專利名稱：一種治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復(fù)方制劑，同時(shí)提供該復(fù)方制劑的制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哮喘是一種全球性的、臨床最常見、難以根治且易反復(fù)發(fā)作的慢性疾病之一。全球約有1億6千萬患者，國外幾個(gè)國家的調(diào)查報(bào)告指出，兒童哮喘的患病率為0.2％～7.4％，成人哮喘的患病率為1.1％～9.9％。我國哮喘的患病率，根據(jù)局部地區(qū)調(diào)查，約為0.5％～2.0％，也有報(bào)道高達(dá)5.29％的。哮喘可以發(fā)生在任何年齡，成人男女發(fā)病率大致相仿。隨著工業(yè)化程度的不斷提高，由于大氣污染的加重和化工工業(yè)的發(fā)展等，哮喘的發(fā)病率有逐漸增長趨勢?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，故西藥治療主要以抗炎解痙為主，市場上主要以皮質(zhì)激素吸入劑、擬腎上腺素吸入劑、其它哮喘吸入劑、全身用腎上腺素等西藥占主導(dǎo)地位，這些藥物雖然藥效發(fā)揮比較迅速，易于使急性發(fā)作期病人迅速緩解癥狀，但是“只治標(biāo)，不治本”，只注意平喘，而作為哮喘復(fù)發(fā)根源的慢性嗜酸細(xì)胞性支氣管炎癥則沒有消除，任何時(shí)候只要一遇上過敏原必定誘發(fā)哮喘，對緩解期病人不能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，故效果不理想且存在一定的毒副反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為哮喘發(fā)生是由宿痰伏于肺，復(fù)加外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)等誘因引觸，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期以本虛為主。病因病機(jī)有二一為宿痰內(nèi)伏、痰飲留伏，結(jié)成巢臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，內(nèi)飲之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛(wèi)氣根于下焦，滋養(yǎng)于中焦，開發(fā)于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導(dǎo)致正氣虧虛，以致表虛衛(wèi)弱，從而極易為外邪所侵?！额愖C治裁》曰“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和，若出入升降失常，斯喘作焉?！辈簧僦嗅t(yī)學(xué)者進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，認(rèn)為喘咳在肺，其本在腎。伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關(guān)鍵，若腎陽不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動(dòng)而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復(fù)發(fā)作狀態(tài)。下元虛憊、精不化氣、陰邪彌漫、壅滯于肺、下虛上實(shí)是哮喘發(fā)生的重要原因，雖然與肺、脾、腎三臟均有關(guān)聯(lián)，但腎虛尤為重要。腎寓元陽，腎陽虛微，無以化氣，腎無生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟(jì)則喘咳不斷；腎為先天之本，主攝納一身之氣，為氣之根，腎氣健，氣自歸元，哮喘亦不易發(fā)作；等等。為了迅速控制其急性發(fā)作和有效減少復(fù)發(fā)，發(fā)揮中醫(yī)藥治療本病的潛在優(yōu)勢，本發(fā)明旨在研究開發(fā)一種使急性發(fā)作期哮喘病人解除癥狀，尤其使緩解期病人能有效預(yù)防復(fù)發(fā)的標(biāo)本兼治的純中藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種用于治療哮喘疾病的純中藥制劑，由淫羊藿、胡黃連組方。根據(jù)中醫(yī)理論喘咳在肺，其本在腎。淫羊藿溫而不燥，既能補(bǔ)腎助陽，又可散邪止咳，標(biāo)本同治?！妒?jì)錄》用此主治“三焦咳嗽，腹?jié)M不飲食，氣不順”?，F(xiàn)代研究表明淫羊藿可明顯提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抗缺氧能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對多種細(xì)菌和病毒如流感病毒、葡萄球菌、肺炎雙球菌均有抑制作用，具有平喘、止咳、祛痰、鎮(zhèn)靜等功能。胡黃連具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱，研究發(fā)現(xiàn)胡黃連總苷具有抗哮喘作用，胡黃連環(huán)烯醚萜類成分胡黃連苷II可以減少炎性介質(zhì)釋放，抑制炎性介質(zhì)對炎性細(xì)胞的趨化活性，減輕氣道炎癥，抑制支氣管收縮，提高肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，從而發(fā)揮抗炎平喘的作用；酚苷類的Androsin可在豚鼠體內(nèi)抑制變態(tài)原和血小板活化因子引起的支氣管阻塞，表現(xiàn)為抗哮喘作用；另外還具有抗菌消炎、抗氧化等作用，能有效解除哮喘病人癥狀。二藥針對喘咳在肺，其本在腎，下虛上實(shí)之病因共同發(fā)揮作用，胡黃連清熱燥濕力強(qiáng)，用以清熱化濕，調(diào)暢氣機(jī)，淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，使腎陽虛損癥狀得以改善，同時(shí)糾其本虛，使腎納有效；二藥合用，標(biāo)本兼治，力專效宏。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種中藥復(fù)方制劑的制備方法，不但包括注射制劑，如直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；還包括口服制劑，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、噴霧劑等，以便于該組方藥物能切實(shí)方便患者、醫(yī)藥企業(yè)，進(jìn)而帶來社會和經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～99份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連99～1份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。具體而講，按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～20份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連1～30份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。優(yōu)選的處方是按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～6份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連1～15份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
