專利名稱：經鼻腔給藥的含甘草酸的藥物組合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及經鼻腔給藥的含甘草酸的藥物組合物及其用于治療由呼吸道病毒感染所致的疾病的用途。該藥物組合物能夠有效地治療由呼吸道病毒感染所致的疾病如感冒、流感等。該組合物含有甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分，通過鼻腔給藥的途徑發(fā)揮作用，以提高療效，減少全身給藥的不良反應。
背景技術：
呼吸道病毒感染所致的疾病是發(fā)病率最高的人類疾病。其中，感冒和流感是最常見的呼吸道病毒感染疾病。
甘草酸(Glycyrrhizic acid，GA)，又稱甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)，是從甘草中分離提取的有效成分。天然分離的甘草酸為18β異構體，18β異構體可以轉化為18α異構體。其化學結構如下 甘草酸分子中的羧基可以與各種陽離子如鈉離子、鉀離子、氨離子、鋅離子、鎂離子等成單鹽、雙鹽或三鹽。研究表明，甘草酸在體外具有廣泛的抗病毒作用，對流感病毒、SARS病毒、HIV病毒、皰疹病毒等均具有顯著的抑制作用(Chem Pharm Bull 1991；39ll2-5.Experientia.1980；36304.Microbiologica.1983 6247-50.Nature.1979；281689-90.Biotherapy.1996；9209-20.J Clin Virology 2004；3169-75；Lancet 2003；3612045-46.)，小鼠腹腔注射給藥能夠有效防治流感病毒對小鼠的致死作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997；41551-556.)。
但是，甘草酸口服生物利用度低，口服給藥難以達到治療有效量的血藥濃度；甘草酸全身用藥還存在一些不良反應，主要有納差、惡心、嘔吐、腹脹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干、浮腫、頭暈、胸悶、心悸、血壓增高，還具有一些類固醇樣的副作用(陳新謙等主編，新編藥物學，第15版，人民衛(wèi)生出版社，2004，第421、440、442和472頁)。
本發(fā)明的發(fā)明人意外的發(fā)現將含有甘草酸或其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分，通過鼻腔給藥，能夠有效地治療由呼吸道病毒感染所致的感冒、流感等病毒性疾病，而不產生全身給藥所致的不良反應。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供經鼻腔給藥治療感冒和流感的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有0.1-10％的甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分。甘草酸的非毒性藥學上可接受的鹽包括甘草酸與各種陽離子如鈉離子、鉀離子、氨離子、鋅離子、鎂離子等形成的單鹽、雙鹽或三鹽。所述的含有甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可以通過噴霧劑、滴劑、凝膠劑、軟膏劑等經鼻腔給藥。
噴霧劑的組成為甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分；氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等作為滲透壓調節(jié)劑；對羥基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等作為防腐劑。本發(fā)明的噴霧劑可以單劑量或多劑量形式使用，一次噴霧的劑量為50-150微升。
滴鼻劑的組成為甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分；氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等作為滲透壓調節(jié)劑；甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等作為保濕劑；對羥基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等作為防腐劑。
凝膠劑的組成為活性成分甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽；凝膠基質、保濕劑、等滲調節(jié)劑、防腐劑、pH調節(jié)劑等；凝膠基質選自卡波姆、聚乙烯吡喏烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等，可以是一種，也可以是一種以上的混合物；等滲調節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等；pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等；保濕劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等；防腐劑選自對羥基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等；該凝膠劑的粘稠度為4000到40000厘泊。
軟膏劑的組成為甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分；乳劑型基質、保濕劑。乳化劑型基質由O/W乳化劑、水相和油相組成，占軟膏制劑總重量的85-95％；其中，O/W乳化劑選自吐溫類、十二烷基磺酸鈉、乙醇胺、三乙醇胺和硬脂酸混合物，占乳劑型基質總重量的10-20％；水相選用液體石蠟、水和乙醇的混合物，三者重量比為1∶7∶2，占乳劑型基質總重量的50-70％；油相選自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比為2∶3，占乳劑型基質總重量的10-20％。保濕劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等。
