專利名稱：一種黃山藥總皂甙注射劑及其制備方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別涉及一種含黃山藥有效部位的注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
地奧心血康是由有效成分黃山藥總皂甙制備的一種抗心血管病藥物，具有活血化瘀，行氣止痛功能，能擴張冠狀動脈、增加冠脈流量、降低心肌耗氧量、改善心肌缺血、降低血粘滯度、減少血小板聚集、降低甘油三酯等功效。其中黃山藥總皂甙是由中藥黃山藥提取的提取物，其中主要含8種甾體皂苷。甾體皂苷是自然界中分布很廣的一種天然有機化合物，具有較強的藥理作用和重要的生物活性，尤其在治療冠心病、心絞痛、心肌缺血、腦動脈硬化等后遺癥等方面經(jīng)臨床試驗效果十分顯著。目前，對地奧心血康的研究，只是在口服制劑上，其甾體皂苷含量不高，同時生物利用度也不高，且在臨床應(yīng)用上針對心血管疾病，特別是比較嚴(yán)重的患者有一定的局限性。
本發(fā)明經(jīng)過對黃山藥總皂甙進行研究，找到了將其精制提純的方法，得到了更加精制的黃山藥總皂甙提取物，同時克服了中藥制備注射劑的困難，將其作為藥物活性成分制成中藥注射劑，經(jīng)過實驗驗證，證明其對冠心病、心絞痛、心肌缺血、腦動脈硬化等具有意想不到的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過一種中藥注射劑，該注射劑由藥物活性成分黃山藥總皂甙精提物和藥物可接受的載體制成。
所述的分黃山藥總皂甙是已上市銷售的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品地奧心血康膠囊的有效成分，也是已上市銷售的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥地奧心血康的主要成分。黃山藥總皂苷可以通過購買市售的原料藥地奧心血康，或者購買市售的地奧心血康膠囊，分離膠囊殼，留去內(nèi)容物得到。當(dāng)然也可以使用已公開的技術(shù)，從中藥黃山藥中提取得到，使達到地奧心血康原料藥的國家標(biāo)準(zhǔn)。所述已公開的技術(shù)見《黃山藥中甾體皂苷的分離與鑒定》一文(刊登于《藥學(xué)學(xué)報》2001年01期，作者為董梅.吳立軍.陳泉等)。因此，在制備黃山藥總皂苷精提物時，可以使用的原料可以是市售的地奧心血康原料藥、市售的地奧心血康膠囊內(nèi)容物、或從黃山藥中提取得到的提取物，這些都是合適的原料。
所述黃山藥總皂甙精提物，是對市售的地奧心血康原料藥、市售的地奧心血康膠囊內(nèi)容物、或從黃山藥中提取得到的提取物進一步加工得到的更純的提取物。本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物，其制備是根據(jù)甾體皂苷易溶解于乙醇的性質(zhì)，對黃山藥總皂甙采用乙醇回流，再過樹脂柱的提取方法；對其進行精制，采用冷藏方法除去樹脂等物質(zhì)，再根據(jù)皂苷在正丁醇中的溶解性較好的特點，采用正丁醇進行提取的工藝，提高了其中甾體皂苷的含量。
本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物制備方法如下黃山藥總皂甙用85％～95％的乙醇將回流提取，提取液濃縮至無醇味，加水，調(diào)節(jié)PH值，冷藏靜置，過濾，加入正丁醇提取，減壓濃縮，加水溶解，調(diào)節(jié)PH值，上大孔樹脂柱，用乙醇洗脫，純化。
或取市售的地奧心血康原料藥或市售的地奧心血康膠囊內(nèi)容物，用85％～95％的乙醇將回流提取2次，每次2h，提取液濃縮至無醇味，加入2～4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜置過夜，過濾，加入3～5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上大孔樹脂柱，用乙醇洗脫，純化制得提取物，即本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物。
本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物具體可以通過以下方法制備1，取市售的地奧心血康原料藥、市售的地奧心血康膠囊內(nèi)容物、或從黃山藥中提取得到的提取物，用85％-95％的乙醇回流提取2次，每次2小時，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2，提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜止過夜；3，將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4，過濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取物D；提取物D，即本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物。
本發(fā)明的注射劑，是由本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物和藥物可接受的載體制成的，所述藥物可接受的載體包括如適當(dāng)?shù)馁x形劑和/或助溶劑。
本發(fā)明的注射劑，是藥學(xué)上可以接受的注射劑型，可以是水針、輸液、注射用濃溶液、注射用無菌粉末、注射用凍干粉針劑型。
本發(fā)明的注射劑，其給藥途徑可以是皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。
適當(dāng)?shù)馁x形劑，可選自可選自3％～30％的甘露醇、5％～10％的乳糖、3％～20％的葡聚糖、1％～20％的甘氨酸中的任一種或任幾種。
