專利名稱：新型治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新治療方法，特別是涉及治療2型糖尿病以及與其相關(guān)的病癥的治療方法，還涉及到用于這種方法的藥物組合物。
背景技術(shù)：
歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0,306,228提及某些噻唑烷二酮衍生物，這些衍生物被公開(kāi)為具有抗高血糖和低脂血活性。在EP 0306228中公開(kāi)的一種具體的噻唑烷二酮-5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱為“化合物(I)”)WO94/05659中還提到化合物(I)特定的鹽，包括實(shí)施例1的其馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)是一類被稱為“胰島素致敏劑”的抗高血糖藥的一個(gè)例子。具體地講，化合物(I)則是一種噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)92/18501、93/02079、93/22445和美國(guó)專利號(hào)5104888和5478852等也公開(kāi)了某些噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
被普遍認(rèn)為具有胰島素致敏劑活性的另一系列化合物，是以國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO93/21166和wO94/01420公開(kāi)的化合物為代表的化合物。這些化合物在本文中被稱為“環(huán)胰島素致敏劑”。無(wú)環(huán)胰島素致敏劑的其它例子公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5232945和國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO92/03425和WO91/19702中。
其它胰島素致敏劑的例子是公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0533933、日本專利申請(qǐng)公布號(hào)05271204和美國(guó)專利號(hào)5264454中的化合物。
以上提及的出版物通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
現(xiàn)在令人驚訝地表明可以測(cè)定一種抗糖尿病藥例如化合物(I)提供有效血糖控制的具體血漿濃度，提供有效血糖控制實(shí)際上是提供對(duì)血糖控制的最佳效應(yīng)。因而能夠使得某種抗糖尿病藥在一定給藥間隔內(nèi)的給藥方案得到最優(yōu)化。本發(fā)明設(shè)想了藥用組合物，這些藥用組合物尤其是在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)提供血漿濃度為這些特定濃度的抗高血糖藥如化合物(I)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提出了一種針對(duì)2型糖尿病以及與其相關(guān)的病癥的治療方法，這種方法包括給予需要治療的人或非人類哺乳動(dòng)物有效非中毒量的一種胰島素致敏劑如化合物(I)，以便提供其血漿濃度至少為所述胰島素致敏劑有效血漿水平范圍內(nèi)的閾值水平(下文稱為“血漿閾濃度”)的所述胰島素致敏劑。


圖1涉及在給予總?cè)談┝繛?mg和8mg的Avandia后24小時(shí)給藥間隔內(nèi)化合物(I)(上圖)和M10(下圖)的受刺激的穩(wěn)態(tài)濃度。
圖2涉及基于在給予Avandia后方案對(duì)化合物(I)濃度的影響的PK/PD模型的、觀察到的平均禁食葡萄糖濃度和預(yù)測(cè)的平均禁食血漿葡萄糖濃度隨時(shí)間的曲線。
具體實(shí)施例方式
這種血漿閾濃度在40-200ng/mL的范圍中比較適合，包括50-200ng/mL，包括50-120ng/mL、60-120ng/mL、90-100ng/mL或95-105ng/mL。
一種適當(dāng)?shù)淖畹脱獫{閾濃度(下文稱為“最低血漿閾濃度”)是特定胰島素致敏劑的SC50濃度，對(duì)于化合物(I)而言，在40-65ng/mL的范圍內(nèi)，更合適的是41.1-61.7ng/mL，例如為50ng/mL，而更合適的值為51.4ng/mL。
一種優(yōu)選的血漿閾濃度(下文稱為“優(yōu)選血漿閾濃度”)是SC50濃度的兩倍，對(duì)于化合物(I)而言，其范圍為80-130ng/mL，而更合適的是82.2-123.4ng/mL。例如為100ng/mL或102.8ng/mL。
此發(fā)明專門設(shè)計(jì)了一些療法，其中所述胰島素的血漿濃度基本上保持在最低血漿閾濃度到優(yōu)選血漿閾濃度的范圍內(nèi)，對(duì)于化合物(I)而言，其血漿濃度在40-130ng/mL的范圍中，而更合適的是41.1-123.4ng/mL，例如為50-100ng/mL或51.4-102.8ng/mL。
此發(fā)明還具體設(shè)想了一些療法，其中胰島素致敏劑的血漿濃度基本上保持在最低血漿閾濃度到優(yōu)選血漿閾濃度或高于優(yōu)選血漿閾濃度的范圍內(nèi)，對(duì)于化合物(I)而言，其血漿濃度范圍為40ng/mL至≥130ng/mL，更合適的是41.1ng/mL至≥123.4ng/mL，例如為50ng/mL至≥100ng/mL或51.4ng/mL至≥102.8ng/mL。
