專利名稱：一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)的藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)和心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于現(xiàn)代生活水平和工作節(jié)奏的加快，女性的各種身體機(jī)能處于高度緊張狀態(tài)，睡眠嚴(yán)重不足，感到疲勞、日漸衰老，精力不夠是經(jīng)常發(fā)生的。而對(duì)于步入更年期的女性來說，許多女性都會(huì)患上更年期綜合征，常表現(xiàn)為潮熱、汗出、抑郁多疑或煩燥、頭昏、失眠等癥狀；以及由內(nèi)分泌失調(diào)引起的身體機(jī)能衰退綜合癥，骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、皮膚萎黃、黑眼圈、眼袋；失眠多夢、胸悶煩熱、頭痛消渴，夜尿頻多等癥；同時(shí)，冠心病、骨質(zhì)疏松的患病率也會(huì)明顯上升。為了消除疲勞、充沛精力，延緩衰老，女性對(duì)此的要求越來越強(qiáng)烈。但目前的治療方法，臨床常采用雌激素替代療法，其副作用常引起子宮出血、白帶增多等副作用。而中醫(yī)藥學(xué)對(duì)這一領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)特的防治效果。
更年期是女性進(jìn)入老年期前的過渡時(shí)期(35-65歲)，包括絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期，進(jìn)入更年期后，人體內(nèi)分泌系統(tǒng)逐漸衰老、退化，卵巢功能衰退，漸趨停止排卵，雌激素分泌減少，對(duì)垂體負(fù)反饋減弱，促使性腺激素(FSH.LH)分泌增多，血中雌激素水平下降，大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——兒茶酚雌激素，導(dǎo)致中樞植物神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂而出現(xiàn)血管舒縮癥狀，如潮熱、汗出、精神神經(jīng)癥狀——急躁易怒等，中醫(yī)將本病的病因歸為腎氣日虛、精氣日衰，治療應(yīng)當(dāng)滋陰補(bǔ)腎，整體調(diào)理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種預(yù)防和治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)和心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的手掌參60-90份，蕨麻90-120份，芒果核50-70份，枸杞子70-100份，烈香杜鵑70-100份，黃精60-90份，天冬70-100份，迷果芹70-100份和冬蟲夏草5-20份。
本發(fā)明最佳的技術(shù)方案是手掌參70份，蕨麻100份，芒果核60份，枸杞子80份，烈香杜鵑80份，黃精70份，天冬80份，迷果芹80份和冬蟲夏草10份。
上述原料藥可以制成任何臨床可接受的劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液體制劑、注射劑、栓劑等等。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法為手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后經(jīng)水提取，濾過；藥渣加乙醇提取兩次；合并3次濾液，減壓濃縮，真空干燥，與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，即得。
更進(jìn)一步的制備方法手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材重量3-6倍水，于50℃-70℃溫水浸泡3-5小時(shí)；加溫至80℃-100℃，水提3-5小時(shí)，濾過；藥渣加50％-70％乙醇，溫度65℃-80℃，醇提兩次，各2-4小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度50℃-70℃，濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.3的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，即得。
最佳制備方法為
手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材量4～5倍水，于60℃溫水浸泡4小時(shí)；加溫至90℃，水提4小時(shí)，濾過；藥渣加60％乙醇，溫度75℃，醇提兩次，各3小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度60℃，真空度-0.05Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.2的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，即得。
