專利名稱：一種治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復(fù)方制劑，同時(shí)提供該復(fù)方制劑的制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哮喘是一種全球性的、臨床最常見(jiàn)、難以根治且易反復(fù)發(fā)作的慢性疾病之一。全球約有1億6千萬(wàn)患者，國(guó)外幾個(gè)國(guó)家的調(diào)查報(bào)告指出，兒童哮喘的患病率為0.2％～7.4％，成人哮喘的患病率為1.1％～9.9％。我國(guó)哮喘的患病率，根據(jù)局部地區(qū)調(diào)查，約為0.5％～2.0％，也有報(bào)道高達(dá)5.29％的。哮喘可以發(fā)生在任何年齡，成人男女發(fā)病率大致相仿。隨著工業(yè)化程度的不斷提高，由于大氣污染的加重和化工工業(yè)的發(fā)展等，哮喘的發(fā)病率有逐漸增長(zhǎng)趨勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，故西藥治療主要以抗炎解痙為主，市場(chǎng)上主要以皮質(zhì)激素吸入劑、擬腎上腺素吸入劑、其它哮喘吸入劑、全身用腎上腺素等西藥占主導(dǎo)地位，這些藥物雖然藥效發(fā)揮比較迅速，易于使急性發(fā)作期病人迅速緩解癥狀，但是“只治標(biāo)，不治本”，只注意平喘，而作為哮喘復(fù)發(fā)根源的慢性嗜酸細(xì)胞性支氣管炎癥則沒(méi)有消除，任何時(shí)候只要一遇上過(guò)敏原必定誘發(fā)哮喘，對(duì)緩解期病人不能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，故效果不理想且存在一定的毒副反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為哮喘發(fā)生是由宿痰伏于肺，復(fù)加外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)等誘因引觸，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期以本虛為主。病因病機(jī)有二一為宿痰內(nèi)伏、痰飲留伏，結(jié)成巢臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，內(nèi)飲之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛(wèi)氣根于下焦，滋養(yǎng)于中焦，開(kāi)發(fā)于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導(dǎo)致正氣虧虛，以致表虛衛(wèi)弱，從而極易為外邪所侵?！额愖C治裁》曰“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和，若出入升降失常，斯喘作焉?！辈簧僦嗅t(yī)學(xué)者進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，認(rèn)為喘咳在肺，其本在腎。伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關(guān)鍵，若腎陽(yáng)不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽(yáng)不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動(dòng)而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復(fù)發(fā)作狀態(tài)。下元虛憊、精不化氣、陰邪彌漫、壅滯于肺、下虛上實(shí)是哮喘發(fā)生的重要原因，雖然與肺、脾、腎三臟均有關(guān)聯(lián)，但腎虛尤為重要。腎寓元陽(yáng)，腎陽(yáng)虛微，無(wú)以化氣，腎無(wú)生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟(jì)則喘咳不斷；腎為先天之本，主攝納一身之氣，為氣之根，腎氣健，氣自歸元，哮喘亦不易發(fā)作；等等。為了迅速控制其急性發(fā)作和有效減少?gòu)?fù)發(fā)，發(fā)揮中醫(yī)藥治療本病的潛在優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明旨在研究開(kāi)發(fā)一種使急性發(fā)作期哮喘病人解除癥狀，尤其使緩解期病人能有效預(yù)防復(fù)發(fā)的標(biāo)本兼治的純中藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種用于治療哮喘疾病的純中藥制劑，由巴戟天、魚(yú)腥草組方。根據(jù)中醫(yī)理論喘咳在肺，其本在腎。本發(fā)明采用專入肺經(jīng)的魚(yú)腥草與能補(bǔ)腎助陽(yáng)的巴戟天組方入藥，魚(yú)腥草歸肺經(jīng)，具有清熱解毒，消癰排膿，利尿通淋，用于肺癰吐膿，痰熱喘咳，熱痢，熱淋，癰腫瘡毒；現(xiàn)在研究表明，全草含揮發(fā)油，油中含抗菌成分魚(yú)腥草素(即癸酰乙醛)、甲基正壬酮、月桂烯、月桂醛、癸酸等，尚含氯化鉀、硫酸鉀、蕺菜堿?；ㄋ?、果穗含異槲皮甙，葉含槲皮甙和無(wú)機(jī)成分(即氯化鉀、甙酸鉀)；藥理研究表明，魚(yú)腥草具有抗菌、抗炎、抗病毒、鎮(zhèn)咳、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等藥效；臨床運(yùn)用魚(yú)腥草注射液(由魚(yú)腥草經(jīng)加工制成的滅菌水溶液)治療呼吸系統(tǒng)疾病，有效率達(dá)到80％以上。巴戟天補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，可以改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善機(jī)體能量代謝使其恢復(fù)平衡。二藥合用，針對(duì)喘咳在肺，其本在腎，下虛上實(shí)之病因共同發(fā)揮作用，標(biāo)本兼治，力專效精。魚(yú)腥草清解肺熱而化熱痰，助于肺主氣司呼吸，宣發(fā)肅降，通條水道功能的恢復(fù)，進(jìn)而能從快解除急性發(fā)作期病人癥狀；巴戟天補(bǔ)益腎陽(yáng)，發(fā)揮腎之納氣之力；肺主氣司呼吸，以主呼吸之氣，腎主納氣，以維持呼吸深度，肺腎配合，共同完成呼吸功能，同時(shí)，肺在司呼吸中，其氣肅降，有利于腎之納氣，而腎氣充足，攝納有權(quán)，也有利于肺氣肅降?！额愖C治裁·喘證》說(shuō)“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和”。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種中藥復(fù)方制劑的制備方法，不但包括注射制劑，如直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物；還包括口服制劑，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑等，以便于該組方藥物能切實(shí)方便患者、醫(yī)藥企業(yè)，進(jìn)而帶來(lái)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～99份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草99～1份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。具體講，按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～30份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草1～30份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。優(yōu)選的組方是按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～5份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草1～15份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