本發(fā)明提供一種優(yōu)選方式的療法，其中胰島素致敏劑血漿濃度基本上保持在優(yōu)選血漿閾濃度或高于此濃度，對(duì)于化合物(I)而言，其血漿濃度基本上保持在≥100ng/mL，尤其是基本上保持在≥102.8ng/mL。
一種合適的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是化合物(I)。
其它合適的噻唑烷二酮胰島素致敏劑包括5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
一種具體的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
一種具體的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或曲格列酮)。
當(dāng)這種胰島素致敏劑是化合物(I)時(shí)，所述單位劑量適當(dāng)?shù)匕?-12mg，或更優(yōu)選為4-8mg的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
其它胰島素致敏劑的合適單位劑量是本文所提及的出版物中指出的單位劑量，包括100-800mg曲格列酮，例如200mg、400mg、600mg或800mg；對(duì)于吡格列酮，包括5-50mg，包括10-40mg，例如20mg、30mg或40mg，也包括15mg、30mg和45mg吡格列酮。
如上所述，本發(fā)明的治療作用可通過(guò)給予胰島素致敏劑的藥用組合物而適當(dāng)?shù)貙?shí)現(xiàn)所述胰島素致敏劑的藥用組合物用來(lái)提供血漿濃度至少達(dá)到所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
因此，另一方面，本發(fā)明還提供包括胰島素致敏劑和其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，這種組合物適合于在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)適當(dāng)?shù)靥峁┭獫{濃度至少為所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)釋放組合物為延遲釋放組合物、脈沖釋放組合物或緩慢釋放組合物。
因此，另一方面，本發(fā)明也提供包含胰島素致敏劑和藥學(xué)上可接受的載體的改進(jìn)釋放藥用組合物，所述組合物適合于在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)適當(dāng)?shù)靥峁┭獫{濃度至少為所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
所述載體適當(dāng)?shù)剡m用于提供血漿濃度至少為血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
所述改進(jìn)的釋放適當(dāng)?shù)厥浅掷m(xù)釋放，例如在24小時(shí)內(nèi)提供血漿濃度至少為血漿閾濃度的活性劑。
所述改進(jìn)的釋放適當(dāng)?shù)厥敲}沖釋放，例如每24小時(shí)釋放兩次并使血漿濃度一直保持在至少為血漿閾濃度的活性劑。
本發(fā)明專門設(shè)計(jì)了這樣的藥用組合物，所述藥用組合物適合于提供血漿濃度基本上維持在最低血漿閾濃度到優(yōu)選血漿閾濃度范圍內(nèi)的所述胰島素致敏劑，對(duì)于化合物(I)而言，其血漿濃度在40-130ng/mL范圍內(nèi)，而更適宜的范圍是41.1-123.4ng/mL，例如為50-100ng/mL和51.4-102.8ng/mL。
本發(fā)明也設(shè)想了這樣的藥用組合物，所述藥用組合物適合于提供血漿濃度基本上維持在優(yōu)選血漿閾濃度或高于此濃度的所述胰島素致敏劑，對(duì)于化合物(I)而言，其血漿濃度基本上為達(dá)到或超過(guò)100ng/mL，尤其是達(dá)到或超過(guò)102.8ng/mL。
所述組合物適當(dāng)?shù)厥菃挝粍┝拷M合物。
適宜的是，每劑胰島素致敏劑維持胰島素致敏劑的血漿閾濃度達(dá)幾個(gè)小時(shí)或幾個(gè)小時(shí)以上，例如，維持12、16或24小時(shí)。
適宜的是，這種治療方法使得所述胰島素致敏劑的血漿閾濃度維持或超過(guò)一段持續(xù)的時(shí)間。
人們會(huì)理解，所述胰島素致敏劑，如化合物(I)，以各種藥學(xué)上可接受的形式給予，這種藥學(xué)上可接受的形式包括藥學(xué)上可接受的衍生物，根據(jù)所述相關(guān)的藥學(xué)活性劑的情況例如其鹽、酯、溶劑化物。人們會(huì)理解，本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受形式的所述活性劑本身。
化合物(I)適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式包括在EP 0306228和WO94/05659中描述的鹽形式。其優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是其馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的的溶劑化物形式包括在EP0306228和WO94/05659中描述的溶劑化物形式。特別是其水化物。