制劑中含有胡黃連總苷、多糖類成分、黃酮類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計(jì)算，注射劑中的胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
所述制劑的制備方法是取淫羊藿、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水返溶、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精制物，將兩藥材粗提物或精制物合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
具體講，制備方法是取淫羊藿藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿藥渣加水煎煮，合并提取液，采用醇沉、水返溶法進(jìn)行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得淫羊藿提取物取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
更具體講，制備方法是取淫羊藿藥材，加入5～15倍體積30～90％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用1～10倍聚酰胺體積20～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)20～50％，第二次含醇量達(dá)60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
注射用無菌塊狀物的制備方法是取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將淫羊藿提取物和胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
制劑中所采用的輔料包括制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
本發(fā)明涉及的淫羊藿提取物是黃酮類成分含量大于50％的淫羊藿總黃酮有效部位，或是多糖類成分含量大于50％的淫羊藿總多糖有效部位，或是總黃酮和總多糖含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位。淫羊藿提取物和胡黃連提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
本發(fā)明所述制劑主要用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組方從中醫(yī)理論出發(fā)，根據(jù)哮喘喘咳在肺，其本在腎；病因病機(jī)一為宿痰內(nèi)伏、痰飲留伏，結(jié)成巢臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，內(nèi)飲之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛(wèi)氣根于下焦，滋養(yǎng)于中焦，開發(fā)于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導(dǎo)致正氣虧虛，以致表虛衛(wèi)弱，從而極易為外邪所侵。而伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關(guān)鍵，若腎陽不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動(dòng)而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復(fù)發(fā)作狀態(tài)。腎寓元陽，腎陽虛微，無以化氣，腎無生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟(jì)則喘咳不斷等中醫(yī)理論，本發(fā)明采用具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱，富含顯著抗哮喘作用的胡黃連入藥，藥效學(xué)試驗(yàn)研究表明其胡黃連環(huán)烯醚萜類成分胡黃連苷II可以減少炎性介質(zhì)釋放，抑制炎性介質(zhì)對炎性細(xì)胞的趨化活性，減輕氣道炎癥，抑制支氣管收縮，提高肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，從而發(fā)揮抗炎平喘的作用，酚苷類成分Androsin可在豚鼠體內(nèi)抑制變態(tài)原和血小板活化因子引起的支氣管阻塞，表現(xiàn)為抗哮喘作用，用以迅速控制其急性發(fā)作的癥狀，使肺主氣司呼吸的功能正常，同時(shí)配伍溫而不燥，既能補(bǔ)腎助陽，又可散邪止咳的淫羊藿，使腎之陽氣充盈，發(fā)揮其“納氣”之效?，F(xiàn)代研究表明淫羊藿可明顯提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抗缺氧能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對多種細(xì)菌和病毒如流感病毒、葡萄球菌、肺炎雙球菌均有抑制作用，具有平喘、止咳、祛痰、鎮(zhèn)靜等功能。二藥合用，使肺腎陰陽相交，呼吸相和，上下之氣交接正常，進(jìn)而標(biāo)本兼治，對緩解期病人更能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，是目前西藥無法比擬的優(yōu)勢；同時(shí)，本發(fā)明提供了包括注射制劑和口服制劑等多種劑型的制備方法，有助于該組方藥物迅速產(chǎn)業(yè)化，具有顯著的社會經(jīng)濟(jì)意義。
本發(fā)明人通過藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了組方有效性的研究，并詳細(xì)進(jìn)行了淫羊藿、胡黃連的提取精制工藝研究和各制劑的成型工藝研究，以說明本發(fā)明的可行性。
實(shí)驗(yàn)例1工藝研究(1)淫羊藿提取工藝考查取淫羊藿藥材400g，平均分成4份，分別用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇、水提取，以淫羊藿總黃酮含量為評價(jià)指標(biāo)。結(jié)果見表1。
表1 不同溶劑提取工藝比較

