專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)丹參酮ⅱa衍生物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)丹參酮IIA的衍生物及其在制藥中的應(yīng)用，屬于有機(jī)化學(xué)合成、醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有收載。其味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)。具祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。丹參為活血化瘀的中藥，其常用制劑主要用于治療心腦血管疾病。丹參的化學(xué)成分為水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹參素已有報(bào)道，具有多種藥理作用，包括上述的丹參常用制劑，也主要是其水溶性成分的作用。
丹參的酯溶性成分中含有丹參酮IIA、隱丹酮及其它，其藥理作用有許多報(bào)道，尤其是丹參酮IIA，其藥理作用廣泛，臨床使用范圍很廣，可用于治療冠心病心絞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞、肝炎急慢性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支氣管哮喘、腫瘤、腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全、眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎、栓閉塞性脈管炎、高血壓、骨折、燒傷、外傷、外科手術(shù)或白塞氏綜合癥等等病癥的治療。
丹參酮IIA的提取工藝也已有報(bào)道，市面上也有各種純度不一的丹參酮IIA銷(xiāo)售，但是丹參酮IIA不溶于水，其在體內(nèi)生物利用度低，一直以來(lái)沒(méi)有一種直接以丹參酮IIA做成的藥物制劑用于臨床。
所以將丹參酮IIA進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增強(qiáng)其水溶性，以便于制成各種藥物劑型，是充分發(fā)揮丹參酮IIA的藥理作用的最佳辦法。但是丹參酮IIA的獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)是很難進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研究，上海第一生化藥業(yè)有限公司在80年代初成功的合成出了丹參酮IIA磺酸鈉，很好的解決了丹參酮IIA不溶于水的缺點(diǎn)，做成丹參酮IIA磺酸鈉注射液應(yīng)用于臨床，受到廣大醫(yī)生及患者的認(rèn)可。
但是經(jīng)過(guò)大量的藥理及臨床使用證明，丹參酮IIA磺酸鈉帶有一個(gè)強(qiáng)酸性基團(tuán)，制成注射劑，pH值低，酸性強(qiáng)，致使產(chǎn)品刺激性大，臨床使用時(shí)，給患者帶來(lái)一定的痛苦。
20余年來(lái)，丹參酮IIA的水溶性衍生物也僅只有丹參酮IIA磺酸鈉一種，并未能充分發(fā)揮丹參酮IIA的藥用價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種既能夠提高丹參酮IIA水溶性和生物利用度，又可以減少刺激性的一類(lèi)丹參酮IIA衍生物，該類(lèi)衍生物是在丹參酮IIA的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，結(jié)構(gòu)式如下 其中，X為含-(CHR)n-COOH，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-8；或?yàn)?(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-4。
本發(fā)明還提供了將這種丹參酮IIA衍生物，即丹參酮IIA的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸制成鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽等。
將這種丹參酮IIA衍生物，即丹參酮IIA的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸以及丹參酮IIA的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽加入適宜藥用輔料，做成各種用于制備治療冠心病心絞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞、肝炎急慢性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支氣管哮喘、腫瘤、腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全、眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎、栓閉塞性脈管炎、高血壓、骨折、燒傷、外傷、外科手術(shù)或白塞氏綜合癥的藥物制劑。
丹參酮IIA的衍生物及丹參酮IIA衍生物的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽注射劑型包括但不限于凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