適當(dāng)?shù)闹軇?，可選自水、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、丙二醇、甘油或乙醇，作為助溶劑，聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、丙二醇、甘油或乙醇，可以任意混合作為復(fù)合助溶劑如甘油和乙醇的混合物等。
作為助溶劑，單位劑量的注射液中可含有10％～15％PEG400、10％～15％PEG600、20％～50％丙二醇、20％～50甘油、50％乙醇或它們的復(fù)合助溶劑如20％～50％甘油和50％乙醇。
上述的助溶劑，最優(yōu)選的是PEG400，其含量在單位劑量的注射液中是10％～15％PEG400。
上述的助溶劑，優(yōu)選10％～15％PEG400。
本發(fā)明的注射劑，每個制劑單位，含有有效成分50～600mg，優(yōu)選100～400mg。所說的每個制劑單位，是指水針的每支，輸液的每瓶、凍干粉針的每瓶等。
本發(fā)明注射用凍干粉針劑是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)(1)取市售的地奧心血康原料藥、市售的地奧心血康膠囊內(nèi)容物、或從黃山藥中提取得到的提取物，用85％～95％的乙醇回流提取2次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；(2)將提取液A加入2～4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜置過夜；(3)將冷藏液過濾，得濾液B，加入3～5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；
(4)取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘海瑵饪s得提取液D；(5)取提取液D，先加適量的10％～15％PEG400，加入3％～20％的甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，無菌分裝、凍干、壓蓋，即得。
本發(fā)明注射用無菌粉末制劑是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的(1)同上述步驟(1)～(4)；(2)取提取液D，先加適量的10％～15％PEG400，加入3％～20％的甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，無菌噴粉，無菌分裝，壓蓋，即得。
本發(fā)明水針劑是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的(1)同上述步驟(1)～(4)；(2)取提取液D，先加適量的10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5~7，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
本發(fā)明注射用濃溶液制劑是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的(1)同上述步驟(1)～(4)；(2)取提取液D，先加適量的10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5~7，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
本發(fā)明輸液是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的(1)同上述步驟(1)～(4)；(3)取提取液D，先加適量的10％～15％PEG400，調(diào)等滲，加入等滲注射溶液，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
上述所述的在制備輸液時加入的等滲注射溶液，選自0.9％的氯化鈉注射液、5％的葡萄糖注射液、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液。
本發(fā)明注射制劑的一次使用量，可以是1～3個制劑單位，如水針每次1～3支，輸液的1瓶等，每天使用1～3次。輸液劑型可以直接進行靜脈滴注使用，水針劑可以直接肌肉注射給藥，注射用凍干粉針、注射用粉末，可以溶解后直接肌肉注射。
水針、注射用無菌粉末或注射用凍干粉針，在靜脈注射給藥時，其使用方法為先將含有有效量的地奧心血康甾體皂苷類有效部位的制劑稀釋成2～50ml的等滲注射溶液，優(yōu)選5～20ml，然后通過靜脈注射給藥。
水針、注射用濃溶液、注射用無菌粉末或注射用凍干粉針劑，在靜脈滴注給藥時，其使用方法為先將含有有效量的本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物的注射制劑稀釋成50～1000ml的等滲注射溶液，優(yōu)選50～500ml，然后通過靜脈滴注給藥。
以上稀釋成的等滲注射溶液中，本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物的含量為50～600mg，優(yōu)選100～300mg。
以上使用方法中，所使用的等滲注射溶液，根據(jù)臨床需要，可選自0.9％的氯化鈉注射液、5％的葡萄糖注射液、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液中的任一種。
本發(fā)明的注射劑包括液體注射劑，干粉注射劑，冷凍干燥注射劑，作為液體注射劑，溶劑為水，醇或它們的混合物以及其他適合藥物注射劑應(yīng)用的任何溶劑，本發(fā)明的液體注射劑，以單位劑量的制劑形式存在，如注射劑的每支，輸液劑的每瓶，它是將配制好的注射液分裝到注射容器中制備的，其中每支或每瓶注射劑中，注射液的量在1-500ml之間，優(yōu)選的是2ml、5ml、10ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射劑，冷凍干燥注射劑，則需要將配制好的注射液進行干燥，可采用真空干燥，冷凍真空干燥，噴霧干燥等方式，本發(fā)明的注射液制劑，優(yōu)選的配方組成如下黃山藥總皂甙精提物 850g賦形劑和/或助溶劑 15g5％的葡萄糖注射液 加至1000ml