由表1可知，提取溶劑水和乙醇均可以將淫羊藿中的大部分黃酮類成分提取出來，但用70％的乙醇提取時(shí)，黃酮類成分含量最高，故優(yōu)選70％乙醇為提取溶劑。
表2 不同回流次數(shù)所得提取率

由表2可知，提取次數(shù)對提取率有一定影響，試驗(yàn)結(jié)果顯示，提取3次后總黃酮提取率已基本恒定，考慮生產(chǎn)成本，優(yōu)選提取3次為最佳次數(shù)。
表3 不同提取時(shí)間總黃酮提取率比較

由表3可知，提取時(shí)間對淫羊藿總黃酮提取率有一定影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，提取1.0h總黃酮提取率基本恒定，考慮工時(shí)和提取率，優(yōu)選1.0h為提取時(shí)間。
表4 溶劑用量考察結(jié)果表

由表4可見加水量為13、13、13倍時(shí)淫羊藿總黃酮提取率最高；加水量為8、8、8倍量時(shí)淫羊藿總黃酮提取率最低；但綜合考慮溶劑用量、提取率和能源消耗，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節(jié)約成本，確定溶劑用量為每次10倍量。
(2)胡黃連提取工藝考查本申請人對胡黃連提取工藝進(jìn)行了考察，以提取物中胡黃連總苷含量和轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo)。結(jié)果見表5。
表5 提取溶劑考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.14％表5表明，各種提取溶劑均可以將胡黃連中的苷類成分提取出來，但是相比之下用70％的乙醇提取時(shí)，總苷含量和轉(zhuǎn)移率均高于其它提取溶劑，故選擇70％的乙醇作為最優(yōu)提取溶劑。
表6 提取時(shí)間、提取次數(shù)和溶劑用量考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.14％由表6可知，提取次數(shù)對提取物中胡黃連總苷的轉(zhuǎn)移率影響最大，提取時(shí)間次之，乙醇用量幾乎無影響。直觀分析表明，用13倍量乙醇提取3次，每次1.0小時(shí)條件下，胡黃連總苷的的轉(zhuǎn)移率最高，屬較佳條件；方差分析結(jié)果表明選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時(shí)與上述較佳條件無顯著性差異，故選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時(shí)為實(shí)際提取條件。
實(shí)驗(yàn)例2精制工藝考查精制方法的比較乙酸乙酯萃取法精密量取淫羊藿提取物、胡黃連提取物，加水溶解后，用水飽和的乙酸乙酯振搖提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙狻?br> 柱層析法1)精密量取胡黃連提取液，加到已處理好的大孔吸附樹脂上，先用5倍聚酰胺重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，測定；2)精密量取淫羊藿提取物，加到已處理好的聚酰胺柱上，先用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，再用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，測定；結(jié)果見表7-1、7-2。
表7-1 精制方法的比較