本發(fā)明藥物組合物中以枸杞子性平，滋補(bǔ)肝腎，益精明目；蕨麻性平，健脾益胃，生津止咳，益氣補(bǔ)血烈香杜鵑性溫，清熱消腫，補(bǔ)腎；手掌參性溫，生精壯陽，增生體力；黃精性溫，補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾、潤肺，益腎；迷果芹性溫，祛腎寒；天冬性溫，滋補(bǔ)體力，養(yǎng)陰潤燥；芒果核性平，滋陰補(bǔ)腎；冬蟲夏草性平，補(bǔ)肺益腎。諸藥組方合理，完全符合中醫(yī)藥理論，共奏滋陰補(bǔ)腎，益精培元，強(qiáng)筋健骨，補(bǔ)充雌激素的功效。本發(fā)明藥物組合物具有滋陰補(bǔ)腎，益精培元，強(qiáng)筋健骨，補(bǔ)充雌激素的作用。用于女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的身體機(jī)能衰退綜合癥，骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、皮膚委黃、黑眼圈、眼袋；失眠多夢、胸悶煩熱、頭痛消渴，夜尿頻多。
藥材鑒定和功效1、手掌參本品為蘭科植物手掌參Gymnadenin conpsea(L)R.Br的干燥塊莖。產(chǎn)地西藏、青海、甘肅、四川西部等。成分塊莖含粘液質(zhì)50％，淀粉27％，蛋白質(zhì)3％，糖5％，草酸鈣和無機(jī)鹽等。手掌參性溫，味干、澀。功能生精潤肺。主治肺病，肺虛咳喘，食肉中毒，遺精陽痿。
2、蕨麻本品為薔薇科植物鵝絨萎陵菜(Potentilla anserine L.)的干燥塊根。產(chǎn)地青海。蕨麻健脾益胃，生津止咳，益氣補(bǔ)血。治脾虛腹瀉，病后貧血，營養(yǎng)不良。
3、芒果核本品為漆樹科植物芒果Mangifera indica L.的干燥種子。產(chǎn)地云南。芒果核滋陰，補(bǔ)腎。用于腎虛。
4、枸杞子本品為茄科植物寧夏枸杞Lycium Barbarum L.的干燥成熟果實(shí)。產(chǎn)地寧夏、青海、甘肅、等地。成分含甜菜堿(Betaine)約0.1％；另含玉蜀黃素(Zaaxanthin)酸漿紅素(Physalein)，胡蘿卜素，核黃素、菸酸、維生素B及C，及微量鈣、磷、鐵等。枸杞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目。用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，目昏不明。
5、烈香杜鵑本品為杜鵑花科植物，烈香杜鵑Rhododendronanthopogonoides Maxim。毛喉杜鵑Rhododdendron Cephalanthum Franch及報(bào)春花狀杜鵑Rhododdendron Primulaeflarum Bur.et Franch的干燥花和葉。產(chǎn)地西藏西部、青海、甘肅南部。成分葉和嫩枝中含揮發(fā)油2.1％-2.5％。r-芹子烯是主要有效成分，占揮發(fā)油20％-25％；(neofuranodinene，C15H20O)10％-12％；杜鵑次烯(neocurzerene，C15H20O)2％；水溶性成分中含槲皮甙，槲皮素、棉花皮素、金絲桃甙、有機(jī)酸、鞣質(zhì)、樹脂等。烈香杜鵑性溫，味甘澀。功能清熱消腫，補(bǔ)腎。主治氣管炎、肺氣、浮腫、呃逆、龍病、赤巴病。
6、黃精本品為百合科植物滇黃精Polygonatum Kingianum Coll.etHemsl.。黃精Polygonatum sibiricum Red或多花黃精PloygonatumCyrtonema Hua的干燥根莖。產(chǎn)地青海、甘肅、四川、云南等。成分根莖含黃精多糖甲、乙、丙和黃精低聚糖甲、乙、丙，并含賴氨酸等10余種氨基酸及醌類成分。黃精性平，微甘。功能補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾，潤肺，益腎。主治脾胃虛弱，體倦乏力，口干食少，精血不足，內(nèi)熱消渴。
7、天冬本品為百合科植物天冬Asparaguscochinchinensis(Lour.)merr.的干燥塊根。產(chǎn)地西藏、青海、甘肅。成分根含天門冬素(天冬酰胺Asparagine)粘液質(zhì)、β-谷甾醇及5-甲氧基甲基糖醛?？辔冻煞譃殓摅w皂甙，菝葜皂甙元(Smilagenin)、鼠李糖、木糖和葡萄糖組成。天冬性溫，味甘、苦、澀。功能滋補(bǔ)體力，養(yǎng)陰潤燥，清肺生津。主治肺燥干咳，咽干口渴，腸燥便秘。
8、迷果芹本品為傘形科植物迷果芹SphallweocarpusGracillis(Bess)k.-pol的干燥根及根莖。產(chǎn)地青海、甘肅、新疆、黑龍江等地。迷果芹性溫、重、味辛、苦而甘。功能祛腎寒，斂黃水。治痹癥、腎寒病、黃水病。
9、冬蟲夏草本品為麥角菌科真菌冬蟲夏草CordycepsSinensis(Berk.)Sscc.寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復(fù)合體。產(chǎn)地西藏、青海、甘南、四川西部等地。成分含粗蛋白25-30％，氨基酸、D-甘露醇(蟲草酸Cordycepic acid)、蟲草菌素(3-脫氧腺苷，3-Deoxyadenosine)、麥角甾醇，尿嘧啶、腺嘌呤等。冬蟲夏草性平，味甘。功能補(bǔ)肺益腎，止血化痰。主治久咳虛喘，咯血，多汗、盜汗，陽痿遺精，腰膝酸痛。