制成 1000ml最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的黃山藥總皂甙精提物，還可以作為藥物活性成分制成任何可藥用的制劑形式，這些劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有藥物可接受的載體，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括但不限于水、乙醇、丙二醇、丙二酸、丙三醇甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、維生素E、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乳酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的優(yōu)點表現(xiàn)在克服了中藥制備注射劑的技術(shù)困難，得到了穩(wěn)定、高效、高純度的藥物活性成分，制成了穩(wěn)定的、高效的中藥注射劑，經(jīng)過實驗驗證，證明其對實驗性心急缺血有明顯的對抗作用，證明該藥是良好的冠心病、心絞痛、心肌缺血的治療藥物。
下面是本發(fā)明藥物注射液的主藥藥效學(xué)研究資料，用以說明該藥物的有益作用。
一、對大鼠實驗性心肌缺血的影響1、動物健康雄性Wistar大鼠，體重160～200g2、藥物受試藥本發(fā)明藥物注射液(60mg/ml)陽性對照藥市售燈盞花素注射液3、實驗方法取健康雄性Wistar大鼠，隨機分成4組，即空白對照組、模型對照組、治療組、陽性對照組，每組9只?？瞻讓φ战M、模型對照組腹腔注射蒸餾水，治療組腹腔給予復(fù)方注射液(80mg/kg體重)，陽性對照組腹腔注射燈盞花素注射液(100mg/kg體重)，每天給藥一次，連續(xù)6天。模型對照組、治療組、陽性對照組動物，末次給藥1h后，用5％烏拉坦(20ml/kg)麻醉大鼠，仰位固定，沿胸骨中線剪開動物皮膚，在胸骨左緣6～7肋間開口，擠出心臟后，立刻用絲線結(jié)扎左心冠狀動脈前降支根部，然后將心臟放回胸腔，關(guān)閉胸腔并縫合?？瞻讓φ战M不結(jié)扎，其他操作相同。6h后取出心臟，在-20℃下保存過夜。實驗過程中，分別于手術(shù)前(正常)、結(jié)扎即刻、結(jié)扎后2h、6h記錄心電圖，觀察ST段變化和心肌缺血改善狀況。
4、實驗結(jié)果結(jié)果表明，模型對照組、治療組、陽性對照組在結(jié)扎即刻、結(jié)扎后的整個過程中，心電圖ST段均明顯高于空白對照組，說明造模成功。本發(fā)明注射液能顯著地抑制大鼠因結(jié)扎而引起的心肌缺血所表現(xiàn)出的心電圖ST段抬高。與模型對照組比較，治療組結(jié)扎后2h，ST段抬高降低40.37％，結(jié)扎后6h，降低55.37％(P＜0.01)，心肌缺血范圍降低46.4％(P＜0.01)；與陽性對照組對照組比較，治療組結(jié)扎后2h，ST段抬高降低23.59％，結(jié)扎后6h，降低31.7％(P＜0.05)，心肌缺血范圍降低26.4％(P＜0.05)。
以上結(jié)果說明，本發(fā)明藥物注射液對大鼠實驗性心肌缺血有明顯的對抗作用，而且其療效優(yōu)于已在臨床應(yīng)用的有效藥物燈盞花素注射液，是一種應(yīng)用前景廣闊的有效藥物。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制，實施例一規(guī)格1000瓶1、稱取地奧心血康原料藥1700g，用85％-95％的乙醇回流提取2次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取液A加入2～4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜止過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止。回收洗脫液，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加適量的助溶劑10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，放冷，加注射用水定容至2000ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
實施例二規(guī)格500瓶1、取地奧心血康膠囊內(nèi)容物850g，用85％-95％的乙醇回流提取2次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜止過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3～5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加適量的助溶劑10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，放冷，加注射用水定容至1000ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
實施例三規(guī)格200瓶1、由黃山藥提取的黃山藥總皂苷粗提物340g，用85％-95％的乙醇回流提取2-3次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜止過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3～5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上Molish反應(yīng)，大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加適量的助溶劑10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5-7，加入適量活性炭煮沸15min，放冷，加注射用水定容至400ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