表7-2 精制方法的比較

由表7-1、7-2可知，萃取法、柱層析法都能起到純化作用，但比較之下，柱層析法更優(yōu)，即胡黃連采用大孔樹脂柱分離純化，淫羊藿采用聚酰胺柱分離純化。
實(shí)驗(yàn)例3注射劑工藝研究1、小容量注射液或注射用濃溶液成型研究活性炭用量用法考察注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請人采用活性炭吸附法，既可以吸附熱原性成分，還可助濾和脫色，同時(shí)可以改善制劑的外觀性狀，因此我們對其用量進(jìn)行了考察。
表8 活性炭用量考察表

由表8可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點(diǎn)，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為佳。
2、注射用無菌塊狀物的凍干工藝考察(1)支架劑種類的篩選表9 支架劑種類篩選

由表9可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過多輔料。
(2)支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h，結(jié)果如表10。
表10 甘露醇用量篩選

由表10可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀好于其它兩個(gè)比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為120mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為120mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長的干燥過程，需要消耗大量能源。一個(gè)理想的凍干條件不但可以節(jié)約大量能源，同時(shí)還可以縮短工時(shí)，因此我們對現(xiàn)有凍干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選。具體條件篩選見表11。
表11 冷凍干燥條件篩選

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定總體用時(shí)較短的條件I，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得成品。
實(shí)驗(yàn)例4分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見表12。
表12 崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實(shí)驗(yàn)例5滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，對提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表13。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至80～90℃，待全部熔融后，加入淫羊藿、胡黃連的提取物，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫70℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～10cm，滴速30～40滴/分)。
表13 基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表13可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優(yōu)。
實(shí)驗(yàn)例6 對不同配比藥效學(xué)比較研究我們通過小鼠止咳試驗(yàn)(二氧化硫刺激法)、小鼠化痰試驗(yàn)(酚紅法)和豚鼠平喘試驗(yàn)(氣管容積法)，對這兩種藥物(淫羊藿∶胡黃連)按1∶99，1∶30，1∶15，6∶1，20∶1，99∶1共6個(gè)組合配伍處方，進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)。
表14 組方研究結(jié)論

