專利名稱：復(fù)方甘草藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草藥物制劑及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)方甘草合劑，亦稱布朗氏合劑(Brownmixtrure)，主要由甘草流浸膏、樟腦、阿片酊、苯甲酸、八角茴香油、酒石酸銻鉀等組成，為粘膜保護(hù)性鎮(zhèn)咳藥，能減輕咽部粘膜的刺激，并有緩合胃腸平滑肌痙攣?zhàn)饔?，主要用于氣管炎、咽喉炎及支氣管哮喘等，該制劑為混懸型，屬非均相分散體系，故通常加甘油作助懸劑。許多藥學(xué)工作者對其做了大量的研究，但是鑒于酒石酸銻鉀的毒性問題，上世紀(jì)90年代初酒石酸銻鉀被取消了藥用規(guī)格，同時(shí)中國藥典(1995年版)已刪除了該品種。為此，1999年國家藥品安全監(jiān)管司組織開展了對復(fù)方甘草合劑的再評價(jià)工作。根據(jù)再評價(jià)結(jié)果，自2004年7月1日將復(fù)方甘草合劑更名為“復(fù)方甘草口服溶液”，處方更改為甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，其中甘草流浸膏為保護(hù)性祛痰劑；復(fù)方樟腦酊為鎮(zhèn)咳藥；愈創(chuàng)木酚甘油醚為祛痰止咳劑，并有一定的防腐作用；研究表明，調(diào)整后的處方將樟腦、阿片酊、苯甲酸、八角茴香油合并制作為復(fù)方樟腦酊，同時(shí)增加了其用量，并新增了愈創(chuàng)木酚甘油醚，鎮(zhèn)咳與祛痰作用確實(shí)比原處方好；處方雖然增加致依賴性物質(zhì)的含量，但產(chǎn)生身體依賴性的潛力很小，臨床應(yīng)用是安全的；愈創(chuàng)木酚甘油醚不影響復(fù)方甘草合劑用藥的安全性，既保持了有效祛痰效能，又降低了出現(xiàn)毒副作用的可能性。但是為防止甘草流浸膏中的有效成分甘草甜素在酸性環(huán)境下析出甘草酸沉淀，復(fù)方甘草口服溶液加入濃氨水調(diào)節(jié)pH值，濃氨水有較強(qiáng)的臭味，對咽喉部粘膜也有刺激作用，易引起嘔吐、惡心等不良反應(yīng)，而且口服液易沉淀、發(fā)霉變質(zhì)、使用不便；而中國專利公報(bào)中公開的專利申請?zhí)枮椤?6100065”，名稱為“小兒消炎止咳靈及制取工藝”的申請，使用了磺胺嘧啶，副作用較大，能造成泌尿系統(tǒng)損害、過敏反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)中偶見白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏等、肝臟功能損害、胃腸道反應(yīng)中如惡心、嘔吐等；現(xiàn)有的這些品種、劑型都不是適合兒童、老年人等吞咽功能不好的患者用藥特點(diǎn)的劑型品種，患者使用現(xiàn)有產(chǎn)品有一定困難、不樂意接受。鑒于實(shí)際生活中氣管炎、咽喉炎及支氣管哮喘是老人兒童的常見病、多發(fā)病，他們對普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應(yīng)用和療效，選擇合適的處方控制疾病及適宜服用的劑型是研究開發(fā)的著手點(diǎn)，開發(fā)一種市場前景廣闊、老人兒童樂于接受的生物利用度高、藥效強(qiáng)、分劑量準(zhǔn)確、便于服用的理想新劑型是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方甘草藥物制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，將本方制成深受老少皆宜的流體或半流體型或果凍型口服凝膠、滴丸劑、膠囊劑、片劑、分散片、口崩片、軟教囊劑、微丸劑，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊；將本方制成包衣片劑、滴丸、膠囊，可以掩蓋不良?xì)馕?，揮發(fā)性成分復(fù)方樟腦酊穩(wěn)定，口感良好；將本方制成分散片、口崩片、軟膠囊、微丸劑，具有服用方便，釋藥穩(wěn)定，生物利用度高，局部刺激性小，崩解溶散性優(yōu)，療效發(fā)揮快等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)攜帶運(yùn)輸方便；外觀美，口感佳，患者易于接受。本申請人選擇了合理可行的基質(zhì)和工藝，質(zhì)量可控，療效肯定。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由甘草流浸膏100～150ml、復(fù)方樟腦酊150～200ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚3～8g，加適量輔料制成口服凝膠劑、分散片劑、軟膠囊劑、口崩片劑、微丸劑、滴丸劑、膠囊劑或片劑。準(zhǔn)確的說它是主要用甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g，加適量輔料制成口服凝膠劑、滴丸劑、膠囊劑、片劑、分散片劑、軟膠囊劑、口崩片劑、微丸劑。