采用已知方法，例如描述于EP 0306228和WO94/05659的那些方法，可以制備化合物(I)、或其藥學(xué)上可接的鹽、或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。EP 0306228和WO94/05659的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
化合物(I)可能以某種互變異構(gòu)體的形式存在，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有的這些互變異構(gòu)體形式，包括個(gè)別異構(gòu)體和多種異構(gòu)體的混合物?；衔?I)分子中有一手性碳原子，因此可以存在至多兩種互變異構(gòu)體形式，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有的這些異構(gòu)體形式，而不管是以單個(gè)異構(gòu)體還是混合物包括消旋體的形式存在。
運(yùn)用已知方法，例如公開(kāi)于以上提到的出版物或標(biāo)準(zhǔn)參考教科書，如British and US Pharmacopoeias，Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，the Pharmaceutical Press)中公開(kāi)的方法，制備本文提到的胰島素致敏劑。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“糖尿病相關(guān)病癥”包括前糖尿病相關(guān)病癥、糖尿病本身相關(guān)病癥以及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“前糖尿病相關(guān)病癥”包括例如胰島素抗性(包括先天性胰島素抗性)、葡萄糖耐量異常以及血胰島素增多的病癥。
“糖尿病本身相關(guān)病癥”包括高血糖癥、胰島素抗性(后天性胰島素抗性)和肥胖癥。與糖尿病本身相關(guān)的其它病癥包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化以及胰島素抗性相關(guān)的病癥。胰島素抗性相關(guān)的病癥包括多囊卵巢綜合癥、類固醇誘發(fā)的胰島素抗性和妊娠期糖尿病。
“糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病尤其是II型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病。
II型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病包括腎炎、腎小球性腎炎、腎炎綜合癥、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括人以及獸醫(yī)學(xué)用途，例如術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括獸醫(yī)可接受的化合物。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“SC50濃度”指的是對(duì)某種化合物禁食血糖濃度產(chǎn)生半最大效應(yīng)的該化合物的血漿濃度。
為了避免疑問(wèn)的產(chǎn)生，當(dāng)提到藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的數(shù)值量如mg量時(shí)，此數(shù)值量指的是化合物(I)本身的量例如2mg馬來(lái)酸鹽形式的化合物(I)是含有2mg化合物(I)的馬來(lái)酸鹽的量。
糖尿病最好是II型糖尿病。
對(duì)血糖控制的鑒定可通過(guò)一些傳統(tǒng)方法，例如可檢測(cè)血糖控制的常用指標(biāo)，例如禁食血漿葡萄糖和糖基化血紅蛋白(Hb Alc)。這些指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定，所述標(biāo)準(zhǔn)方法例如描述于如Tuescher A，Richterich P，Schweiz.Med Wschr.101(1971)，345和390，以及Frank P.，“Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated HemoglobinMeasurements”，Clinical Products 1988中的方法。
最好是，本發(fā)明的治療方法將實(shí)現(xiàn)以下物質(zhì)水平的改善高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、leptin和血清脂質(zhì)，血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇，包括其比率的改善；尤其是實(shí)現(xiàn)血清脂質(zhì)水平的改善尤為可觀，血清脂質(zhì)水平的改善包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇量的改善，以及其比例的改善。
如上所述，本發(fā)明方法中的活性藥物最好以藥用組合物的形式給予。
上述組合物一般適用于口服。然而，它們可以適用于其他給藥模式，例如胃腸外給藥、舌下給藥或和經(jīng)皮給藥。