注潛伏期注入二氧化硫開始至發(fā)生咳嗽所需時(shí)間止咳率(％)＝(用藥組咳嗽反應(yīng)時(shí)間/生理鹽水對照組咳嗽反應(yīng)時(shí)間)×100％由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，各配方比例都能起到一定療效，但較佳配伍比例為淫羊藿1～6份與胡黃連1～15份。
實(shí)施例7 藥效學(xué)研究1、小鼠止咳試驗(yàn)采用小白鼠濃氨水噴霧引咳法試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明組方制劑大、中、小劑量組和磷酸可待因組均能明顯延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)；序貫法求出引起半數(shù)小鼠咳嗽的噴霧時(shí)間(EDT50)，計(jì)算R值(R＝給藥組的EDT50/對照組的EDT50)。若R值大于130％，說明該藥物有止咳作用，若此值大于150％，說明藥物有顯著止咳作用。經(jīng)計(jì)算，R發(fā)明組＝137％＞130％，R磷酸可待因組＝152％＞150％，說明本發(fā)明組有止咳作用，能延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)。
2、小鼠化痰試驗(yàn)采用小白鼠酚紅法試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明組方制劑大、中、小劑量組和氯化銨組均能明顯增加酚紅排出量，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，同時(shí)本發(fā)明組方制劑大、中劑量組酚紅排出量與氯化銨組比較有顯著性差異(P＜0.01)，與小劑量組對比，差異無顯著性意義。
3、豚鼠平喘試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組方大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長引喘期，與生理鹽水組對比，差異顯著；本發(fā)明組方小劑量組的效果不如地塞米松組，中劑量組與地塞米松組相當(dāng)，大劑量組比地塞米松組作用效果好。
具體的實(shí)施方式份為重量單位，如噸、千克、克實(shí)施例1淫羊藿1份 胡黃連1份取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。經(jīng)檢測，制劑中胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的35％。
實(shí)施例2淫羊藿99份 胡黃連99份取淫羊藿藥材，加入8倍體積80％乙醇回流提取2次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用4倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)85％，沉淀加4倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入6倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用5倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，調(diào)節(jié)pH值為5.5～6.5，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例3淫羊藿50份 胡黃連50份取淫羊藿藥材，加入12倍體積80％乙醇回流提取2.5小時(shí)，提取液減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用8倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)45％，第二次含醇量達(dá)90％，沉淀加5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量60％的乙醇回流提取2次，每次3.0小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入3倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用5倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水溶解，調(diào)pH值在5.0～7.0之間，濾過，濾液加入規(guī)定量的葡萄糖，煮沸，調(diào)節(jié)pH值為5.5～6.5，加入1.0％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實(shí)施例4淫羊藿6份 胡黃連15份取淫羊藿藥材，加入13倍體積50％乙醇回流提取4次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用3倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積45％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加12倍量水煎煮2.5小時(shí)，提取液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取3次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入7倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用8倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用10倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入1.2％的針用活性炭，保持微沸40分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的0.9％氯化鈉溶液，用注射用水稀釋至規(guī)定量，即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例5淫羊藿20份 胡黃連30份取淫羊藿藥材，加入12倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.4ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用8倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加8倍量水煎煮2次，每次2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加1倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量60％的乙醇回流提取2次，每次3.0小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入2倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用8倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.2％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至-5℃，保持4h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干無菌粉末。
實(shí)施例6淫羊藿10份 胡黃連90份取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂，依次用8倍樹脂體積水沖洗雜質(zhì)，然后用8倍樹脂體積60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)35％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量65％的乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入6倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用8倍樹脂重量的45％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.2％(W/V)的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為140℃，出風(fēng)溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得噴霧干燥無菌粉末。
實(shí)施例7淫羊藿提取物5份 胡黃連提取物6份取上述處方量的淫羊藿提取物、胡黃連提取物，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)混勻，粗濾、精濾，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍干粉針。
實(shí)施例8淫羊藿30份 胡黃連70份取淫羊藿藥材，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.13(50℃測)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達(dá)70％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10～1.20(50℃測)的稠膏，干燥，粉碎；取胡黃連，加6倍量70％乙醇回流提取2次，合并提取液，濃縮至150ml，加乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，萃取液濃縮成稠膏，干燥，粉碎；將上述干粉充分混合均勻，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(3∶1)適量，，混合均勻，加熱熔融，將揮發(fā)油加適量乙醇溶解后噴入，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，即得滴丸劑。