制劑中揮發(fā)油、蒽醌類成分、多糖類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計(jì)算，注射劑中的揮發(fā)油類成分和其他所有可測(cè)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
所述制劑的制備方法是取巴戟天加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得巴戟天粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水返溶、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得巴戟天精制物；取魚(yú)腥草，水蒸氣蒸餾法提取粗揮發(fā)油，或進(jìn)一步采用鹽析法、重結(jié)晶法、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用，得精制的揮發(fā)油，在此基礎(chǔ)上可選擇包合法對(duì)魚(yú)腥草揮發(fā)油進(jìn)行包合處理；將巴戟天粗提物或精制物和魚(yú)腥草粗揮發(fā)油或精制的揮發(fā)油合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
具體講，所述的制劑的制備方法是取巴戟天藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過(guò)，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，或進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過(guò)大孔樹(shù)脂或過(guò)聚酰胺精制，濃縮干燥得巴戟天提取物I；上述巴戟天藥渣加水煎煮，合并提取液，或進(jìn)一步采用醇沉、水返溶法進(jìn)行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加水蒸餾，收集揮發(fā)油，或進(jìn)一步經(jīng)β-環(huán)糊精包合，得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物、魚(yú)腥草揮發(fā)油或揮發(fā)油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
更具體講，制備方法是取巴戟天藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水和1～6倍聚酰胺體積5～15％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用1～10倍聚酰胺體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)20～50％，第二次含醇量達(dá)60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加4～12倍量水蒸餾1～15小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在40～70℃攪拌0.5～8小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹(shù)脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8倍量水蒸餾6小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將巴戟天提取物、魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
本發(fā)明涉及的巴戟天提取物是蒽醌類成分含量大于50％蒽醌類有效部位，或是多糖類成分含量大于50％多糖類有效部位，或是蒽醌類成分和糖類成分含量之和大于50％的兩類成分有效部位；魚(yú)腥草提取物是揮發(fā)油類成分含量大于50％揮發(fā)油有效部位。巴戟天提取物和魚(yú)腥草提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
本發(fā)明制劑主要用于制備治療喘息型慢性支氣管炎、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組方從中醫(yī)理論出發(fā)，根據(jù)哮喘喘咳在肺，其本在腎；病因病機(jī)一為宿痰內(nèi)伏、痰飲留伏，結(jié)成巢臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，內(nèi)飲之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，極易為外邪所侵。而伏痰為津液停聚所致，而肺腎與水液代謝關(guān)系密切，肺主通調(diào)水道，為水之上源，肺氣肅降，使水液下行及肺，有助于腎主水，腎為主水之臟，腎氣推動(dòng)，腎陽(yáng)蒸騰，有利于肺的通調(diào)，肺腎協(xié)同，相互為用，而腎為維持津液正常代謝的關(guān)鍵，若腎陽(yáng)不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽(yáng)不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動(dòng)而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復(fù)發(fā)作狀態(tài)。同時(shí)腎寓元陽(yáng)，腎陽(yáng)虛微，無(wú)以化氣，腎無(wú)生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟(jì)則喘咳不斷等中醫(yī)理論，本發(fā)明采用專歸肺經(jīng)，具有清熱解毒，消癰排膿，利尿通淋，用于肺癰吐膿，痰熱喘咳，熱痢，熱淋，癰腫瘡毒的魚(yú)腥草入藥，用以迅速控制其急性發(fā)作的癥狀，同時(shí)配伍能補(bǔ)腎助陽(yáng)巴戟天，使腎之陽(yáng)氣充盈，發(fā)揮其“納氣”之效，使肺腎陰陽(yáng)相交，呼吸相和，上下之氣交接正常，進(jìn)而標(biāo)本兼治，對(duì)緩解期病人更能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，是目前西藥無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，本發(fā)明提供了包括注射制劑和口服制劑等多種劑型的制備方法，有助于該組方藥物迅速產(chǎn)業(yè)化，具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義。
本發(fā)明人通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了組方有效性的研究，并詳細(xì)進(jìn)行了魚(yú)腥草、巴戟天的提取精制工藝研究和各制劑的成型工藝研究，以說(shuō)明本發(fā)明的可行性。
實(shí)驗(yàn)例1魚(yú)腥草中揮發(fā)油提取工藝考察1、提取時(shí)間的考察稱取魚(yú)腥草400g，三份，分別加8倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，每隔1小時(shí)測(cè)量揮發(fā)油的累積提油量。根據(jù)揮發(fā)油的提取量，確定提取時(shí)間。考察結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 提取時(shí)間的考察