在上面所述的含有甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分的噴霧劑、滴劑、凝膠劑、軟膏劑等藥物組合物中，甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽的含量為0.1-10％；組合物的pH值在3-7。
下面實施例是對本發(fā)明的進一步說明，不意味著本發(fā)明限于此。
實施例1 含甘草酸作為活性成分的噴霧劑組分 重量(克)甘草酸4.0氯化鈉0.9對羥基苯甲酸乙酯 0.0310％氫氧化鈉水溶液適量，調節(jié)pH 5注射用水 至 100毫升實施例2 含甘草酸作為活性成分的滴鼻劑組分 重量(克)甘草酸 2.0甘油 2.0氯化鈉 0.9對羥基苯甲酸乙酯 0.0310％氫氧化鈉水溶液 適量，調節(jié)pH 5注射用水至 100毫升實施例3 含甘草酸作為活性成分的凝膠劑組分 重量(克)甘草酸 2.0甘油 2.0氯化鈉 0.4羥丙基甲基纖維素 1.5苯甲氯銨 0.0110％氫氧化鈉水溶液 適量，調節(jié)pH5注射用水至 100毫升實施例4 含甘草酸作為活性成分的軟膏劑組分 重量(克)甘草酸 2乳化劑型基質 89甘油 5其中，O/W乳化劑為十二烷基硫酸鈉；水相選用液體石蠟、水和乙醇的混合物，三者重量比為1∶7∶2，占乳劑型基質總重量的65％；油相選自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比為2∶3，占乳劑型基質總重量的20％。按照配方量，先制備乳劑型基質，加入甘草酸，充分混合均勻，然后加入甘油，充分混合均勻，即得。
實施例5 含甘草酸二銨作為活性成分的噴霧劑組分 重量(克)甘草酸二銨 4.0氯化鈉 0.9對羥基苯甲酸乙酯 0.0310％氫氧化鈉水溶液 適量，調節(jié)pH 6注射用水至 100毫升實施例6 含甘草酸二銨作為活性成分的凝膠劑組分 重量(克)甘草酸二銨 4.0甘油 2.0氯化鈉 0.4羥丙基甲基纖維素 1.5苯甲氯銨 0.0110％氫氧化鈉水溶液 適量，調節(jié)pH 6注射用水至 100毫升實施例7 含甘草酸鋅作為活性成分的凝膠劑組分重量(克)甘草酸鋅2.0甘油2.0氯化鈉 0.4羥丙基甲基纖維素1.5苯甲氯銨0.0110％氫氧化鈉水溶液 適量，調節(jié)pH 6注射用水至 100毫升實施例8 含甘草酸鋅作為活性成分的軟膏劑組分重量(克)甘草酸鋅2乳化劑型基質89甘油5其中，O/W乳化劑為十二烷基硫酸鈉；水相選用液體石蠟、水和乙醇的混合物，三者重量比為1∶7∶2，占乳劑型基質總重量的65％；油相選自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比為2∶3，占乳劑型基質總重量的20％。
按照配方量，先制備乳劑型基質，加入甘草酸鋅，充分混合均勻，然后加入甘油，充分混合均勻，即得。
實施例9 小鼠體內抗流感病毒感染作用參考文獻(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997；41551-556.)方法進行取質量大約20-25g的Baclb/c小鼠，隨機分組，每組20只小鼠。通過吸入法給于5個致死劑量的流感病毒A2；分別在感染前4天、感染后1天和4天通過不同途徑給于含有甘草酸或甘草酸鹽的藥物組合物，觀察21天，測定動物的存活率。結果見表1表1 含甘草酸或其鹽的藥物組合物的抗流感病毒作用

實施例10 對人感冒的治療作用選擇出現感冒癥狀24小時內的患者，隨機雙盲分租，每組10人，給于含有甘草酸或甘草酸鹽的不同劑型，每天2次；持續(xù)8天，觀察感冒癥狀持續(xù)天數，計算平均值。結果見表2
表2 含甘草酸或其鹽的藥物組合物的抗感冒病毒作用

權利要求
1.一種預防和治療感冒或流感的鼻用藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分
2.根據權利要求1的預防和治療感冒或流感的鼻用藥物組合物，可以通過凝膠劑的形式遞送到鼻腔；該凝膠劑含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分和包括增稠劑、滲透壓調節(jié)劑、防腐劑、pH調節(jié)劑等作為輔料；該凝膠劑的粘稠度為4000到40000厘泊；pH值在3-7。
3.根據權利要求1的預防和治療感冒或流感的鼻用藥物組合物，可以通過噴霧劑形式遞送到鼻腔；該噴霧劑含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分和包括滲透壓調節(jié)劑、防腐劑、pH調節(jié)劑等作為輔料；該噴霧劑的pH值在3-7。
4.根據權利要求1的預防和治療感冒或流感的鼻用藥物組合物，可以通過滴鼻劑形式遞送到鼻腔；該滴鼻劑含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分和包括滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、pH調節(jié)劑等作為輔料；該滴鼻劑的pH值在3-7。
5.根據權利要求1的預防和治療感冒或流感的鼻用藥物組合物，可以通過軟膏劑形式遞送到鼻腔；該軟膏劑含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分和包括乳劑型基質、保濕劑的輔料。
6.權利要求1-5的藥物組合物在預防和治療感冒或流感中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供經鼻腔給藥治療感冒和流感的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有0.1－10％的甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分。甘草酸的非毒性藥學上可接受的鹽包括甘草酸與各種陽離子如鈉離子、鉀離子、氨離子、鋅離子、鎂離子等形成的單鹽、雙鹽或三鹽。所述的含有甘草酸及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可以通過噴霧劑、滴劑、凝膠劑、軟膏劑等經鼻腔給藥。
文檔編號A61K9/00GK1965844SQ200510117769
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月14日 優(yōu)先權日2005年11月14日
發(fā)明者王建民 申請人:北京美倍他藥物研究有限公司