所述組合物可以為片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重建粉劑或液體制劑的形式，液體制劑例如口服或無(wú)菌胃腸外溶液或懸浮液。
為獲得給藥的一致性，最好是將本發(fā)明的組合物為單位劑量的形式。
用于口服單位劑量包裝形式可以是片劑或膠囊形式，必要時(shí)，可以含有傳統(tǒng)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑。
粘合劑的例子包括阿拉伯樹(shù)膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、dextrates、糊精、葡萄糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)明膠化淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿、黃芪膠。
填充劑的例子包括有碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、可壓制糖、糖果用糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘油、氫化植物油1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)明膠化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球(sugar spheres)、滑石粉、磷酸鈣、木糖醇。
潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、十八烷基延胡索酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅。
助流劑的例子包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、滑石粉。
崩解劑的例子包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)纖維素鈉(croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin potassium、預(yù)明膠化淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、乙醇酸淀粉鈉。
藥學(xué)上可接受的的潤(rùn)濕劑的例子是十二烷基硫酸鈉。
所述固體口服組合物可通過(guò)傳統(tǒng)的混勻、填充或壓片的方法制得。重復(fù)的混勻操作可以用來(lái)將所述活性劑分布到整個(gè)利用大量填充劑的那些組合物中。這樣的操作都是本領(lǐng)域中的傳統(tǒng)的操作。所述片劑可通過(guò)普通藥劑學(xué)實(shí)踐中已知的方法包上包衣，尤其是腸溶衣。
口服液體制劑可以是乳劑、糖漿劑、酏劑形式，或可以設(shè)計(jì)成一種干制劑，以在使用之前用水或其它適當(dāng)?shù)娜苊街亟?。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸鹽或阿拉伯樹(shù)膠；非水溶媒(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾椰子油、油性酯(例如甘油脂、丙二醇脂或乙醇脂)；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯；如有需要，還可含有常規(guī)的矯味劑或著色劑。
對(duì)于胃腸外給藥，用所述化合物與一種無(wú)菌溶媒，制備流體單位劑型；根據(jù)所用的濃度，可以將所述化合物懸浮于溶媒或溶解于其中。在制備溶液中，所述化合物可溶于注射用水，在將其裝入管形瓶或安瓿瓶中之前過(guò)濾除菌，然后密封。有利的是，可以將輔助劑如麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于溶媒中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，所述組合物在裝入管形瓶中且在真空下除去水后冷凍。胃腸外懸浮劑在制備時(shí)方法與上大致相同，其區(qū)別在于將化合物(I)懸浮于所述溶媒中而非溶于所述溶媒中，并且在除菌時(shí)不能除菌。所述化合物可以通過(guò)在懸浮于無(wú)菌溶媒之前暴露于環(huán)氧乙烷中來(lái)滅菌。
正如所述的，所述組合物最好為其量適合于相關(guān)日劑量的單位劑型。
本發(fā)明的療法和組合物除含有胰島素致敏劑外，也可以含有其它藥物，包括其它抗糖尿病藥，例如胰島素促分泌劑、雙胍抗高血糖藥和α-葡糖苷酶抑制劑抗高血糖藥。
在所述療法中，所述藥物可以一日給予1-6次，合適的是每日給予1次或2次，更優(yōu)選每日一次。
組合物可以含有0.1％-99％(重量)的所述活性物質(zhì)，最好含有10％-60％(重量)的所述活性物質(zhì)，這取決于用藥的方法。
