丙二醇、泊洛沙姆、氫化蓖麻油、表面活性劑、環(huán)糊精、磷脂。
所述注射劑中各類輔料均為常規(guī)用量。
本發(fā)明所述小針劑包括推注用小針劑，及臨用前用葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋后再輸注的小針劑；本發(fā)明所述大輸液劑包括靜脈給藥的葡萄糖注射液或生理鹽水注射劑。本發(fā)明提供了一種制備水飛薊賓注射劑的方法，包括(1)用適當(dāng)溶劑配制成含水飛薊賓、增溶劑的溶液；(2)按常規(guī)方法除去雜質(zhì)、脫色、除去原、滅菌。
所述第(1)步，可以是將所述水飛薊賓、堿性增溶劑與所需輔料溶于注射用水或其它溶劑中，也可以先將水飛薊賓和增溶劑在水或乙醇中加熱回流溶解，然后用減壓干燥等制藥學(xué)常規(guī)方法除去溶劑，再將所得固體與所需輔料溶于注射用水或其它溶劑中。可以用pH調(diào)節(jié)劑將所得溶液的pH值調(diào)到4-11，優(yōu)選5-10之間，還可以加入所述助溶劑，等滲調(diào)節(jié)劑，及藥學(xué)上可接受的其它輔劑，如抗氧劑、鎮(zhèn)痛劑、防腐劑和/或絡(luò)和劑等。所得溶液可以按常規(guī)方法除去雜質(zhì)、脫色、除去原、滅菌。
本發(fā)明注射劑的施用量為治療肝病有效量，并依病情及病人性別、年齡、體質(zhì)等實(shí)際情況調(diào)整。
本發(fā)明所述水飛薊賓原料，以及所述增溶劑、賦形劑等輔料均可從市場直接購得。
水飛薊賓及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度較低，個(gè)體差異較大，現(xiàn)有的水飛薊賓葡甲胺鹽雖易溶于水，但在胃中仍會(huì)析出，影響吸收，而水飛薊賓注射劑可解決上述問題，生物利用度高。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但不應(yīng)以任何方式將其理解為對(duì)本發(fā)明的限制。藥物制劑領(lǐng)域一般技術(shù)人員顯而易見的等同替換，相應(yīng)改進(jìn)，仍落入本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例1取水飛薊賓48.2克，葡甲胺19.5克，于乙醇中加熱溶解，回流過夜，減壓蒸干乙醇，得水飛薊賓葡甲胺固體。
取水飛薊賓48.2克，氨基葡萄糖17.9克，于乙醇中加熱溶解，回流過夜，減壓蒸干乙醇，得水飛薊賓氨基葡萄糖固體。
取水飛薊賓48.2克，精氨酸17.4克，于乙醇中加熱溶解，回流過夜，減壓蒸干乙醇，得水飛薊賓精氨酸固體。
實(shí)施例2取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓葡甲胺固體，溶解于適量注射用水中，攪拌溶解，濃度為5mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌30分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓葡甲胺注射劑。
實(shí)施例3取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓氨基葡萄糖固體，溶解于適量注射用水中，攪拌溶解，濃度為8mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌40分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓氨基葡萄糖注射劑。
實(shí)施例4取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓賴氨酸固體，溶解于適量注射用水中，攪拌溶解，濃度為5mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌60分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓賴氨酸注射劑。
實(shí)施例5取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓葡甲胺固體，溶解于適量0.9％氯化鈉注射用水中，攪拌溶解，濃度為5mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用0.9％氯化鈉注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌30分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓葡甲胺氯化鈉注射劑。
實(shí)施例6取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓葡甲胺固體，溶解于適量5％或10％葡萄糖注射用水中，攪拌溶解，濃度為5mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用5％或10％葡萄糖注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌30分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓葡甲胺葡萄糖注射劑。
實(shí)施例7取適量實(shí)施例1所得水飛薊賓葡甲胺固體，溶解于適量氯化鈉-葡萄糖注射用水中，攪拌溶解，濃度為5mg/ml，加助溶劑適量，調(diào)pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用氯化鈉-葡萄糖注射用水注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌30分鐘，過濾，分裝，滅菌，得水飛薊賓葡甲胺氯化鈉-葡萄糖注射用水注射劑。
