專利名稱：辛伐他汀固體分散微丸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制備技術，確切地說它是一種采用液相中乳化溶劑擴散法將難溶性藥物辛伐他汀制成固體分散的速釋或緩釋微丸的新方法新工藝。
背景技術：
辛伐他汀(simvastatin)屬HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床研究已證明，辛伐他汀能顯著降低血清TC、LDL-C，中度降低血清甘油三酯(TG)，不同程度升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。辛伐他汀現(xiàn)有劑型很多，有普通片劑、膠囊、滴丸、干混懸劑、分散片、口腔崩解片，但速釋及緩、控釋微丸未見報道。
辛伐他汀幾乎不溶于水，屬難溶性藥物，因此制備它們的片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應解決其制劑溶出低的問題。通常提高難溶性藥物的溶出采用的方法有固體分散技術、藥物微粉化、環(huán)糊精包合技術、藥物與表面活性劑或親水性輔料共同研磨等(沈嵐，等.口服固體速釋制劑的研究進展.中國中藥雜志，2005；30(2)90)。其中提高難溶性藥物生物利用度的有效方法是制備固體分散體。目前常用的方法是熔融法和溶劑法，這些方法常需要加熱，制備的分散物需要進一步粉碎，制粒，然后再制成所需的其他劑型，如片劑、膠囊等。
專利WO9702017(CN1189774)公開一種難溶性活性成分在親水性泊洛沙姆聚合物中形成固體分散體的片劑或膠囊。將泊洛沙姆融化，然后把藥物活性成分和其他藥用輔料分散于其中；或者藥物活性成分、藥用輔料和泊洛沙姆于一種或幾種有機溶劑中，將溶劑蒸發(fā)，熔融的泊洛沙姆冷卻，于藥物、輔料共同形成一種干燥而堅硬的固體，將其磨碎成微米級顆粒。然而現(xiàn)有的固體分散體技術難適應工業(yè)化大生產(chǎn)，并且存在易老化等問題(任秀華，等.固體分散體在藥劑學中的應用及進展.醫(yī)藥導報，2003；22(2)110)。
本發(fā)明采用乳化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散的速釋或緩釋微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產(chǎn)工序。迄今在國內外還沒有見到液相中制備辛伐他汀固體分散體的報道，更沒有液相中制備辛伐他汀固體分散體的速釋微丸、緩釋微丸的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種液相中制備難溶性藥物固體分散體的速釋微丸及緩釋微丸的新方法，采用本方法制備辛伐他汀固體分散體速釋微丸，藥物在制劑中以無定形分散(見圖1)微丸中均勻散布孔道(見圖2)，釋藥迅速(見圖3)，緩釋微丸比較堅實(見圖4)，釋藥速度恒定(見圖5)。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)的固體分散微丸的制備將辛伐他汀與高分子材料分散載體加入于良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥物和高分子材料完全溶解后再加入不溶性材料均勻混懸。
高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一種或幾種，優(yōu)選丙烯酸樹脂Eudragit E100、Eudragit E PO、Eudragit RS100、Eudragit RS PO、Eudragit RL100、Eudragit RL PO；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
良溶劑為水溶性有機溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質；液體架橋劑為水不溶性有機溶劑，選擇二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
將上述混懸微粉硅膠的藥物高分子材料溶液(以下簡稱“藥物溶液”)在攪拌下傾入到水性不良溶劑中時，以“藥物溶液”為內相，不良溶劑為外相形成O/W乳劑，隨著乳滴中良溶劑不斷擴散到不良溶劑時，乳滴內析出藥物與高分子材料共沉淀在微粉硅膠的內外表面，并在液體架橋劑的架橋作用下使藥物—高分子材料與微粉硅膠聚結在一起，在攪拌的剪切作用下形成球形顆粒，必要時(如高分子材料的種類與量不同出現(xiàn)粘壁現(xiàn)象等)，在不良溶劑中加入適宜的且適量的表面活性劑。繼續(xù)攪拌待球形粒子固化完畢(約20～50分鐘)，過濾，收集球形顆粒，50℃鼓風干燥12小時，總收率95％以上，殘留溶劑符合要求。球形度較好，流動性好(休止角28～35°)粒度分布較窄(D84/16＝1.5～2.5)。
無論是速釋微丸還是緩釋微丸都首先需要將藥物高度分散，以改善難溶性藥物的溶解能力，其手段是選擇適宜的分散載體、適宜的藥物與載體的比例和適宜的制備工藝。本研究采用上述胃溶或腸溶性高分子材料作為固體分散體的理由是這些高分子材料與藥物具有類似的疏水性，可以找到共同的液體架橋劑、良溶劑和不良溶劑系統(tǒng)，即藥物與上述高分子材料溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合液中形成溶液，說明藥物與高分子材料以分子狀態(tài)混合，高分子材料的比例越大固化時不利于藥物結晶的成長，而有利于藥物晶核的高度分散； 上述高分子材料可溶解于胃液，當微丸中分散載體溶解在胃液時，分散在其中的藥物暴露，提供極大的表面積而提高溶出速率。
在藥物一高分子材料溶液中加入多孔型微粉硅膠的目的是使乳滴中析出的藥物與高分子材料沉積在微粉硅膠的內外空隙表面，有助于藥物的進一步分散而且有效地防止半固狀乳滴的粘連和粘壁等。當分散載體(高分子材料與硅膠的總量)與藥物的比例大于4時，藥物結晶峰消失，說明固體分散體形成。根據(jù)藥物的性質以及所需釋放速度選擇適當比例。
緩釋微丸的制備過程中，選擇微粉硅膠作為分散體載體。在微丸的制備過程中加入速釋型高分子材料的同時加入非pH依賴性的高分子材料作為阻滯劑，有效地控制藥物的釋放速度，可根據(jù)藥物的釋放要求適當選擇阻滯劑與分散載體的比例。