由表1可見(jiàn)，提取時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)提油量均有一定程度的影響，時(shí)間越長(zhǎng)，提油量越高，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，提取6小時(shí)和8小時(shí)得到的揮發(fā)油基本相同，說(shuō)明提取6小時(shí)就可以把揮發(fā)油提取完全。因此揮發(fā)油的提取時(shí)間定為6小時(shí)。
2、加水量的考察稱取魚(yú)腥草400g，3份，分別加6、8、10倍量的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，收集揮發(fā)油的量。根據(jù)揮發(fā)油的提取量，確定加水量?？疾旖Y(jié)果見(jiàn)表2。
表2 加水量的考察

由表2可見(jiàn)，加水量的多少對(duì)揮發(fā)油的提取有一定影響，加水量越大，提油量越高，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，加10倍量的水和8倍量的水，揮發(fā)油的提取量沒(méi)有明顯的變化。在保證揮發(fā)油被充分提取的前提下，考慮10倍加水量耗費(fèi)的資源和能源較多，因此確定提取加水量為8倍量。
3、浸泡時(shí)間的考察稱取魚(yú)腥草500g，4份，分別加8倍量的水，浸泡時(shí)間分別為120分鐘、60分鐘、30分鐘、0分鐘。用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，收集揮發(fā)油的量。根據(jù)揮發(fā)油的提取量，確定揮發(fā)油提取時(shí)藥材的浸泡時(shí)間?？疾旖Y(jié)果見(jiàn)表3。
表3 浸泡時(shí)間的考察

由表3可見(jiàn)浸泡時(shí)間對(duì)魚(yú)腥草揮發(fā)油的提取量沒(méi)有明顯影響。綜合揮發(fā)油的提取及從縮短工時(shí)方面考慮，藥材在提取揮發(fā)油時(shí)不需要浸泡。
由以上研究可得揮發(fā)油的提取條件為8倍量的水，水蒸氣蒸餾6小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例2巴戟天工藝研究1、提取工藝研究取巴戟天細(xì)粉，分別用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以總蒽醌含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 不同溶劑提取工藝比較