實(shí)施例9淫羊藿60份 胡黃連40份取淫羊藿、胡黃連加水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加淀粉適量，混勻，用70％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例10淫羊藿40份 胡黃連60份取淫羊藿，用10倍量80％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，提取液離心過濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，待吸附飽和后，先用蒸餾水洗至無色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集洗脫液至近無色，將洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥，與胡黃連混合，粉碎，用70％～80％乙醇制粒，加入0.7倍藥粉重量的大豆油和1％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。
實(shí)施例11淫羊藿70份 胡黃連30份取淫羊藿、胡黃連用10倍量70％乙醇超聲提取3次，每次0.5h；提取液適當(dāng)濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無沉淀發(fā)生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加入低取代纖維素鈉和羥丙基淀粉適量，混勻，壓片，即得口腔崩解片。
實(shí)施例12淫羊藿20份 胡黃連80份取淫羊藿、胡黃連加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原生藥2g，加乙醇至含乙醇量為60％，靜置使沉淀，濾過，濾液濃縮成稠膏狀(相對密度1.10，熱測60℃)，干燥成干浸膏，粉碎，加淀粉和糊精適量，制成顆粒，壓片，包糖衣，即得片劑。
實(shí)施例13淫羊藿45份 胡黃連30份取淫羊藿，加水煎煮3次，依次為3小時(shí)、2小時(shí)、2小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至稠膏，干燥，粉碎；取胡黃連，加75％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，制成干浸膏粉，取干浸膏粉與1/3的淀粉、淫羊藿干粉混勻，制粒，干燥，整粒，加入剩余2/3淀粉和適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素崩解劑，加70％乙醇濕潤，制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例14淫羊藿20份 胡黃連30份取淫羊藿藥材，加入8倍體積75％乙醇回流提取3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥，粉碎得其提取物；取胡黃連，加入10倍量65％的乙醇回流提取4次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，干燥得其提取物；取上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物，粉碎后充分混合，加入藥用淀粉，滾圓法制丸，即得微丸劑。
實(shí)施例15淫羊藿6份 胡黃連1份取淫羊藿、胡黃連加10倍量水提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮至稠膏狀，加70％乙醇制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加淀粉適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
實(shí)施例16淫羊藿1份 胡黃連15份取淫羊藿、胡黃連，加5倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入50％乙醇適量，混勻，靜置，濾過，分裝，壓蓋、充入拋射劑如氟烷(F12)適量，包裝即得氣霧劑。
實(shí)施例17淫羊藿6份 胡黃連15份取淫羊藿、胡黃連，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集回流液，與上述回流液合并，放冷，靜置過夜，濾過并回收乙醇，薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并干燥得干浸膏；粉碎，加入微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，蟲膠，硬脂酸鈉適量，用70％乙醇制粒，用腸溶膠囊殼填充，即得腸溶膠囊。
實(shí)施例18淫羊藿提取物10份 胡黃連提取物20份取上述二種提取物，加入微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混勻，用7％淀粉漿制粒，加適量硬脂酸鎂和滑石粉壓制成1000片，用10％鄰苯二甲酸醋酸纖維素包腸溶衣即得即得腸溶片。
實(shí)施例19淫羊藿總黃酮有效部位(總黃酮含量85％)5份 胡黃連總苷有效部位(總苷含量82％)5份取上述淫羊藿總黃酮有效部位、胡黃連總苷有效部位，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干粉針。
實(shí)施例20淫羊藿總多糖+總黃酮(兩類成分含量之和95％)3份 胡黃連總苷(總苷含量85％)8份取上述淫羊藿總多糖+總黃酮、胡黃連總苷及氯化鈉適量加注射用水?dāng)嚢枞芙?，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，冷藏過夜，粗濾、精濾，用注射用水稀釋至1000ml，灌封、滅菌，即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例21淫羊藿總多糖(總多糖含量53％)1份 胡黃連總苷(總苷含量70％)10份取上述淫羊藿總多糖、胡黃連總苷，加入微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，蟲膠，硬脂酸鎂適量，制粒，用腸溶膠囊殼填充，即得腸溶膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～99份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連99～1份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～20份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連1～30份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由淫羊藿1～6份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與胡黃連1～15份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于制劑中含有胡黃連總苷、多糖類成分、黃酮類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計(jì)算，注射劑中的胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水返溶、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精制物，將兩藥材粗提物或精制物合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿藥渣加水煎煮，合并提取液，采用醇沉、水返溶法進(jìn)行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得淫羊藿提取物取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿藥材，加入5～15倍體積30～90％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用1～10倍聚酰胺體積20～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)20～50％，第二次含醇量達(dá)60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
10.按照權(quán)利要求7～9任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法其特征在于注射用無菌塊狀物是這樣制備的取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時(shí)相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質(zhì)，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將淫羊藿提取物和胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
11.按照權(quán)利要求1～3和7～9中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
12.按照權(quán)利要求1～3和7～10中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于淫羊藿提取物是黃酮類成分含量大于50％的淫羊藿總黃酮有效部位，或是多糖類成分含量大于50％的淫羊藿總多糖有效部位，或是總黃酮和總多糖含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位。
13.按照權(quán)利要求1～3和7～10中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于淫羊藿提取物和胡黃連提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
14.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的中藥復(fù)方制劑在制備治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由淫羊藿或其提取物或有效部位與胡黃連或其提取物或有效部位組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明標(biāo)本兼治、療效顯著，質(zhì)量穩(wěn)定可控，無毒副作用，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/06GK1954821SQ20051011464
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所