提取工藝的研究將除手掌參、芒果核、冬蟲夏草之外的六種藥材經(jīng)挑選、粗粉后，在不同的提取條件下進(jìn)行提取，以得到最佳提取工藝，將上述三種提取工藝所得到的產(chǎn)品進(jìn)行出膏率的測定，以此為指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下。
因素水平表 正交試驗(yàn)表及結(jié)果 由上表可知，確定提取最佳工藝為A3B1C1，即醇提溫度75℃；醇提時(shí)間為3，3小時(shí)；乙醇濃度為60％。
結(jié)論經(jīng)過以上提取工藝，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行提取效果最佳。
本發(fā)明藥物組合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)及評(píng)價(jià)1、鑒別 采用薄層色譜法進(jìn)行本品的鑒別反應(yīng)，都具有該鑒別的薄層特征。
2、檢查 按《中國藥典》2000年版一部附錄IL膠囊劑項(xiàng)下規(guī)定，對(duì)本品的水分、裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度等項(xiàng)目進(jìn)行了檢查，見“質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料”，結(jié)果均符合規(guī)定。
3、含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。
色譜條件與實(shí)用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇(90∶10)為流動(dòng)相；檢測波長為260nm。理論板數(shù)按腺苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備 取經(jīng)105℃減壓干燥至恒重的腺苷對(duì)照品適量，精密稱定，加稀乙醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，混勻，取10.0g，精密稱定，置錐形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，用微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對(duì)照溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含冬蟲夏草以腺苷(C10H13N5O4)計(jì)，應(yīng)不少于6.0μg。對(duì)三批樣品的含量進(jìn)行測定，見“質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料”，結(jié)果符合規(guī)定。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康? 根據(jù)本發(fā)明組合物的功能主治，選用正常動(dòng)物和疾病動(dòng)物模型，全面評(píng)價(jià)其抗疲勞作用、抗常壓缺氧作用、益智作用、延長壽命作用以及增強(qiáng)性功能作用。以便確定其藥效作用，為其臨床研究提供依據(jù)。
試驗(yàn)材料動(dòng)物 昆明小白鼠，體重18±2g，雌雄兼用，由黑龍江省醫(yī)院動(dòng)物中心提供；果蠅，黑腹果蠅野生型，由哈爾濱師范大學(xué)生物系提供。
藥物 本發(fā)明膠囊(0.3g/粒，按最佳配比制成的膠囊)，由青海央宗藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)040228；人參，為吉林紅參，由黑龍江省藥材公司購入，經(jīng)一名副主任醫(yī)師及一名主管醫(yī)師鑒定；VE膠丸，規(guī)格100mg/丸，批號(hào)040110，大連水產(chǎn)制藥廠生產(chǎn)；鈉石灰，規(guī)格500g/瓶，批號(hào)030817，北票礦物局氫氧化鋁廠生產(chǎn)；瓊脂粉，哈爾濱醫(yī)藥化學(xué)試劑公司提供。
試驗(yàn)方法與結(jié)果抗疲勞試驗(yàn) 將昆明小白鼠飼養(yǎng)在20±2℃，濕度60-65％，通風(fēng)及光照良好的動(dòng)物試驗(yàn)室內(nèi)。常規(guī)飼養(yǎng)一周。確認(rèn)健康后，將小白鼠按隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分成6組，即空白對(duì)照組(簡稱對(duì)照組)，陽性對(duì)照組VE膠丸(簡稱VE組)，陽性對(duì)照組人參(簡稱人參組)，觀察組(本發(fā)明膠囊)大劑量、中劑量、小劑量(簡稱觀察組)。VE組，給VE 0.026g/kg。人參組，給人參0.65g/kg。觀察組，大劑量給本發(fā)明膠囊60g/kg；中劑量給本發(fā)明膠囊30g/kg；小劑量給本發(fā)明膠囊6g/kg。將各藥物制成相應(yīng)濃度的溶液，每日一次給小鼠灌胃。對(duì)照組給相應(yīng)體積的常水，每日一次給小鼠灌胃。療程均為4周，于末次給藥后24小時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。于小鼠尾部吊一負(fù)荷為該鼠體重10％的物體，然后將小鼠投入水溫為28℃，水深為30cm的水槽中，觀察記錄小鼠在水面上游浮生存時(shí)間，取小鼠被投水槽中到頭部完全浸入水中10秒鐘不能浮出水面的時(shí)間，結(jié)果表明，VE、人參及觀察組(3種劑量)均能明顯延長小白鼠的游泳時(shí)間，與對(duì)照組比差異顯著P＜0.01-0.05，VE、人參與觀察組之間無差異，觀察組藥物濃度的大小對(duì)小鼠游泳時(shí)間影響不大。