由表3可知，提取溶劑水和乙醇均可以將巴戟天中的大部分蒽醌類成分提取出來(lái)，但是相比之下用70％的乙醇提取時(shí)，蒽醌類類成分含量最高，考慮選用70％乙醇作溶劑。
表5 不同回流次數(shù)所得浸膏總蒽醌含量

由表5可知，提取次數(shù)對(duì)巴戟天中的蒽醌的含量有一定影響，提取1～4次均可不同程度地提取出有效成分，但提取3次后總蒽醌的提取率已基本恒定，考慮生產(chǎn)成本，故優(yōu)選提取3次為最佳次數(shù)。
表6 不同提取時(shí)間所得浸膏中總蒽醌提取率比較

由表6可知，提取時(shí)間對(duì)巴戟天總蒽醌的含量有一定影響，在0.5～2.5h總蒽醌的提取率都處于比較滿意的比率，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，提取1h總蒽醌含量基本恒定，考慮工時(shí)和提取率，優(yōu)選1h為最優(yōu)提取時(shí)間。
表7 提取溶劑用量考察結(jié)果表

由表7可見(jiàn)加醇量為10、10、10倍時(shí)總蒽醌提取率最高；加水量為6、6、6倍量時(shí)總蒽醌提取率最低；但綜合考慮溶劑用量、提取率和能源消耗，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節(jié)約成本，確定提取最優(yōu)加醇量為每次8倍量。
2、精制工藝研究精制方法的比較乙酸乙酯萃取法精密量取巴戟天提取物，用乙酸乙酯振搖提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?；聚酰胺法精密量取巴戟天提取液，加到已處理好的聚酰胺柱上，用水沖洗后，再用60％乙醇洗脫，收集洗脫液至流出液無(wú)色為止，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8 精制方法篩選

由表8可以看出，萃取法和聚酰胺法都能起到純化作用，但比較而言，聚酰胺法更優(yōu)。
實(shí)驗(yàn)例3注射劑工藝研究1、小容量注射液或注射用濃溶液成型研究
(1)溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對(duì)藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。以總蒽醌為考察指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過(guò)，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置過(guò)夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9。
表9 配液pH值的考察(以溶液外觀為考察指標(biāo))

結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在5.5以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在6.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～6.5的藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，外觀沒(méi)有明顯變化。下面對(duì)其總蒽醌含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表9。
表10 配液pH值的考察(以總蒽醌為考察指標(biāo))

由表10可知，藥液在調(diào)整pH值前后，指標(biāo)成分總蒽醌的含量沒(méi)有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和總蒽醌的含量變化，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在5.5～6.5之間。
2、注射用無(wú)菌塊狀物的凍干工藝考察(1)支架劑種類的篩選表11 支架劑種類篩選

由表11可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過(guò)多輔料。
(2)支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過(guò)濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h。
表12 甘露醇用量篩選

由表12可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀好于其它兩個(gè)比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對(duì)于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的干燥過(guò)程，需要消耗大量能源。一個(gè)理想的凍干條件不但可以節(jié)約大量能源，同時(shí)還可以縮短工時(shí)，因此我們對(duì)現(xiàn)有凍干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選。具體條件篩選見(jiàn)表13。
表13 冷凍干燥條件篩選

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。但是相對(duì)而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定總體用時(shí)較短的條件I，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
實(shí)驗(yàn)例4分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表14。
表14 崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實(shí)驗(yàn)例5滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)，對(duì)提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至80～90℃，待全部熔融后，加入提取物、巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫70℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。
表15 基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表15可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優(yōu)。
實(shí)施例6對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究我們通過(guò)小鼠止咳試驗(yàn)(二氧化硫刺激法)、小鼠化痰試驗(yàn)(酚紅法)和豚鼠平喘試驗(yàn)(氣管容積法)，對(duì)這兩種藥物(巴戟天∶魚(yú)腥草)按1∶99、1∶30、2∶15、6∶5、10∶1、99∶1共6個(gè)組合配伍處方，進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)。
表16 組方研究結(jié)論篩選評(píng)價(jià)指標(biāo)