實(shí)施例8取適量水飛薊賓葡甲胺固體及適量泊洛沙姆和/或醇，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，用稀鹽酸將pH值調(diào)至7.5左右，得到每毫升含水飛薊賓葡甲胺10毫克，泊洛沙姆10毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，用注射用水稀釋到刻度，加熱攪拌30分鐘，過濾，滅菌，得水飛薊賓葡甲胺注射劑。
實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例2～5制得的本發(fā)明制劑的溶解性能進(jìn)行考察。加入注射用水后，均能很好溶解，澄清度合格。
實(shí)施例10穩(wěn)定性試驗(yàn)用濕熱加速試驗(yàn)考察實(shí)施例2～5所制得制劑的穩(wěn)定性將本發(fā)明制劑置于40±1℃的條件下，經(jīng)六個(gè)月，考察本品的澄明度、pH值、含量。
穩(wěn)定性考察結(jié)果

上表中澄明度、pH值按常規(guī)方法檢驗(yàn)，含量參照國家藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0925)-2002中的方法測定。
結(jié)果表明，穩(wěn)定性考察六個(gè)月內(nèi)，本品澄明度、pH值、含量均無明顯變化，說明本品穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種水飛薊賓注射劑，包括小針劑和大輸液劑，含水飛薊賓和堿性增溶劑及藥學(xué)上可接受的溶劑或水飛薊賓與堿性增溶劑形成的復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的溶劑；pH值為4-11；其溶劑可以是水或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑或水與藥學(xué)上可接受有機(jī)溶劑的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述溶液的pH值在5-10范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述堿性增溶劑選自葡甲胺、氨基葡萄糖、堿性氨基酸或水飛薊賓與堿性增溶劑形成的復(fù)合物，如水飛薊賓葡甲胺復(fù)合物、水飛薊賓氨基葡萄糖復(fù)合物、水飛薊賓堿性氨基酸復(fù)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其特征在于所述堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述溶液還可含有藥學(xué)上可接受的助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧劑、防腐劑及絡(luò)合劑中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、氨基酸、葡甲胺、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、以及含有上述物質(zhì)的緩沖系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中所述助溶劑是丙二醇、乙醇、吐溫、泊洛沙姆、氫化蓖麻油、表面活性劑、環(huán)糊精、磷脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中所述等滲調(diào)節(jié)劑是葡萄糖、氯化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑，其中所述小針劑包括推注用小針劑，及臨用前用葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋后再輸注的小針劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑，其中所述大輸液劑包括靜脈給藥的葡萄糖注射液或生理鹽水注射劑。
11.權(quán)利要求1所述注射劑的制備方法，包括(1)用適當(dāng)溶劑配制成含水飛薊賓、增溶劑的溶液；(2)取水飛薊賓復(fù)合物，用適當(dāng)溶劑配制成含水飛薊賓、增溶劑的溶液；(3)取水飛薊賓葡甲胺，用適當(dāng)溶劑配制成含水飛薊賓、增溶劑的溶液；(4)按常規(guī)方法除去雜質(zhì)、脫色、去熱原、滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水飛薊賓注射劑及其制備方法。包括小針劑和大輸液劑，含水飛薊賓和葡甲胺、氨基葡萄糖、堿性氨基酸等堿性增溶劑及藥學(xué)上可接受的溶劑，或水飛薊賓與堿性增溶劑形成的復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的溶劑，pH值為4～11。還可含有藥學(xué)上可接受的助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧劑、防腐劑及絡(luò)合劑中的一種或幾種。本發(fā)明將水中難溶的水飛薊賓制成注射劑，可提高水飛薊賓的療效。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1762345SQ200510094598
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者叢曉東 申請(qǐng)人:叢曉東, 江蘇聯(lián)創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)有限公司