抗常壓缺氧試驗(yàn) 小白鼠飼養(yǎng)環(huán)境、分組、給藥方法、給藥劑量及療程均同抗疲勞試驗(yàn)。試驗(yàn)鼠在末次給藥后2小時(shí)，防入0.5L裝有10.0g鈉石灰的磨口瓶中，在密閉條件下記錄小鼠存活時(shí)間，結(jié)果表明，VE、人參及觀察組(3種劑量)與對(duì)照組比，小鼠存活時(shí)間均有極顯著延長，P＜0.01，表明給藥各組均有較好的抗常壓缺氧作用，各藥物組間無差異，觀察組不同藥物濃度對(duì)抗常壓缺氧作用無差異。
益智試驗(yàn) 小白鼠飼養(yǎng)環(huán)境、分組、給藥方法、給藥劑量及療程均同抗疲勞試驗(yàn)。試驗(yàn)鼠在末次給藥后24小時(shí)，進(jìn)行記憶功能測定。試驗(yàn)時(shí)輕提小鼠尾巴，將其防入Y型電迷路儀的起步區(qū)，令其適應(yīng)環(huán)境1分鐘，然后給以40-45V電刺激，當(dāng)小鼠進(jìn)入綠燈安全區(qū)時(shí)，令其在安全區(qū)停留30秒，以鞏固記憶，然后進(jìn)行重新電刺激，再進(jìn)入綠燈安全區(qū)時(shí)為記憶正確，重復(fù)刺激10次，記錄正確次數(shù)。計(jì)算正確百分率，結(jié)果表明，給藥各組與對(duì)照組比，記憶正確次數(shù)增加，但無顯著差異，記憶百分率觀察組(3種劑量)均較對(duì)照、VE及人參組高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異亦不顯著，但是，可以看出觀察組有增進(jìn)記憶功能的良好趨勢。
2急性毒性試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，取健康昆明種小鼠20只，體重為18-22g，雌雄各半，試驗(yàn)前禁食12小時(shí)，不禁水。然后每只小鼠灌胃給藥，0.4ml/10g，一日2次后，觀察7日。記錄小鼠活動(dòng)和中毒情況。小鼠于灌藥后，出現(xiàn)聚集不動(dòng)的現(xiàn)象，無嚴(yán)重中毒反應(yīng)，7日內(nèi)無一只鼠死亡，小鼠最大耐受量28.8g/kg以上，人臨床每日用量為20mg/kg，小鼠最大耐受量相當(dāng)于人用量的1440倍以上。
3長期毒性試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明膠囊以1000mg/kg、500mg/kg、100mg/kg的劑量(相當(dāng)于臨床人用量的50倍、25倍、5倍)給大鼠每日一次灌胃，連續(xù)3個(gè)月。結(jié)果表明，該藥對(duì)大鼠體重、攝食量、活動(dòng)、外周血象、肝腎功能、生化檢查以及組織學(xué)檢查均未見明顯影響，可認(rèn)為本發(fā)明膠囊毒性甚小，在規(guī)定劑量下服用是安全可靠的。
實(shí)驗(yàn)方法
1、動(dòng)物分組及飼養(yǎng)取Wistar大鼠40只，體重80±10g，雌雄各半。動(dòng)物在試驗(yàn)室飼養(yǎng)3天后，隨機(jī)分為4組，每組雌雄各10只，試驗(yàn)室溫度18-22℃。
2、劑量分組及給藥方式試驗(yàn)設(shè)2個(gè)劑量組，其中高劑量組為1000mg/kg，為人體實(shí)際用量的50倍，人體重以60kg計(jì)；低劑量組為100mg/kg，為人實(shí)際用量的5倍。所有動(dòng)物每日給藥一次，灌胃容積為1ml/100g，共三個(gè)月?？瞻讓?duì)照組按相同方式給予等體積的蒸餾水。試驗(yàn)期間每周稱一次體重，并按體重調(diào)整給藥劑量。
3.檢測指標(biāo)及時(shí)間整個(gè)實(shí)驗(yàn)期，密切觀察動(dòng)物體征及行為活動(dòng)，記錄動(dòng)物糞便、食量及體重變化。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到3個(gè)月時(shí)，于末次給藥后24小時(shí)，每組取雌雄各5只動(dòng)物，取血做血液學(xué)、血生化學(xué)指標(biāo)的檢查。然后處死動(dòng)物，取心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、子宮(以上各臟器稱重，計(jì)算臟器系數(shù))、胃、十二指腸、卵巢、腎上腺、前列腺等臟器用10％甲醛固定，石蠟包埋，切片，HE染色，于光鏡下觀察各組臟器的組織學(xué)變化。剩余動(dòng)物停藥后繼續(xù)喂養(yǎng)兩周，然后處死動(dòng)物，檢測上述指標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果1.對(duì)動(dòng)物一般狀況的觀察所有各組動(dòng)物在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，無躁動(dòng)、無脫毛，飲食及二便正常，各組動(dòng)物均存活至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。