注潛伏期注入二氧化硫開(kāi)始至發(fā)生咳嗽所需時(shí)間止咳率(％)＝(用藥組咳嗽反應(yīng)時(shí)間/生理鹽水對(duì)照組咳嗽反應(yīng)時(shí)間)×100％由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，各配方比例都能起到一定療效，但較佳配伍比例為巴戟天1～5份與魚(yú)腥草5～15份。
實(shí)驗(yàn)例8藥效學(xué)研究1、小鼠止咳試驗(yàn)采用小白鼠濃氨水噴霧引咳法試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明組方制劑大、中、小劑量組和磷酸可待因組均能明顯延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，與生理鹽水對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01)；序貫法求出引起半數(shù)小鼠咳嗽的噴霧時(shí)間(EDT50)，計(jì)算R值(R＝給藥組的EDT50/空白對(duì)照組的EDT50)。若R值大于130％，說(shuō)明該藥物有止咳作用，若此值大于150％，說(shuō)明藥物有顯著止咳作用。經(jīng)計(jì)算，R發(fā)明組＝140％＞130％，R磷酸可待因組＝155％＞150％，說(shuō)明本發(fā)明組有止咳作用，能延長(zhǎng)咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)。本發(fā)明組與磷酸可待因組比較，差異不顯著。
2、小鼠化痰試驗(yàn)采用小白鼠酚紅法試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明組方制劑大、中、小劑量組和氯化銨組均能明顯增加酚紅排出量，與生理鹽水對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，同時(shí)本發(fā)明組方制劑大、中劑量組酚紅排出量與氯化銨組比較有顯著性差異(P＜0.01)，與小劑量組對(duì)比，差異無(wú)顯著性意義。
3、豚鼠平喘試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組方大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長(zhǎng)引喘期，與生理鹽水組對(duì)比，差異顯著；本發(fā)明組方小劑量組的效果不如地塞米松組，中劑量組與地塞米松組相當(dāng)，大劑量組比地塞米松組作用效果好。
具體的實(shí)施方式份為重量單位，如噸、千克、克實(shí)施例1巴戟天1份 魚(yú)腥草1份取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8倍量水蒸餾6小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將巴戟天提取物、魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干無(wú)菌塊狀物。經(jīng)檢測(cè)，制劑中揮發(fā)油類成分和其他所有可測(cè)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的28％。
實(shí)施例2巴戟天99份 魚(yú)腥草1份取巴戟天藥材，加入12倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用6倍聚酰胺體積水和3倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加5倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8量水蒸餾10小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶5g∶200ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，50℃攪拌3小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，調(diào)節(jié)pH值為5.5～6.5，加入0.6％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例3巴戟天1份 魚(yú)腥草99份取巴戟天藥材，加入10倍體積60％乙醇回流提取2次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用6倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍聚酰胺體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)85％，沉淀加4倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8量水蒸餾6小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶8g∶150ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，70℃攪拌1小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加注射用水溶解，調(diào)pH值在5.5～6.5之間，濾過(guò)，濾液加入規(guī)定量的葡萄糖，煮沸，調(diào)節(jié)pH值為5.5～6.5，加入1.0％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過(guò)夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實(shí)施例4巴戟天50份 魚(yú)腥草50份取巴戟天藥材，加入12倍體積65％乙醇回流提取3次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水和4倍聚酰胺體積8％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用6倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加12倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)35％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加2倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加10倍量水蒸餾10小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶6g∶350ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，濾過(guò)，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入1.2％的針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的0.9％氯化鈉溶液，用注射用水稀釋至規(guī)定量，即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例5巴戟天40份 魚(yú)腥草60份取巴戟天藥材，加入6倍體積65％乙醇回流提取4次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過(guò)大孔吸附樹(shù)脂，依次用5倍樹(shù)脂體積水和5倍樹(shù)脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹(shù)脂體積的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)35％，第二次含醇量達(dá)85％，沉淀加1倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加10倍量水蒸餾8小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶8g∶450ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至-5℃，保持4h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干無(wú)菌粉末。經(jīng)檢測(cè)，蒽醌類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1.5％，制劑中多糖類成分、蒽醌類成分、揮發(fā)油和其他所有可測(cè)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于45％。