丹參酮IIA衍生物及丹參酮IIA衍生物的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽口服劑型包括但不限于片劑、膠囊、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、緩控釋膠囊、口服液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明是以丹參酮IIA為母體，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，制成的丹參酮IIA羧酸衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增強(qiáng)療效；尤其是在其成鹽后，水溶性、生物利用度及療效均有大幅度提高和增強(qiáng)。并且其帶的是一個(gè)羧酸基，比磺酸基酸性弱，對(duì)人體產(chǎn)生的刺激作用小于丹參酮IIA磺酸鈉。為丹參酮IIA的臨床應(yīng)用增加了又一可靠的途徑。
(1)、丹參酮IIA衍生前后丹參酮IIA、丹參酮IIA甲醛、丹參酮IIA丙烯酸的氫譜、質(zhì)譜圖譜及分析。
丹參酮IIAMS m/z(％)294(M+，)，279(M+-CH3，)1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.65-7.53(d×2，2H，苯環(huán)上H，J＝6.97Hz)，7.22(s，1H，呋喃環(huán)上H)，3.17(m，2H，芐位CH2)，1.78和1.65(m×2，2H×2，A環(huán)上另4個(gè)H)，2.26(s，3H，-CH3)，1.31(s，6H，A環(huán)上CH3×2)丹參酮IIA甲醛MS m/z(％)322(M+，94.76)，307(M+CH3，55.17)1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.86(s，1H，-CHO)，7.80-7.71(d×2，2H，苯環(huán)上H，J＝8.05Hz)，3.21(m，2H，芐位CH2)，1.81和1.69(m×2，2H×2，A環(huán)上另4個(gè)H)，2.65(s，3H，-CH3)，1.33(s，6H，A環(huán)上CH3×2)丹參酮IIA丙烯酸MS m/z(％)364(M+，57.70)，349(M+-CH3，18.31)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.56(s，1H，-COOH)，7.82-7.79(m，2H，苯環(huán)上H)，7.48(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝14.54Hz)，6.44(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝14.96Hz)，3.07(m，2H，芐位CH2)，1.72和1.62(m×2，2H×2，A環(huán)上另4個(gè)H)，2.26(s，3H，-CH3)，1.26(s，6H，A環(huán)上CH3×2)(2)、水溶解性的比較結(jié)構(gòu)修飾前后化合物水溶性

(3)、相同濃度的丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮IIA丙烯酸鈉的肌肉刺激性比較試液的配制將丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮IIA丙烯酸鈉配5mg/ml的溶度。
取白色家兔6只，其中兩只分別于左、右兩側(cè)股四頭肌處以無(wú)菌操作方法肌肉注射受試藥物2ml，丹參酮IIA磺酸鈉和丹參丹參酮IIA丙烯酸鈉試液給注射兩只，另兩只家兔注入等體積的0.9％的氯化鈉注射液作為對(duì)照，，進(jìn)針角度45°，給藥后觀察家兔的反應(yīng)情況，于給藥48小時(shí)將家兔處死，解剖后取出股四頭肌沿針眼處縱向切開(kāi)，觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng)，按下列評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)分，并剖取受試股四頭肌作病理組織學(xué)檢測(cè)。

家兔肌肉注射受試藥物丹參酮IIA磺酸鈉和丹參丹參酮IIA丙烯酸鈉，給藥1次，肉眼觀察未見(jiàn)明顯的充血，紅腫、變性，壞死，丹參酮IIA丙烯酸鈉試液和0.9％的氯化鈉注射液注射部位紅色范圍直徑在0.5cm以下，都屬1級(jí)反應(yīng)，丹參酮IIA磺酸鈉試液給藥部位中度充血，直徑在1.0cm以下，屬2級(jí)反應(yīng)。說(shuō)明丹參酮IIA丙烯酸鈉的肌肉刺激性小于參酮IIA磺酸鈉。


圖1是丹參酮IIA的氫譜圖。
圖2是丹參酮IIA甲醛的氫譜圖。
圖3是丹參酮IIA甲醛的質(zhì)譜圖。
圖4是丹參酮IIA丙烯酸的氫譜圖。
圖5是丹參酮IIA丙烯酸的質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.丹參酮IIA丙烯酸鈉的合成 (1).丹參酮IIA甲醛的合成7.40g(25.14mmol)丹參酮IIA溶于150mL DMF中，室溫下滴加20mL氧氯化磷，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液倒入2000mL冰水中，即有黃色固體析出，過(guò)濾，濾餅水洗至中性，干燥，收率定量。
(2).丹參酮IIA丙烯酸的合成500mg(1.55mmol)丹參酮IIA甲醛溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加熱回流分水，反應(yīng)10小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物中加入50mL 5％的碳酸鈉水溶液，過(guò)濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過(guò)濾干燥，得棕色固體。
(3).丹參酮IIA丙烯酸鈉的合成500mg丹參酮IIA丙烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA丙烯酸鈉。