凝膠劑是這樣制備按質(zhì)量百分比，將0.6％卡帕型卡拉膠、0.2％酰胺化低酯果膠、8％蔗糖，放入冷水中，攪拌，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾；取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚加入基質(zhì)溶液，混合均勻，加入濃氨溶液和碳酸氫鈉，調(diào)pH8.0～9.0，迅速加入到已消毒容器中，封口，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
凝膠劑還可以這樣制備按質(zhì)量百分比，以0.3～0.5％瓊脂作為增稠劑和穩(wěn)定劑，加入適量液體葡萄糖和蒸餾水，攪勻，加入甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚和適量甜菊甙，混合均勻，加入到已消毒容器中，封口，即得。
滴丸劑這樣制備的取上述處方量甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，混勻，加入碳酸氫鈉調(diào)pH值8.0～9.0，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶2的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為4cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，冷卻，制丸，即得滴丸制劑。
片劑這樣制備的取上述處方量甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為1∶3的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥物比例為1∶1.5的羧甲基淀粉鈉，混合，噴入復(fù)方樟腦酊，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度30℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率8mL/min，即得片劑。
膠囊劑這樣制備的取上述處方量甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為13的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的微晶纖維素，混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，裝膠囊，即得膠囊制劑。
軟膠囊劑這樣制備的取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
微丸劑這樣制備的取甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為32的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后，噴入復(fù)方樟腦酊，取出，包衣，包衣過程中流化風(fēng)量125～135m3·h-1、進(jìn)風(fēng)溫度55℃、物料溫度45℃、霧化壓力0.2Mpa、噴嘴直徑1.4mm、噴液速率10mL·min-1、出風(fēng)溫度35℃；包衣，干燥，即得微丸劑。
分散片這樣制備的取甘草流浸膏，干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按1∶1.5∶1.2的比例混勻，再按上述藥物∶輔料按2∶1加入低取代羥丙基纖維素混和均勻，過5號篩，用5％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時(shí)按藥物∶輔料比例為1∶1加入甜菊素，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得分散片。
口腔崩解片這樣制備的取甘草流浸膏、干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚，8％交聯(lián)聚維酮、4.5％微晶纖維素、4％枸櫞酸、3％碳酸氫鈉，適量甘露醇混勻，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得口腔崩解片。
復(fù)方樟腦酊是這樣制備的取苯甲酸5g、樟腦3g、八角茴香油3ml，加入濃度為56％乙醇900ml溶解后，緩緩加入阿片酊50ml與56％乙醇3ml，使全量成1000ml，攪勻，濾過，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的產(chǎn)品制劑能減輕咽部粘膜的刺激，并有緩合胃腸平滑肌痙攣?zhàn)饔?，主要用于對氣管炎、咽喉炎及支氣管哮喘等疾病的治療，本申請人將本方制成深受老少皆宜的流體型或果凍型口服凝膠、包衣片劑、膠囊、滴丸、微丸、軟膠囊、分散片、口崩片，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且生物利用度高、用于氣管炎、咽喉炎及支氣管哮喘等疾病的治療、作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊。