實施例四規(guī)格100瓶1、稱取地奧心血康原料藥170g，用85％-95％的乙醇回流提取2-3次，每次60-120min，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜止過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上Molish反應(yīng)，大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加適量的助溶劑10％～15％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為6-8，加入適量活性炭煮沸15min，放冷，加注射用水定容至200ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
實施例五規(guī)格1000瓶輸液
1、地奧心血康膠囊內(nèi)容物335g，用85％-95％的乙醇回流提取2-3次，每次60-120min，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜置過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上Molish反應(yīng)，大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加助溶劑10％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為6-8，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，加注射用水定容至25000ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得(250ml/瓶)。
實施例六規(guī)格1000瓶凍干粉針1、地奧心血康原料藥338g，用85％-95％的乙醇回流提取2-3次，每次60-120min，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜置過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上Molish反應(yīng)，大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取提取液D，先加適量的助溶劑10％PEG400和15％甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為6-8，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，加注射用水定容至2500ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、凍干、壓蓋，即得。
實施例七規(guī)格1000瓶無菌粉末1、由黃山藥提取的黃山藥總皂苷粗提物340g，用85％-95％的乙醇回流提取2-3次，每次60-120min，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、取提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜置過夜；3、將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上Molish反應(yīng)，大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘?，濃縮得提取液D；5、取液D，先加10％甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為6-8，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，過濾，濃縮至適量，噴粉，無菌分裝，壓蓋，即得。
實施例八規(guī)格1000瓶注射用濃溶液1、取地奧心血康原料藥670g，用85％-95％的乙醇回流提取2次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2、液A加入2～4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3-5，冷藏靜置過夜；3、冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4、濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6-8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘海瑵饪s得提取液D；5、取提取液D，先加助溶劑10％PEG400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15min，趁熱脫炭，放冷，加注射用水定容至1000ml，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其特征在于，含有有效劑量的黃山藥總皂甙精提物；所述黃山藥總皂甙精提物是從黃山藥總皂甙進一步加工制備的；其中所述黃山藥總皂甙是市售的地奧心血康原料藥或地奧心血康膠囊內(nèi)容物的有效成分、或是從中藥黃山藥中提取加工制備的。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，其中所述黃山藥總皂甙精提物制備步驟如下黃山藥總皂甙用85％～95％的乙醇將回流提取，提取液濃縮至無醇味，加水，調(diào)節(jié)PH值，冷藏靜置，過濾，加入正丁醇提取，減壓濃縮，加水溶解，調(diào)節(jié)PH值，上大孔樹脂柱，用乙醇洗脫，純化。