實(shí)施例6巴戟天70份 魚(yú)腥草30份取巴戟天藥材，加入15倍體積50％乙醇回流提取4次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.3ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積8％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用6倍聚酰胺體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)30％，第二次含醇量達(dá)85％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8倍量水蒸餾15小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶5g∶20ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，50℃攪拌6小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.2％(W/V)的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在5℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為140℃，出風(fēng)溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得噴霧干燥無(wú)菌粉末。
實(shí)施例7巴戟天提取物4份 魚(yú)腥草提取物10份取上述處方量的巴戟天提取物、魚(yú)腥草提取物，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)混勻，粗濾、精濾，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得凍干粉針。
實(shí)施例8巴戟天60份 魚(yú)腥草40份取巴戟天，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.13(50℃測(cè))的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達(dá)70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20(50℃測(cè))的稠膏，干燥，粉碎；取魚(yú)腥草，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；將巴戟天干粉充分混合均勻，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(3∶1)適量，混合均勻，加熱熔融，將揮發(fā)油加適量乙醇溶解后噴入，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，即得滴丸劑。
實(shí)施例9巴戟天20份 魚(yú)腥草80份取巴戟天、魚(yú)腥草加水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，制成軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，用65％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例10巴戟天60份 魚(yú)腥草40份取巴戟天用10倍量80％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，提取液離心過(guò)濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，待吸附飽和后，先用蒸餾水洗至無(wú)色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集洗脫液至近無(wú)色，將洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥，粉碎，用70％～80％乙醇制粒，噴入魚(yú)腥草經(jīng)水蒸汽蒸餾法提取得到得揮發(fā)油，加入0.8倍藥粉重量的大豆油和1％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。
實(shí)施例11巴戟天50份 魚(yú)腥草50份取巴戟天用10倍量70％乙醇超聲提取3次，每次0.5h；提取液適當(dāng)濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無(wú)沉淀發(fā)生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加入低取代纖維素鈉和羥丙基淀粉適量，混勻，噴入由魚(yú)腥草提取得到的揮發(fā)油，壓片，即得口腔崩解片。
實(shí)施例12巴戟天30份 魚(yú)腥草70份取魚(yú)腥草，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；取巴戟天加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原生藥2g，加乙醇至含醇量為60％，靜置使沉淀，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏狀，干燥成干浸膏，粉碎，加淀粉和糊精適量，制成顆粒，噴入揮發(fā)油，壓片，包糖衣，即得片劑。
實(shí)施例13巴戟天25份 魚(yú)腥草75份取巴戟天，加75％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，制成干浸膏粉，取干浸膏粉與1/3的淀粉、干粉混勻，制粒，干燥，整粒，加入剩余2/3淀粉和適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素崩解劑，加70％乙醇濕潤(rùn)，制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例14巴戟天60份 魚(yú)腥草40份取魚(yú)腥草，加8倍量水蒸餾8小時(shí)，收集揮發(fā)油；取巴戟天藥材，加入7倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥，粉碎，加入藥用淀粉，充分混合后，噴入上述揮發(fā)油，滾圓法制丸，即得微丸劑。
實(shí)施例15巴戟天10份 魚(yú)腥草90份取魚(yú)腥草，提取揮發(fā)油至盡，另器收集；藥渣與巴戟天加10倍量水提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮至稠膏狀，加70％乙醇制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，噴入由魚(yú)腥草水蒸氣蒸餾提得的揮發(fā)油，加淀粉適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
實(shí)施例16巴戟天80份 魚(yú)腥草20份取巴戟天，加5倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液備用；取魚(yú)腥草，加水蒸餾提取揮發(fā)油，加乙醇攪拌使溶解，再加入50％乙醇適量，混勻，加入上述濾液，混勻，加50％乙醇至總量，混勻，靜置，濾過(guò)，分裝，壓蓋、充入拋射劑如氟烷(F12)適量，包裝即得氣霧劑。
實(shí)施例17巴戟天99份 魚(yú)腥草99份魚(yú)腥草加水蒸餾提取揮發(fā)油，另器保存，藥渣加70％乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，收集回流液，取巴戟天，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集回流液，與上述回流液合并，放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)并回收乙醇，薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并干燥得干浸膏，粉碎，加入微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，蟲(chóng)膠，硬脂酸鈉適量，用70％乙醇制粒，用腸溶膠囊填充，即得腸溶膠囊。
實(shí)施例18巴戟天提取物5份 魚(yú)腥草提取物15份取上述提取物，加入微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混勻，用10％淀粉漿制粒，加適量硬脂酸鎂和滑石粉壓制成片，用10％鄰苯二甲酸醋酸纖維素包腸溶衣即得即得腸溶片。
實(shí)施例19巴戟天總蒽醌(總蒽醌含量83％)5份 魚(yú)腥草揮發(fā)油(揮發(fā)油含量82％)10份魚(yú)腥草揮發(fā)油包合，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶5g∶100ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾得包合物，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物，與處方量的巴戟天總蒽醌合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干無(wú)菌塊狀物。