本申請人在研制果凍型凝膠劑的過程中發(fā)現(xiàn)，甘草流浸膏中的有效成分甘草甜素在酸性環(huán)境下析出甘草酸沉淀，pH值需要在8～9，如果加入濃氨水調(diào)節(jié)pH值，濃氨水有較強(qiáng)的臭味，對咽喉部粘膜也有刺激作用，易引起嘔吐、惡心等不良反應(yīng)，故改用無不良?xì)馕?、不刺激咽喉的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值；但是大量凝膠基質(zhì)堿性條件的穩(wěn)定性差，本申請人采用耐堿的卡帕型卡拉膠，但是其持水性差，易脫水收縮，加入酰胺化低酯果膠雖然改善了持水性，卻使凝膠變渾濁；加入阿歐塔卡拉膠，雖然脆性適中，但是透明度差；加入蔗糖改善透明度，但是蔗糖量大，口感甜膩，蔗糖量少，作用不明顯；為此，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，最終采用0.6％卡帕型卡拉膠、0.2％酰胺化低酯果膠、8％蔗糖的復(fù)配基質(zhì)制得的產(chǎn)品口感、凝膠強(qiáng)度、透明度良好；在研制流體或半流體型凝膠過程中，我們嘗試了多種功能膠，最后發(fā)現(xiàn)以0.3-0.5％瓊脂作為增稠劑和穩(wěn)定劑的時(shí)候，凝膠的粘度適中，穩(wěn)定性良好，因此，選擇0.3-0.5％瓊脂作為流體或半流體型凝膠的增稠劑和穩(wěn)定劑；本申請人在研制滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)，本產(chǎn)品很難成型，最終采用藥物∶基質(zhì)＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為4cm，滴入120cm長的冷卻柱才制得理想的滴丸；本申請人在研制片劑過程中發(fā)現(xiàn)，由于復(fù)方樟腦酊易揮發(fā)，必須進(jìn)行包衣才能保持成分的穩(wěn)定；本申請人在研制軟膠囊時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)軟膠囊內(nèi)容物基質(zhì)的選擇、膠液的制備以及輔料的種類與用量都會影響到軟膠囊制劑的質(zhì)量，為此，本申請人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)考查了軟膠囊內(nèi)容物的基質(zhì)和膠液輔料及用量的選擇；經(jīng)考查發(fā)現(xiàn)，藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，能使物料與基質(zhì)混合均勻，不分層，同時(shí)粘度、流動(dòng)性都較好；在膠囊殼配方篩選中，發(fā)現(xiàn)采用明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7柔軟性、彈性、韌性、成膜性都較好；在研制分散片過程中，發(fā)現(xiàn)崩解劑的種類及用量對制劑的質(zhì)量影響最大，為此，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素的崩解時(shí)間、片劑的硬度較佳；為保證其工藝的科學(xué)、合理、可行，得到的制劑具有有效的治療效果，本申請人進(jìn)行了如下一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究1.1凝膠劑(果凍型凝膠)甘草流浸膏中的有效成分甘草甜素在酸性環(huán)境下析出甘草酸沉淀，pH值需要在8～9。在此pH值的條件下，采用不同種類的基質(zhì)制備凝膠，觀察凝膠效果及口感，將制備好的膠液倒人果凍杯中，密封，殺菌(85℃，30m:n)，冷卻，分別進(jìn)行常溫、低溫貯藏，將析出的液體倒出，稱量凝膠減輕的重量，每5d一次，測定一個(gè)月，取平均值，計(jì)算脫液收縮率，脫液收縮率％＝析出的液體量/凝膠總質(zhì)量×100％。
1.1.1凝膠效果凝膠效果表種類 用量％pH8.0 pH8.5 pH9.0明膠 0.6 韌性差 韌性差 韌性差卡帕型卡拉膠 0.6 脆性大，易收縮 脆性大，易收縮 脆性大，易收縮魔芋膠0.6 不凝膠 不凝膠 口感澀槐豆膠0.6 不凝膠 不凝膠 不凝膠結(jié)果表明pH大于9.0的凝膠口感咸澀；明膠在堿性環(huán)境中易將解，凝膠強(qiáng)度急劇下降；卡帕型卡拉膠耐堿，但是脆性很大，易脫液收縮；魔芋膠需要在pH大于9.0的條件下水解掉乙?；?，才能形成凝膠，口感咸澀；槐豆膠單獨(dú)無法形成凝膠；為增強(qiáng)卡帕型卡拉膠的持水性，并且為達(dá)到協(xié)同互相作用，需要進(jìn)行基質(zhì)復(fù)配。
1.1.2脫液收縮率及透明度提高率卡帕型卡拉膠％ 酰胺化低酯果膠％ 蔗糖％ 脫液收縮率％ 透明度提高率％ 口感0.6 7.98 - 微苦0.6 0.2 4.87 -10.2 微苦0.6 8 7.88 10.25 適中0.6 0.2 8 4.67 10.17 適中0.7 0.1 5.64 -10.1 微苦0.7 6 7.56 5.42適中0.7 0.1 6 5.53 5.38適中
0.80.24.90 -10.33 微苦0.8 98.11 10.23 過甜0.80.2 94.91 10.30 過甜結(jié)果表明卡帕型卡拉膠形成的凝膠強(qiáng)而脆，口感彈性不足，加入持水性良好的酰胺化低酯果膠可以降低脆性，提高彈性，降低脫液收縮率，但是透明度差；添加高固形物蔗糖可提高透明度，但最佳的復(fù)配條件為0.6％卡帕型卡拉膠、0.2％酰胺化低酯果膠、8％蔗糖。