2.對(duì)動(dòng)物體重的影響連續(xù)給三個(gè)月，各組動(dòng)物體重增長隨時(shí)間而遞增，給藥各組與空白對(duì)照組之間體重?zé)o顯著性差別(t檢驗(yàn)，P＞0.05)。
3.對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響連續(xù)給藥三個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，各給藥組與空白對(duì)照組相比，無顯著性差異(t檢驗(yàn)，P＞0.05)。
4.對(duì)各主要臟器的影響連續(xù)給藥三個(gè)月后，各給藥組動(dòng)物心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸(子宮)臟器系數(shù)(臟器重量/100g體重)與空白對(duì)照組相比，差別不顯著(t檢驗(yàn)，P＞0.05)。對(duì)心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、子宮、胃、十二指腸、卵巢、胸腺、腎上腺、前列腺等主要臟器進(jìn)行的病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，肉眼及光鏡均未見到病理性改變改變。
5.恢復(fù)期觀察結(jié)果連續(xù)給藥三個(gè)月，停藥兩周后，重復(fù)測定血液學(xué)、血液生化學(xué)指標(biāo)，見到各組觀察值均在正常值范圍內(nèi)，給藥各組與空白對(duì)照組之間無顯著性差異(t檢驗(yàn)，P＞0.05)。
試驗(yàn)結(jié)論 本發(fā)明膠囊連續(xù)給大鼠經(jīng)口灌胃3個(gè)月，各項(xiàng)生理指標(biāo)如體重、臟器系數(shù)以及血液學(xué)、其它血液生化學(xué)等各項(xiàng)測定指標(biāo)與空白對(duì)照組相比，均無顯著性差異；各重要臟器也未見明顯病理組織學(xué)改變。
臨床試驗(yàn)本試驗(yàn)方案以六味地黃丸為對(duì)照藥，評(píng)價(jià)本發(fā)明膠囊治療女性更年期綜合癥，內(nèi)分泌失調(diào)引起的身體機(jī)能衰退綜合癥，心腦血管疾病，骨質(zhì)疏松癥的臨床有效性及安全性。
2病例選擇1、入選病例，要求符合以下各項(xiàng)條件(1)適應(yīng)癥女性更年期綜合癥，內(nèi)分泌失調(diào)引起的身體機(jī)能衰退綜合癥，心腦血管疾病，骨質(zhì)疏松癥。表現(xiàn)為女性精血虧虛，身體機(jī)能衰退綜合癥，骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、記憶力衰退，皮膚委黃、黑眼圈、眼袋；失眠多夢、胸悶煩熱、頭痛消渴、夜尿頻多等；(2)年齡35～65歲；(3)性別女；(4)自愿受試者。
2、不入選病例，凡有下列條件之一者不作為臨床研究對(duì)象(1)孕婦或正在哺乳期婦女；(2)酗酒、有藥癮者或有其他不宜作藥物試驗(yàn)觀察者；(3)患有明顯的心、肺、肝、腎疾病者。
3、中止驗(yàn)證規(guī)定(1)臨床治療期間病情加重甚至出現(xiàn)并發(fā)癥(該病例計(jì)入觀察病例總數(shù)中)。
(2)出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)(該病例計(jì)入觀察病例總數(shù)中)。注意中止用藥時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面的檢查，并將中止用藥者的原因、患者的相關(guān)檢查結(jié)果及停藥后的情況如實(shí)記錄于臨床觀察表中。
3觀察指標(biāo)患者自覺癥狀如腰膝酸痛、畏寒肢冷、胸悶煩熱、失眠多夢、頭痛消渴、夜尿頻多；臨床體證如骨質(zhì)疏松、精神不振、脈細(xì)數(shù)、皮膚萎黃、黑眼圈、眼袋等。
4病例數(shù)和分組符合上述條件的自愿受試者200例(治療組100例，對(duì)照組100例)，根據(jù)其性別、年齡、病情(分輕、中、重程度)配成100對(duì)，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。
5給方法、劑量及療程治療組服用本發(fā)明膠囊，口服，一次1-2粒，一日2次，療程15天。服藥期間停用其它藥物。
對(duì)照組對(duì)照組投以北京同仁堂生產(chǎn)的六味地黃丸(批號(hào)040301)，口服，一次1丸，一日2次，療程15天。服藥期間停用其它藥物。
6觀察和記錄入選病例詳細(xì)詢問病史和體格檢查，填寫觀察表，逐日觀察并記錄癥狀、體征的變化情況和不良反應(yīng)。
觀察到的不良反應(yīng)，要具體列出不良反應(yīng)的癥狀、體征及其輕重程度以及化驗(yàn)檢查的異常項(xiàng)目，最后綜合判斷與用藥關(guān)系，并指出肯定有關(guān)、肯定無關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)，綜合判斷與用藥關(guān)系。觀察的嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即報(bào)告臨床研究組長單位。研究單位及藥政管理部門，報(bào)告時(shí)間有得超過24小時(shí)。