液相中制備速釋或緩釋微丸時溶劑系統(tǒng)的選擇是關鍵，本研究需要三個溶劑系統(tǒng)，即良溶劑——能溶解藥物和高分子材料載體，并能與不良溶劑互溶；不良溶劑——能析出藥物和高分子材料；液體架橋劑——對藥物和高分子材料具有親和性，使其聚結成粒。本研究根據(jù)藥物高分子材料的性質以及毒性選擇了適宜的溶劑系統(tǒng)。藥物與本研究選擇的胃溶、腸溶、阻滯劑等高分子材料能共同溶解與優(yōu)選的良溶劑與液體架橋劑的混合溶劑中?！八幬锶芤骸痹诓涣既軇?水)中形成乳滴時，良溶劑可擴散到不良溶劑中，殘留的液體架橋劑(處于游離狀態(tài))聚結析出的藥物與高分子材料、微粉硅膠等固體成分，在攪拌的作用下形成球性顆粒。乙酸乙酯和醋酸丙酯的水中部分互溶，其溶劑并擴散部分起良溶劑作用，殘留部分充當液體架橋劑的作用。
良溶劑的作用主要是增加藥物與高分子材料的溶解量，并增加“藥物溶液”的流動性以便倒入不良溶劑中，而且在攪拌下立即形成乳滴。乳滴中的良溶劑擴散到不良溶劑時析出大量溶質，架橋劑的量恰好將析出的溶質聚結成固體顆粒而不發(fā)粘為準。不良溶劑不僅使溶質析出，而且也有平衡游離架橋劑的作用，即將一定比例的不良溶劑、良溶劑和液體架橋劑混合時油水分層。在本研究中油相為架橋劑，水相為不良溶劑，良溶劑擴散到不良溶劑后可增進液體架橋劑向不良溶劑中的擴散，因此架劑的用量必須考慮溶劑系統(tǒng)的平衡問題和乳滴中可析出溶質量的問題，液體架橋劑的量過多時乳滴形成半固狀粘性狀態(tài)，無法過濾，過少時形成粉狀或無規(guī)則顆粒。制備的速釋微丸和緩釋微丸的溶劑系統(tǒng)的比例是根據(jù)不同高分子材料的不同量進行調整。
在制備速釋或緩釋微丸的過程中，根據(jù)不同藥物和高分子材料，不同溶劑系統(tǒng)，如發(fā)生顆粒間粘連或粘壁時適當加入表面活性劑可以防止粘連，但加入量不宜過多，過多時會產(chǎn)生大量泡沫，不僅不宜操作，而且微丸的密度小。
本研究中加入的胃溶性和阻滯劑高分子材料的玻璃化溫度較高，制備的顆粒較脆。根據(jù)需要在“藥物溶劑”的制備過程中加入高分子材料總量的3％～20％。
制備裝置帶有推進式攪拌的反應器，反應器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均勻，攪拌速度穩(wěn)定、可以調節(jié)即可。使用柱狀反應器時，在器壁上裝有數(shù)個擋板以增強縱向運動，即邊徑向運動邊縱向旋轉，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600～800rpm時，多數(shù)微丸的粒度范圍的20～60目。
微丸的制備溫度溫度太高時，高分子材料發(fā)粘不易固化，易成大團，溫度太低時，高分子材料固化過快，顆粒形狀各異，不成球形。在本發(fā)明的處方范圍內制備微丸時應適當選擇0～40℃中的溫度，優(yōu)選20～25℃，即可形成球形顆粒。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明采用乳化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散體速釋微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產(chǎn)工序，方法簡單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
下面結合附圖和實例對本發(fā)明做詳細描述。
四

圖1 辛伐他汀速釋微丸的X射線衍射圖。
圖2 辛伐他汀速釋微丸的結構特征。
圖3 實施例1制備的辛伐他汀速釋微丸的溶出速率曲線。
圖4 實施例2制備的辛伐他汀緩釋微丸的結構特征。
圖5 實施例2，3，4制備的辛伐他汀緩釋微丸體外釋放曲線。
五具體實施例方式
實施例1 辛伐他汀速釋微丸的制備將辛伐他汀(1.0g)，Eu E100(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷1～10ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(1～3.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，固化成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥4～6h。過篩稱重。20～60目微丸收率達91.5％。藥物在制劑中以無定形分散(見圖1)，辛伐他汀速釋微丸的結構特征見圖2，圖中釋藥孔道在微丸中均勻散布。(收率的影響主要是將“藥物溶液”從制備的燒杯倒入不良溶劑時粘在燒杯壁中所致)，將微丸按辛伐他汀20mg標示量裝入膠囊中。
按照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，30分鐘內的溶出量均達80％以上。結果見圖3。
實施例2 辛伐他汀緩釋微丸的制備將辛伐他汀(1.0g)，Eu RS PO(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0g～3.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為92.4％，制得微丸的掃描電鏡結果見圖4。將微丸按辛伐他汀20mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大于標示量的75％。辛伐他汀緩釋微丸的結構特征見圖4。
實施例3 辛伐他汀緩釋微丸的制備將辛伐他汀(1.0g)，Eu RL(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0～6.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含0.05％十二烷基硫酸鈉作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉硅粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為70.6～89.2％。將微丸按辛伐他汀10mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大于標示量的75％。
實施例4 辛伐他汀緩釋微丸的制備將辛伐他汀1.0g，乙基纖維素或羥丙甲纖維素酞酸酯或醋酸纖維素2.0g置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0～8.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”，將120～200ml蒸餾水置于柱形反應器中(內裝有擋板)，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”。