1.2凝膠劑(流體或半流體型)1.2.1種類篩選我們篩選了凝膠劑-卡波姆、瓊脂、明膠、殼聚糖、西黃芪膠與藥物配伍的效果，結(jié)果顯示，瓊脂與復(fù)方甘草組方配伍的制劑粘度最適中。
種類 用量粘度明膠 0.5％ 粘度過大卡波姆0.5％ 粘度過大瓊脂 0.5％ 粘度適中殼聚糖0.5％ 粘度過小西黃芪膠 0.5％ 粘度過小1.2.2用量篩選我們考察了以下瓊脂用量的制劑粘度和穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，0.3％-0.5％的瓊脂與復(fù)方甘草組方配伍的制劑穩(wěn)定性最好。
用量粘度光照10天后的性狀0.1％ 粘度過小液化0.3％ 粘度適中無變化0.5％ 粘度適中無變化0.8％ 粘度適中部分干涸1％ 粘度過大干涸1.3片劑包衣工藝復(fù)方樟腦酊易揮發(fā)，為了保持制劑的穩(wěn)定性，我們對片劑進(jìn)行包衣。
組別進(jìn)風(fēng)溫度℃噴霧壓力Mpa噴液速率mL/min包衣效果1 450.18 8 一般，有許多黏連2 450.18 10較好，有很少量黏連3 450.15 8 一般，有許多黏連4 450.15 10較好，有很少量黏連5 500.18 8 較好，有很少量黏連6 500.18 10一般，有許多黏連7 500.15 8 良好，之間不黏連
8 50 0.15 10較好，有很少量黏連結(jié)果表明，最佳工藝為進(jìn)風(fēng)溫度50℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率8mL/min。
1.4微丸包衣工藝復(fù)方樟腦酊易揮發(fā)，為了保持制劑的穩(wěn)定性，我們進(jìn)行包衣條件摸索。
組別進(jìn)風(fēng)溫度℃噴霧壓力Mpa噴液速率mL/min包衣效果1 500.15 10較好，微丸有很少量黏連2 500.15 15較好，微丸有很少量黏連3 500.20 10一般，有許多黏連4 500.20 15一般，有許多黏連5 550.15 10較好，微丸有很少量黏連6 550.15 15一般，有許多黏連7 550.20 10良好，微丸之間不黏連8 550.20 15一般，有許多黏連結(jié)果表明，最佳工藝為進(jìn)風(fēng)溫度55℃，霧化壓力0.2MPa，噴液速度10mL/min。
1.5滴丸制備工藝1.5.1藥物與基質(zhì)的配比藥物與基質(zhì)(聚乙二醇4000)配比藥物與基質(zhì)配比融合情況稠度滴制情況1∶1 難 稠 難1∶2 易 適中易1∶3 易 適中易1∶4 易 適中易從上表可知藥物與基質(zhì)比例在1∶2～4之間，均可成型，但是為了盡少使用輔料，我們確定藥物與基質(zhì)比例為1∶2。
1.5.2冷卻劑及冷卻方式選擇冷卻劑及冷卻方式選擇以甲基硅油、液體石蠟為冷卻劑，藥物與基質(zhì)按1∶2比例混勻后滴制。滴制條件(80±2)℃保溫滴制，滴口內(nèi)徑為4.0mm，外徑6.0mm。冷卻劑溫度采用梯度或非梯度方式，梯度冷卻溫度分布為40℃～50℃，10℃～30℃，0℃～4℃(3個(gè)溫度平均分割冷卻柱的長度)，非梯度冷卻為0℃～10℃。滴速為20～30滴/min。評價(jià)指標(biāo)滴丸的圓整度(滴丸最短徑/最長徑＞0.8)合格率。
組別冷卻劑冷卻柱高度/cm圓整度合格率/％1 甲基硅油 120 91.2 90.22 甲基硅油 140 85.7 80.33 液體石蠟 120 76.9 78.8
4 液體石蠟 14075.872.4從上述表格可以看出，使用甲基硅油和液體石蠟均可以使滴丸成型，但是相比之下，使用甲基硅油時(shí)，滴丸的合格率較高，因此確定最優(yōu)的冷卻劑選用甲基硅油。
1.5.3滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內(nèi)外徑固定為4.1，6.1mm。評價(jià)指標(biāo)丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2000年版一部質(zhì)量差異要求符合±7.5％之內(nèi)。
組別溫度/℃滴距/cm滴速/(d·min-1)丸重合格率/％1 80 4 15～25 78.62 80 6 25～35 85.73 80 10 35～55 81.94 70 4 25～35 96.55 70 6 35～55 91.36 70 10 15～25 93.27 60 4 35～55 91.48 60 6 15～25 95.59 60 10 25～35 87.1結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為4cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液制丸。
1.6軟膠囊工藝考查1.6.1基質(zhì)用量考查基質(zhì)用量考查表

從上述表格可以看出，基質(zhì)用量為藥物的1.2倍時(shí)，藥液的粘度、流動(dòng)性均較好，利于軟膠囊的成型，因此確定最優(yōu)的基質(zhì)用量為藥物量的1.2倍。
1.6.2膠囊殼配方篩選按表所示比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65水浴溶化，自動(dòng)攪拌化膠，同時(shí)抽真空，真空度0.095Mpa左右，經(jīng)5小時(shí)后保溫放置1小時(shí)，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層，放置于次日觀察膠皮性能再作評價(jià)，將各指標(biāo)的考查結(jié)果由好到差依次用“+++”、“++”、“+”、“-”表示，結(jié)果見下表。