實(shí)施例2.丹參酮IIA甲酸鈉的合成 (1).丹參酮IIA甲醛的合成同上(2).丹參酮IIA甲酸的合成500mg(1.55mmol)丹參酮IIA甲醛溶于50mL丙酮中，0℃下滴加濃度為5％的高錳酸鉀水溶液20mL，反應(yīng)10小時(shí)后，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓蒸除有機(jī)溶劑，再次過(guò)濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過(guò)濾干燥，得棕色固體。
(3).丹參酮IIA甲酸鈉的合成500mg丹參酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA甲酸鈉。
實(shí)施例3.丹參酮IIA-2-丁烯酸鈉的合成
(1).丹參酮IIA乙酮的合成3.70g(12.60mmol)丹參酮IIA溶于150mL吡啶中，室溫下滴加10mL重蒸乙酰氯，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液倒入2000mL冰水中，即有黃色固體析出，過(guò)濾，濾餅水洗至中性，干燥，得丹參酮IIA乙酮。
(2).丹參酮IIA-2-丁烯酸的合成500mg丹參酮IIA乙酮溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加熱回流分水，反應(yīng)10小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物中加入50mL 5％的碳酸鈉水溶液，過(guò)濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過(guò)濾干燥，得棕紅色固體。
(3).丹參酮IIA-2-丁烯酸鈉的合成500mg丹參酮IIA-2-丁烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA-2-丁烯酸鈉。
實(shí)施例4.丹參酮IIA乙酸鈉的合成
(1).丹參酮IIA乙酸乙酯的合成3.70g(12.60mmol)丹參酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化鋯2g，氯乙酸乙酯5Ml，攪拌回流5小時(shí)，過(guò)濾除去固體，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物乙酸乙酯重結(jié)晶，得棕黃色固體。
(2).丹參酮IIA乙酸的合成500mg丹參酮IIA乙酸乙酯加入到100mL5％的氫氧化鈉水溶液中，加熱回流至反應(yīng)液澄清，停止反應(yīng)。過(guò)濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過(guò)濾干燥，得棕紅色固體。
(3).丹參酮IIA乙酸鈉的合成500mg丹參酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA乙酸鈉。
實(shí)施例5.丹參酮IIA戊酸鈉的合成 (1).丹參酮IIA戊酸的合成3.70g(12.60mmol)丹參酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化鋯2g，5-氯戊酸5g，攪拌回流5小時(shí)，過(guò)濾除去固體，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物乙酸乙酯重結(jié)晶，得棕黃色固體。
(2).丹參酮IIA戊酸鈉的合成500mg丹參酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA戊酸鈉。
實(shí)施例6、丹參酮IIA甲酸鉀的合成丹參酮IIA甲醛及丹參酮IIA甲酸的合成同實(shí)施2；丹參酮IIA甲酸鉀的合成500mg丹參酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的KHCO4溶液，即有固體析出，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物丹參酮IIA甲酸鉀。
實(shí)施例7、丹參酮IIA丙烯酸鈉凍干粉針制備稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000ml(1000支量)，攪拌并加熱至70℃使溶解，加入4g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測(cè)定中間體含量，合格后灌裝于10ml管制西林瓶中，每瓶約裝4ml，半壓入丁基膠賽。放入凍干機(jī)中按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。干燥過(guò)程結(jié)束后壓緊膠塞、鋁塑組合蓋軋蓋，即得丹參酮IIA丙烯酸鈉凍干粉針。
實(shí)施例8、丹參酮IIA丙烯酸鈉無(wú)菌分裝粉針制備稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均勻(1000支量)。測(cè)定中間體含量，合格后用無(wú)菌分裝器分裝至10ml西林瓶中，每瓶約裝0.5g，壓塞、軋鋁塑組合蓋，即得丹參酮IIA丙烯酸鈉無(wú)菌分裝粉針。
實(shí)施例9、丹參酮IIA丙烯酸鈉注射液制備在稱(chēng)量間內(nèi)稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000ml(1000支量)，攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入10g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測(cè)定中間體含量，合格后灌裝于10ml西林瓶，每瓶約裝10ml，壓緊丁基膠塞，軋蓋。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無(wú)菌灌裝，壓塞、軋蓋，燈檢包裝即得。