7療效判斷標(biāo)準(zhǔn)治愈自覺癥狀消失，體征正常；顯效自覺癥狀減輕，體征有所好轉(zhuǎn)；有效自覺癥狀有所減輕，體征無明顯好轉(zhuǎn)；無效自覺癥狀無改善，體征無好轉(zhuǎn)。
顯效+有效兩者合計(jì)為有效，并據(jù)此計(jì)算總有效率。
8病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)1、非本驗(yàn)證治療對(duì)象；2、誤用或自行合用其它藥物；3、中斷治療，未完成療程者，因藥物不良反應(yīng)中斷治療，不作療教統(tǒng)計(jì)，但作不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。
9不良事件觀察不良事件的觀察試驗(yàn)期間詳細(xì)觀察有無不良事件的發(fā)生，并將觀察結(jié)果記錄在不良事件觀察表上，按要求記錄其發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸具體包括開始時(shí)間、消失時(shí)間、程度、試驗(yàn)藥的使用、處理及轉(zhuǎn)歸，并由主管醫(yī)師判斷其與藥物的關(guān)系。
試驗(yàn)結(jié)果1本發(fā)明組合物對(duì)女性更年期綜合癥和內(nèi)分泌失調(diào)有顯著療效對(duì)本發(fā)明組合物的臨床研究發(fā)現(xiàn)，其可提高更年期患者體內(nèi)雌激素水平，改善機(jī)體內(nèi)分泌功能及機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，使下丘腦——垂體——卵巢軸功能得到改善，降低FSH.LH.，促進(jìn)雌激素在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)—兒茶酚雌激素而實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)作用，改善、消除各種臨床癥狀；同時(shí)，還可促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的吸收，防止骨質(zhì)疏松；可升高高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值，降低動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率。
2本發(fā)明組合物對(duì)心血管疾病有顯著療效臨床證明本發(fā)明組合物有擴(kuò)張血管作用，對(duì)防治高血壓心血管損害有積極的意義。醫(yī)學(xué)試驗(yàn)還證明其有顯著的抗脂肪肝作用，對(duì)肝、心、主動(dòng)脈中的脂質(zhì)有降低傾向，使膽固醇降解。冠心病患者服用本發(fā)明膠囊4周后，全血黏度、血漿黏度及纖維蛋白質(zhì)原均比用藥前明顯降低，血液流變學(xué)指標(biāo)顯著改善，對(duì)冠心病有較好防治作用。
3本發(fā)明組合物對(duì)改善記憶、改善睡眠有顯著作用經(jīng)臨床觀察，本發(fā)明組合物能有效的改善睡眠，改善記憶功能，提高反應(yīng)能力，防止記憶力減退。


附圖為制備工藝流程圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 本發(fā)明組合物膠囊劑手掌參70份，蕨麻100份，芒果核60份，枸杞子80份，烈香杜鵑80份，黃精70份，天冬80份，迷果芹80份和冬蟲夏草10份。
制備方法手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，構(gòu)杞子、蕨麻、加入藥材量4～5倍水，于60℃溫水浸泡4小時(shí)；加溫至90℃，水提4小時(shí)，濾過；藥渣加60％乙醇，溫度75℃，醇提兩次，各3小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度60℃，真空度-0.05Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.2的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例2 本發(fā)明組合物顆粒劑手掌參60份，蕨麻90份，芒果核70份，枸杞子90份，烈香杜鵑90份，黃精80份，天冬90份，迷果芹90份和冬蟲夏草15份。
制備方法手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材量6倍水，于70℃溫水浸泡5小時(shí)；加溫至95℃，水提4小時(shí)，濾過；藥渣加65％乙醇，溫度78℃，醇提兩次，各4小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度65℃，濃縮至相對(duì)密度為1.25的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，加入顆粒劑常用輔料，制成顆粒劑。
實(shí)施例3 本發(fā)明組合物片劑手掌參90份，蕨麻110份，芒果核55份，枸杞子100份，烈香杜鵑70份，黃精60份，天冬70份，迷果芹70份和冬蟲夏草5份。