膠皮配料篩選表

經(jīng)篩選，綜合評價(jià)，配方2、8.11所制得的膠片質(zhì)量好，考慮到填充物料的特點(diǎn)及盡量減少輔料用量，選擇配方2，即明膠∶甘油∶水1∶0.5∶0.7。
1.7口崩片崩解劑篩選崩解劑篩選表


1.8分散片崩解劑篩選分散片中影響制劑質(zhì)量的一個(gè)主要指標(biāo)就是分散均勻性，即樣品在3min內(nèi)完全崩解并分散均勻。而影響樣品分散均勻性的主要是崩解劑的種類和用量，為此本發(fā)明人對崩解劑進(jìn)行篩選結(jié)果如下。

從上面的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)選用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為藥膏的1.2倍，低取代羥丙基纖維素為藥膏的0.5倍時(shí)崩解效果最理想，因此我們把這作為最優(yōu)條件組合。
實(shí)驗(yàn)例2對實(shí)驗(yàn)性咳嗽的鎮(zhèn)咳作用的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)2.1對小鼠氨水引咳法的鎮(zhèn)咳作用對小鼠氨水引咳法的鎮(zhèn)咳作用取小鼠105只，雌雄各半，隨機(jī)分為7組，即模型組(H2O)、陽性藥對照組(可待因)、治療A組(本發(fā)明凝膠劑)、治療B組(本發(fā)明片劑)、治療C組(本發(fā)明滴丸劑)、治療D組(本發(fā)明分散片劑)、治療E組(復(fù)方甘草口服液)。每組15只。灌胃給藥，給藥后1h，將1只小鼠置于容積為1L的玻璃鐘罩內(nèi)，其內(nèi)放一棉球，用1ml注射器每次吸25％～28％氨水0.2ml注入棉球上，各組動(dòng)物隨機(jī)交替進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，觀察并記錄小鼠咳嗽的潛伏期及3min內(nèi)的咳嗽次數(shù)。
對小鼠氨水引咳的鎮(zhèn)咳作用組別給藥劑量(mg/kg) n 潛伏期(s)3min內(nèi)咳嗽次數(shù)模型組 - 1521.6±12.4 118.5±18.2陽性對照組 101530.7±14.3 85.8±17.4治療A組 101533.2±10.2 81.6±12.5治療B細(xì) 101533.9±21.1 81.8+23.6
治療C組101534.2±18.580.5±17.5治療D組101535.1±19.679.4±25.1治療E組101532.9±10.082.0±11.72.2對豚鼠丙烯醛引咳法的鎮(zhèn)咳作用取對丙烯醛敏感的豚鼠70只，雌雄各半，隨機(jī)分為7組，即模型組(H2O)、陽性藥對照組(可待因)、治療A組(本發(fā)明凝膠劑)、治療B組(本發(fā)明滴丸劑)、治療C組(本發(fā)明滴丸劑)、治療D組(本發(fā)明分散片劑)、治療E組(復(fù)方甘草口服液)。每組動(dòng)物給藥量為3.5ml/250g灌胃。對照組給蒸餾水3.5ml/250g灌胃。給藥后1h，將給藥組與空白對照組豚鼠各1只，置入容積為8L的密閉鐘罩內(nèi)，由底部注入預(yù)先制備的丙烯醛8ml(氣體)，觀察各鼠在5min內(nèi)咳嗽次數(shù)。
對豚鼠丙烯醛引咳的鎮(zhèn)咳作用組別n 5min內(nèi)咳嗽次數(shù)模型組 1030.6±10.2陽性對照組 1015.0±7.4治療A組 1014.0±1.9治療B組 1014.2±4.6治療C組 1013.8±2.6治療D組 1013.5±3.1治療E組 1015.2±2.3結(jié)果表明，本發(fā)明制劑能有效地抑制小鼠由氨水刺激引起的咳嗽和抑制豚鼠由丙烯醛及電刺激引起的實(shí)驗(yàn)性咳嗽，且效果好于復(fù)方甘草口服液。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g按質(zhì)量百分比，將0.6％卡帕型卡拉膠、0.2％酰胺化低酯果膠、8％蔗糖，放入冷水中，攪拌，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾；取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚加入基質(zhì)溶液，混合均勻，加入碳酸氫鈉，調(diào)pH8.0～9.0，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2袋、每袋15g。
本發(fā)明的實(shí)施例2甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g
