專利名稱：麥味地黃制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，消渴的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，消渴是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取滋腎養(yǎng)肺的手段對其進(jìn)行治療，且療效顯著，麥味地黃丸是其代表藥。但實(shí)踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，消渴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成麥冬30～360份五味子20～240份熟地黃80～960份山茱萸(制)40～480份 牡丹皮30～360份山藥40～480份茯苓30～360份澤瀉30～360份優(yōu)選麥冬60份五味子40份熟地黃160份山茱萸(制)80份 牡丹皮60份山藥80份茯苓60份澤瀉60份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取五味子粉末，采取超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)放于萃取釜中，萃取釜壓力25MPa，溫度50℃，解析釜II壓力10MPa，溫度65℃，解析釜III壓力6MPa，溫度30℃，萃取45～90分鐘，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取五味子藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟
①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
一、對陰虛模型動物紅細(xì)胞免疫功能及脂質(zhì)過氧化物的影響1、方法1.1大鼠陰虛模型建立及給藥大鼠雌雄各半，隨機(jī)分為正常對照組、陰虛造型組(以下簡稱造型組)、工藝①浸膏組(0.16g/kg)、工藝②浸膏組(0.20g/kg)。每天給藥一次，連續(xù)十天；對照組、造型組給蒸餾水，在給藥第6天起，除對照組外，其余各組給T3(18μg/只)連續(xù)5天，給藥途徑均為灌胃。第11天處死動物取血測定紅細(xì)胞免疫功能，取肝測過氧化脂質(zhì)分解產(chǎn)物----丙二醛(MDA)。
1.2紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)及免疫復(fù)合物花環(huán)(IC花環(huán)試驗(yàn))參照文獻(xiàn)進(jìn)行。
1.3血清中紅細(xì)胞免疫粘附促進(jìn)因子及抑制因子的測定參照文獻(xiàn)進(jìn)行，稍加改進(jìn)，采用人B型紅血球做指示細(xì)胞，試驗(yàn)中采用同一批補(bǔ)體致敏酵母菌，各實(shí)驗(yàn)組與對照組同批測定。
1.4肝過氧化脂質(zhì)分解產(chǎn)物----MDA含量測定，參照文獻(xiàn)進(jìn)行。
2、結(jié)果2.1對紅細(xì)胞免疫功能的影響表1對陰虛大鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響(x±s)

注與空白組比較①P＜0.05，④P＜0.01；與造模組比較②P＜0.05，③P＜0.01，⑤P＜0.001從表1可見造型組紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率(RRCF)下降，與對照組相比差別顯著(P＜0.05)。大劑量T3使大鼠紅細(xì)胞CR1受體活性受抑，浸膏組均能使下降的RRCF升高，與造型組相比差異顯著(P＜0.05)，并使其回升到正常水平，但與對照組相比均無顯著差異(P＞0.05)。提示該浸膏對陰虛大鼠紅細(xì)胞CR1受體活性有較好的保護(hù)作用，均能提高陰虛大鼠紅細(xì)胞免疫功能。造模組紅細(xì)胞膜上粘附免疫復(fù)合物增多，與對照組相比差異顯著(P＜0.05)，各給藥組免疫復(fù)合物花環(huán)率(RICR)明顯下降(P＜0.05)，接近對照組水平。各給藥組間RRCF與RICR差異不顯著(P＞0.05)。
2.2對紅細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子的影響從表1可見，造模大鼠血清對紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)形成促進(jìn)率(RFER)下降，抑制率(RFIR)增高(P＜0.001)，大劑量T3對大鼠紅細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子有顯著影響，浸膏組均能拮抗大鼠陰虛狀態(tài)下的促進(jìn)因子活性的降低(P＜0.01)和抑制因子活性的增高(P＜0.001)。CR1受體活性在陰虛狀態(tài)下的變化及浸膏組對它的影響與調(diào)節(jié)因子活性的變化密切相關(guān)。各給藥組均能使促進(jìn)因子和抑制因子回到正常水平，與對照組相比無顯著差異(P＞0.05)。
2.3對MDA的影響表2對陰虛大鼠MDA的影響(x±s)


從表2可見，造模組MDA含量比對照組明顯升高P＜0.01)，各給藥組均能使升高的MDA含量下降(P＜0.05)，回到正常水平。它們均可能有一定的抗脂質(zhì)過氧化，抗自由基和抗衰老的功效。
二、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，消渴的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其滋腎養(yǎng)肺等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方麥冬60g五味子40g熟地黃160g山茱萸(制)80g 牡丹皮60g山藥80g茯苓60g澤瀉60gPEG4000100g制成 1000丸制備方法(1)取五味子粉末，采取超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)放于萃取釜中，萃取釜壓力25MPa，溫度50℃，解析釜II壓力10MPa，溫度65℃，解析釜III壓力6MPa，溫度30℃，萃取60分鐘，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；
(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方麥冬228g五味子152g熟地黃608g山茱萸(制)304g 牡丹皮228g山藥304g茯苓228g澤瀉228gPEG400 400g制成1000粒制備方法(1)取五味子粉末，采取超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)放于萃取釜中，萃取釜壓力25MPa，溫度50℃，解析釜II壓力10MPa，溫度65℃，解析釜III壓力6MPa，溫度30℃，萃取60分鐘，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方麥冬360g五味子240g熟地黃960g山茱萸(制)480g 牡丹皮360g山藥480g茯苓360g澤瀉360g制成1000g制備方法(1)取五味子藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；
(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方麥冬144g五味子96g 熟地黃384g山茱萸(制)192g 牡丹皮144g山藥192g茯苓144g澤瀉144g制成1000片制備方法(1)取五味子藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成麥冬 30～360份五味子20～240份熟地黃80～960份山茱萸(制)40～480份牡丹皮30～360份山藥 40～480份茯苓 30～360份澤瀉 30～360份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成麥冬 60份五味子40份熟地黃160份山茱萸(制)80份牡丹皮60份山藥 80份茯苓 60份澤瀉 60份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取五味子粉末，采取超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)放于萃取釜中，萃取釜壓力25MPa，溫度50℃，解析釜II壓力10MPa，溫度65℃，解析釜III壓力6MPa，溫度30℃，萃取45～90分鐘，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取五味子藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取五味子粉末，采取超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)放于萃取釜中，萃取釜壓力25MPa，溫度50℃，解析釜II壓力10MPa，溫度65℃，解析釜III壓力6MPa，溫度30℃，萃取45～90分鐘，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取五味子藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，消渴的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61P1/14GK1775264SQ20051011599
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司