實(shí)施例20巴戟天總蒽醌+總多糖(兩類成分含量之和為95％) 魚(yú)腥草揮發(fā)油(揮發(fā)油含量86％)5份魚(yú)腥草揮發(fā)油包合按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶5g∶50ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在60℃攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天總蒽醌+總多糖與魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，調(diào)節(jié)pH值為5.5～6.5，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在5℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例21巴戟天總多糖(總多糖含量52％)5份 魚(yú)腥草揮發(fā)油(揮發(fā)油含量53％)10份取上述巴戟天總多糖與適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素崩解劑混合，加70％乙醇濕潤(rùn)，制粒、制粒過(guò)程中噴入魚(yú)腥草揮發(fā)油，整粒，壓片，即得分散片。
權(quán)利要求
1.一種治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～99份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草99～1份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～20份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草1～30份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由巴戟天1～5份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的巴戟天提取物與魚(yú)腥草5～15份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的魚(yú)腥草提取物制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于制劑中含有揮發(fā)油、蒽醌類成分、多糖類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計(jì)算，注射劑中的揮發(fā)油類成分和其他所有可測(cè)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得巴戟天粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水返溶、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得巴戟天精制物；取魚(yú)腥草，水蒸氣蒸餾法提取粗揮發(fā)油，或進(jìn)一步采用鹽析法、重結(jié)晶法、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用，得精制的揮發(fā)油，在此基礎(chǔ)上可選擇包合法對(duì)魚(yú)腥草揮發(fā)油進(jìn)行包合處理；將巴戟天粗提物或精制物和魚(yú)腥草粗揮發(fā)油或精制的揮發(fā)油合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過(guò)，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，或進(jìn)一步經(jīng)乙酸乙酯萃取或過(guò)大孔樹(shù)脂或過(guò)聚酰胺精制，濃縮干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿藥渣加水煎煮，合并提取液，或進(jìn)一步采用醇沉、水返溶法進(jìn)行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加水蒸餾，收集揮發(fā)油，或進(jìn)一步經(jīng)β-環(huán)糊精包合，得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物、魚(yú)腥草揮發(fā)油或揮發(fā)油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水和1～6倍聚酰胺體積5～15％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用1～10倍聚酰胺體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)20～50％，第二次含醇量達(dá)60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加4～12倍量水蒸餾1～15小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在40～70℃攪拌0.5～8小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將上述巴戟天提取物和魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
10.按照權(quán)利要求7～9任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法其特征在于注射用無(wú)菌塊狀物是這樣制備的取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過(guò)聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹(shù)脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達(dá)40％，第二次含醇量達(dá)80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取魚(yú)腥草，加8倍量水蒸餾6小時(shí)，收集揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無(wú)水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時(shí)，冷藏過(guò)夜，抽濾，干燥得魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物；將巴戟天提取物、魚(yú)腥草揮發(fā)油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
11.按照權(quán)利要求1～3和7～9中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
12.按照權(quán)利要求1～3和7～10中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于巴戟天提取物是蒽醌類成分含量大于50％蒽醌類有效部位，或是多糖類成分含量大于50％多糖類有效部位，或是蒽醌類成分和糖類成分含量之和大于50％的兩類成分有效部位；魚(yú)腥草提取物是揮發(fā)油類成分含量大于50％揮發(fā)油有效部位。
13.按照權(quán)利要求1～3和7～10中任意一項(xiàng)所述的治療哮喘病的中藥復(fù)方制劑，其特征在于巴戟天提取物和魚(yú)腥草提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
14.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的中藥復(fù)方制劑在制備治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心原性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由巴戟天或其提取物或有效部位與魚(yú)腥草或其提取物或有效部位組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結(jié)核、矽肺及癔病性喘息等疾病。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明標(biāo)本兼治、療效顯著，質(zhì)量穩(wěn)定可控，無(wú)毒副作用，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K36/746GK1954854SQ200510114650
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所