取上述處方量甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，混勻，加入碳酸氫鈉調(diào)pH值8.0～9.0，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶2的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為4cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，冷卻，制丸，即得滴丸制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g取上述處方量甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為1∶3的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥物比例為1∶1.5的羧甲基淀粉鈉，混合，噴入復(fù)方樟腦酊，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度30℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率8mL/min，即得片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g取上述處方量甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為1∶3的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的微晶纖維素，混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，裝膠囊，即得膠囊制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實(shí)施例6甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚5g取甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為3∶2的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后，噴入復(fù)方樟腦酊，取出，包衣，包衣過程中流化風(fēng)量125～135m3·h-1、進(jìn)風(fēng)溫度55℃、物料溫度45℃、霧化壓力0.2Mpa、噴嘴直徑1.4mm、噴液速率10mL·min-1、出風(fēng)溫度35℃；包衣，干燥，即得微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7甘草流浸膏100ml、復(fù)方樟腦酊150ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚3g取甘草流浸膏，干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按1∶1.5∶1.2的比例混勻，再按上述藥物輔料按2∶1加入低取代羥丙基纖維素混和均勻，過5號篩，用5％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時(shí)按藥物輔料比例為1∶1加入甜菊素，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例8甘草流浸膏150ml、復(fù)方樟腦酊200ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚8g取甘草流浸膏、干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚，8％交聯(lián)聚維酮、4.5％微晶纖維素、4％枸櫞酸、3％碳酸氫鈉，適量甘露醇混勻，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得口腔崩解片。
本發(fā)明的實(shí)施例9甘草流浸膏150ml、復(fù)方樟腦酊200ml、愈創(chuàng)木酚甘油醚8g取0.5％瓊脂，加入適量液體葡萄糖和蒸餾水，攪勻，加入甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚和適量甜菊甙，混合均勻，加入到已消毒容器中，封口，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方甘草藥物制劑，其特征在于它是由甘草流浸膏100～150ml、復(fù)方樟腦酊150～200ml和愈創(chuàng)木酚甘油醚3～8g加適量輔料制成的口服凝膠劑、分散片劑、軟膠囊劑、口崩片劑、微丸劑、滴丸劑、膠囊劑或片劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草藥物制劑，其特征在于它是用甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml和愈創(chuàng)木酚甘油醚5g加適量輔料制成口服凝膠劑、滴丸劑、膠囊劑、片劑、分散片劑、軟膠囊劑、口崩片劑或微丸劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于按質(zhì)量百分比，將0.6％卡帕型卡拉膠、0.2％酰胺化低酯果膠、8％蔗糖，放入冷水中，攪拌，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱，過濾；取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚加入基質(zhì)溶液，混合均勻，加入濃氨溶液和碳酸氫鈉，調(diào)pH8.0～9.0，迅速加入到已消毒容器中，封口，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