制備方法手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材量4倍水，于50℃溫水浸泡3小時(shí)；加溫至80℃，水提3小時(shí)，濾過；藥渣加55％乙醇，溫度65℃，醇提兩次，各2.5小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度55℃，濃縮至相對(duì)密度為1.15的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，整粒，壓片，包衣，檢驗(yàn)，包裝。
權(quán)利要求
1.一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)以及心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的組分和重量配比為手掌參60-90份，蕨麻90-120份，芒果核50-70份，枸杞子70-100份，烈香杜鵑70-100份，黃精60-90份，天冬70-100份，迷果芹70-100份和冬蟲夏草5-20份。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)以及心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的組分和重量配比為手掌參70份，蕨麻100份，芒果核60份，枸杞子80份，烈香杜鵑80份，黃精70份，天冬80份，迷果芹80份和冬蟲夏草10份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)以及心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可制成任何臨床可接受的劑型。
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)以及心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后經(jīng)水提取，濾過；藥渣加乙醇提取兩次；合并3次濾液，減壓濃縮，真空干燥，與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的該藥物組合物的制備方法，其特征在于手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材重量3-6倍水，于50℃-70℃溫水浸泡3-5小時(shí)；加溫至80℃-100℃，水提3-5小時(shí)，濾過；藥渣加50％-70％乙醇，溫度65℃-80℃，醇提兩次，各2-4小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度50℃-70℃，真空度-0.05Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.3的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉碎成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的該藥物組合物的制備方法，其特征在于手掌參、芒果核、冬蟲夏草粉碎為細(xì)粉，枸杞子、蕨麻、烈香杜鵑、黃精、天冬和迷果芹6味藥粗粉后，按用量配比投入提取罐，加入藥材量4～5倍水，于60℃溫水浸泡4小時(shí)；加溫至90℃，水提4小時(shí)，濾過；藥渣加60％乙醇，溫度75℃，醇提兩次，各3小時(shí)；合并3次濾液，減壓濃縮，溫度60℃，真空度-0.05Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.2的稠膏；經(jīng)真空干燥成干浸膏，粉成細(xì)粉；與手掌參、芒果核、冬蟲夏草的細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，即得。
7.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物在制備治療女性更年期綜合癥的藥物的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物在制備治療女性內(nèi)分泌失調(diào)的藥物的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)以及心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物是由下列原料藥制成的手掌參60－90份，蕨麻90－120份，芒果核50－70份，枸杞子70－100份，烈香杜鵑70－100份，黃精60－90份，天冬70－100份，迷果芹70－100份，冬蟲夏草5－20份。制備方法是經(jīng)水提、醇提、減壓濃縮、真空干燥，制成藥劑學(xué)上可接受的各種劑型。該藥物組合物對(duì)女性更年期綜合癥、內(nèi)分泌失調(diào)和心腦血管疾病有十分顯著的療效。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1931319SQ20051010296
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者張玲 申請(qǐng)人:張玲