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，其中所述黃山藥總皂甙精提物制備步驟如下1)黃山藥總皂甙，用85％-95％的乙醇回流提取2次，每次2小時，回收乙醇至無醇味，得提取液A；2)提取液A加入2-4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜止過夜；3)將冷藏液過濾，得濾液B，加入3-5倍量的正丁醇提取3-5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；4)過濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫液與濃氨水溶液不顯色為止。回收洗脫液，濃縮得提取物D；提取物D，即黃山藥總皂甙精提物。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，是藥學(xué)上可以接受的任何注射劑型。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其特征在于，所述注射劑選自水針、輸液、注射用濃溶液、注射用無菌粉末、注射用凍干粉針劑型，所述注射劑的給藥途徑選自皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過黃山藥總皂甙精提物和藥物可接受的載體混合的步驟；其中所述黃山藥總皂甙精提物由以下步驟制備黃山藥總皂甙用85％～95％的乙醇回流提取，提取液濃縮至無醇味，加水，調(diào)節(jié)PH值，冷藏靜置，過濾，加入正丁醇提取，減壓濃縮，加水溶解，調(diào)節(jié)PH值，上大孔樹脂柱，用乙醇洗脫，純化。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，其中所述大孔樹脂柱選自AB-8、HP100和D101；其中所述用乙醇洗脫，所用乙醇的濃度為50％-75％。
8.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述藥物可接受的載體選自甘露醇、乳糖、葡聚糖、甘氨酸、聚乙二醇400、聚乙二醇300、丙二醇、甘油、乙醇。
9.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)黃山藥總皂甙用85％～95％的乙醇回流提取2次，每次2h，回收乙醇至無醇味，得提取液A；(2)將提取液A加入2～4倍量水，調(diào)節(jié)PH值為3～5，冷藏靜置過夜；(3)將冷藏液過濾，得濾液B，加入3～5倍量的正丁醇提取3～5次，合并正丁醇液，減壓濃縮至干，加入適量水溶解，得溶液C；(4)取濾液C，調(diào)節(jié)PH值為6～8，上HP100大孔樹脂，先以去離子水洗至無Molish反應(yīng)，繼續(xù)用50％-75％的乙醇洗至洗脫液加1％的三氯化鐵顯酚羥基反應(yīng)、洗脫掖與濃氨水溶液不顯色為止?；厥障疵撘海瑵饪s得提取液D；(5)取提取液D，先加適量的10％～15％聚乙二醇400，加入3％～20％的甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15分鐘，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，無菌分裝、凍干、壓蓋，得凍干粉針劑；或，取提取液D，先加適量的10％～15％聚乙二醇400，加入3％～20％的甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15分鐘，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，無菌噴粉，無菌分裝，壓蓋，得無菌粉末；或，取提取液D，先加適量的10％～15％聚乙二醇400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15分鐘，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，得水針劑；或，取提取液D，先加適量的10％～15％聚乙二醇400，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15分鐘，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，得注射用濃溶液；或取提取液D，先加適量的10％～15％聚乙二醇400，調(diào)等滲，加入等滲注射溶液，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為5～7，加入適量活性炭煮沸15分鐘，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，得輸液。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中所述的等滲注射溶液，選自0.9％的氯化鈉注射液、5％的葡萄糖注射液、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種黃山藥總皂甙注射劑及其制備方法，特別涉及一種含黃山藥有效部位的注射制劑及其制備方法，本發(fā)明經(jīng)過對黃山藥總皂甙進行精制提純，得到了更加精制的黃山藥總皂甙提取物，同時克服了中藥制備注射劑的困難，將其作為藥物活性成分制成中藥注射劑，該注射劑由藥物活性成分黃山藥總皂甙精提物和藥物可接受的載體制成。
文檔編號A61K9/14GK1742924SQ20051009874
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者曹浩, 劉鴻林 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司