4.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于凝膠劑這樣制備按質(zhì)量百分比，以0.3～0.5％瓊脂作為增稠劑和穩(wěn)定劑，加入適量液體葡萄糖和蒸餾水，攪勻，加入甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚和適量甜菊甙，混合均勻，加入到已消毒容器中，封口，即得。
5.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，混勻，加入碳酸氫鈉調(diào)pH值8.0～9.0，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶2的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為4cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，冷卻，制丸，即得滴丸制劑。
6.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為1∶3的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥物比例為1∶1.5的羧甲基淀粉鈉，混合，噴入復(fù)方樟腦酊，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度30℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率8mL/min，即得片劑。
7.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為1∶3的可壓性淀粉、與藥物比例為1∶3的微晶纖維素，混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，裝膠囊，即得膠囊制劑。
8.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
9.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、愈創(chuàng)木酚甘油醚，加入與藥物比例為3∶2的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后，噴入復(fù)方樟腦酊，取出，包衣，包衣過程中流化風(fēng)量125～135m3·h-1、進(jìn)風(fēng)溫度55℃、物料溫度45℃、霧化壓力0.2Mpa、噴嘴直徑1.4mm、噴液速率10mL·min-1、出風(fēng)溫度35℃；包衣，干燥，即得微丸劑。
10.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏，干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按1∶1.5∶1.2的比例混勻，再按上述藥物輔料按2∶1加入低取代羥丙基纖維素混和均勻，過5號篩，用5％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時(shí)按藥物∶輔料比例為1∶1加入甜菊素，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得分散片。
11.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法，其特征在于取甘草流浸膏、干燥粉碎成細(xì)粉，與愈創(chuàng)木酚甘油醚，8％交聯(lián)聚維酮、4.5％微晶纖維素、4％枸櫞酸、3％碳酸氫鈉，適量甘露醇混勻，噴入復(fù)方樟腦酊，壓制成片，即得口腔崩解片。
12.如權(quán)利要求1或2所述復(fù)方甘草藥物制劑，其特征在于復(fù)方樟腦酊是這樣制備的取苯甲酸5g、樟腦3g、八角茴香油3ml，加入濃度為56％乙醇900ml溶解后，緩緩加入阿片酊50ml與56％乙醇3ml，使全量成1000ml，攪勻，濾過，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方甘草藥物制劑及其制備方法，它是用甘草流浸膏、復(fù)方樟腦酊和愈創(chuàng)木酚甘油醚加適量輔料制成各種口服制劑；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人將本方制成深受老少皆宜的流體或半流體口服凝膠、包衣片劑、膠囊或滴丸，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且生物利用度高、用于氣管炎、咽喉炎及支氣管哮喘等疾病的治療、作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊；本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
文檔編號A61P11/00GK1788747SQ20051011975
公開日2006年6月21日 申請日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司