實(shí)施例10、丹參酮IIA丙烯酸鈉大容量葡萄糖注射液制備在稱(chēng)量間內(nèi)稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g，甘氨酸2.5kg、依地酸鈣鈉100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入250g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測(cè)定中間體含量，合格后灌裝于250ml玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝255ml，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無(wú)菌灌裝，燈檢包裝即得。
實(shí)施例11、丹參酮IIA丙烯酸鈉大容量氯化鈉注射液制備在稱(chēng)量間內(nèi)稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g，甘氨酸1000g、依地酸鈣鈉40g、氯化鈉900g、加注射用水至100L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入100g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測(cè)定中間體含量，合格后灌裝于100ml玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝102ml，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無(wú)菌灌裝，燈檢包裝即得。
實(shí)施例11、丹參酮IIA丙烯酸鈉片劑制備稱(chēng)取丹參酮IIA的衍生物鉀鹽、銨鹽或鎂鹽40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.5％，20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測(cè)定中間體，合格后7#平?jīng)_壓片，后包薄膜衣遮光，包裝即得實(shí)施例12、丹參酮IIA丙烯酸鈉膠囊制備稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用5％淀粉漿作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.0％，16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測(cè)定中間體，合格后灌裝于3#不透明膠囊殼中，鋁塑泡罩包裝即得。
實(shí)施例13、丹參酮IIA丙烯酸鈉口腔崩解片制備稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g，Avicel PH301 170g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉鈉(CMSNa)5g，控制壓力1.98×103N以9#平?jīng)_直接壓片，雙層復(fù)合鋁塑膜包裝即得。
實(shí)施例14、丹參酮IIA丙烯酸鈉口服液制備稱(chēng)取丹參酮IIA丙烯酸鈉40g，甘氨酸100g，對(duì)羥基苯甲酸2g和對(duì)羥基苯甲酸丙酯1g先溶于100ml無(wú)水乙醇中，后加水至10L，60℃攪拌使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，檢查中間體，灌裝于10m棕色口服液瓶中，壓塞，軋蓋，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一類(lèi)丹參酮II A衍生物，其特征在于該衍生物是在丹參酮II A的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，結(jié)構(gòu)式如下 其中，X為-(CHR)n-COOH，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-8；或?yàn)?(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮II A衍生物，其特征在于丹參酮II A的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸的鹽或不飽和脂肪酸的鹽為鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮II A衍生物，其特征在于丹參酮IIA衍生物或丹參酮II A衍生物的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參酮II A衍生物或丹參酮II A衍生物的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽藥物制劑，其特征是藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
全文摘要
一類(lèi)丹參酮IIA衍生物，該衍生物是在丹參酮IIA的呋喃環(huán)的α位連接飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，結(jié)構(gòu)式如式I，其中，X為－(CHR)
文檔編號(hào)A61K9/52GK1955170SQ20051009500
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者秦引林, 夏鵬, 張倩, 陳瑛 申請(qǐng)人:秦引林