將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含0.5％Tween 80作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉硅粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為67.5～90.8％，將微丸按辛伐他汀10mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大于標示量的75％。
實施例5 辛伐他汀緩釋微丸的制備將辛伐他汀(1.0g)，Eu RS(4.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別4.0g～12.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為90.3％。將微丸按辛伐他汀5mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大于標示量的75％。
實施例6 辛伐他汀緩釋微丸的制備將辛伐他汀(0.5g)，Eu RS(4.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別4.0g～15.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為94.5％。將微丸按辛伐他汀2.5mg、5mg、10mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大于標示量的75％。
權利要求
1.一種在液相中制備辛伐他汀微丸的方法，其特征是將辛伐他汀和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸于藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，一步完成辛伐他汀球形顆粒的成形。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所述的溶劑為良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑。為了改善微丸的效果可加入適量的增塑劑。在所述的不良溶劑中，還含有一定量的表面活性劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所采用的反應裝置為帶有推進式攪拌的反應器。所采用的制備微丸的溫度為0～40℃，優(yōu)選20～25℃。攪拌速度為300～800rpm，制得的微丸粒度較均勻，20～60目收率達60～98％。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、EudragitS中的一種或幾種，優(yōu)選丙烯酸樹脂Eudragit E100、Eudragit E PO、Eudragit RS100、EudragitRS PO、Eudragit RL100、Eudragit RL PO；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于需要三種溶劑系統(tǒng)，即良溶劑、不良溶劑、液體架橋劑，其中，良溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質；液體架橋劑為二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、CremophorRH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、Tween 80、泊洛沙姆；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
6.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于制備微丸時各種溶劑的比例是良溶劑∶液體架橋劑∶不良溶劑＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。
7.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于表面活性劑在不良溶劑中的含量范圍是0.05％～0.5％，增塑劑在溶劑中的含量范圍是3％～20％左右。
8.根據(jù)權利要求1所述的微丸，制成膠囊或片劑，單位劑量含辛伐他汀為2.5，5，10，20，40mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是將難溶性藥物辛伐他汀在液相中制備成微丸的新方法。將辛伐他汀和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物－高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸于藥物－高分子材料溶液中，加入不良溶劑，以藥物－高分子材料溶液為內相，以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)定態(tài)的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴散，在乳滴內藥物與高分子材料同時析出并沉淀在分散劑內外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌下一步完成球形顆粒。本發(fā)明采用乳化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散體速釋微丸，在制劑中以無定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥迅速；緩釋微丸比較堅實，釋藥速度恒定，制備的微丸可直接裝入膠囊，大大簡化生產(chǎn)工序，方法簡單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
文檔編號A61K31/366GK1951370SQ20051011826
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月22日 優(yōu)先權日2005年10月22日
發(fā)明者胡容峰, 朱家壁, 陳光亮, 王琳琳, 李師, 梅康康 申請人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心