如有需要，組合物可以為附有書寫或印刷使用說(shuō)明書的包裝形式。對(duì)于可以測(cè)定給定化合物的血漿閾濃度如SC50濃度的方法為1)首先，使用標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)室模型方法(如對(duì)于化合物(I)而言，將其濃度擬合一種區(qū)室模型)，得到該化合物血漿濃度對(duì)時(shí)間的數(shù)據(jù)，最好是利用來(lái)自人的數(shù)據(jù)；2)然后將該化合物的模型預(yù)測(cè)濃度反饋到模型之中，用來(lái)測(cè)定各種給藥后禁食血漿葡萄糖水平的變化；3)利用一個(gè)間接藥理學(xué)反應(yīng)模型(模型IV)，如(Dayneka NL，GargV and Jusko WJ，Comparison of Four Basic Models of IndirectPharmacodynamic Responses.J.of Pharmacokineticss andBiopharmaceutics.第21卷，第4期，1993)所描述的模型，可以適宜地測(cè)定化合物的預(yù)測(cè)血漿濃度與禁食血漿葡萄糖之間的關(guān)系。該模型給出葡萄糖輸入率(Kin)和輸出率(Kout)、葡萄糖輸出的最大刺激值(Smax)、Hill系數(shù)(γ)和該化合物的待測(cè)定的血漿閾濃度，如SC50濃度(即與半最大效應(yīng)相關(guān)的濃度)的估計(jì)值。該模型為本發(fā)明的另一部分。
對(duì)于化合物(I)，有必要解釋一下給藥實(shí)際起始時(shí)間(第0周)和觀察到的禁食血漿葡萄糖變化時(shí)間之間的時(shí)間延遲。該延遲因數(shù)通過(guò)模擬每一劑量水平而估計(jì)得到。化合物(I)的各劑量水平的平均延遲發(fā)現(xiàn)為292小時(shí)。該延遲因數(shù)通過(guò)假定第一次給藥只發(fā)生在延遲因數(shù)指示的時(shí)間后而結(jié)合到用于獲得禁食血漿葡萄糖的模型中去。認(rèn)為該模型可能需要針對(duì)到其他噻唑烷二酮胰島素致敏劑的延遲因數(shù)，而其他致敏劑的延遲因數(shù)將基本上與所發(fā)現(xiàn)的化合物(I)的延遲因數(shù)相似。也可能需要利用與本文公開(kāi)的方法相似的方法來(lái)測(cè)定其它組合物的延遲因數(shù)。
本發(fā)明也包括上面提到的方法，任選地包括將所述延遲因數(shù)引入模型的步驟。
在另一方面，本發(fā)明提供一種含有胰島素致敏劑和其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的制備方法，所述組合物適合于血漿濃度至少為血漿閾濃度的該胰島素致敏劑，所述方法包括配制所述胰島素致敏劑和所述藥學(xué)上可接受的載體，以便提供血漿濃度至少為所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的該胰島素致敏劑。
按照常規(guī)方法，如一些標(biāo)準(zhǔn)參考教科書中公開(kāi)的方法，制備和配制用于所述療法的組合物，所述教科書例如英國(guó)藥典和美國(guó)藥典(British and US Pharmacopoeias)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，ThePharmaceutical Press(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)以及其中引用的頁(yè)數(shù))和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill books)或以上提及的出版物。
根據(jù)合適方法，例如公開(kāi)于Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems，Joe R Robinson主編，第7卷，由Marcel Dekker出版，題目為Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Controlled DrugDelivery，第二版，由Joe Robinson和Vince Lee編著，Marcel Dekker，1987和‘Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract’，編者J G Hardy，S S.Davis和C G Wilson；還可參考參考書例如英國(guó)藥典和美國(guó)藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、MartindaleThe Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)和其中引用的頁(yè)數(shù))和Harry’s Cosmeticology(LeonardHill Books)的那些方法，配制所述改進(jìn)釋放組合物。
預(yù)期在以上所提到的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的組合物或方法無(wú)不利的毒理學(xué)作用。
實(shí)施例實(shí)施例在2型糖尿病患者中化合物(I)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型我們開(kāi)發(fā)了PK/PD模型，以表征化合物(I)對(duì)于糖尿病患者禁食血漿葡萄糖(FPG)的影響。開(kāi)發(fā)這個(gè)模型運(yùn)用了一個(gè)III期臨床實(shí)驗(yàn)的禁食血漿葡萄糖的數(shù)據(jù)，此臨床實(shí)驗(yàn)包括26周期間以平行組設(shè)計(jì)的安慰劑與化合物(I)的四種劑量/方案的比較。所評(píng)估的給藥方案是每日1次4mg和每日2次2mg以及和每日1次8mg和每日2次4mg。
化合物(I)的藥代動(dòng)力學(xué)化合物(I)的藥代動(dòng)力學(xué)利用一級(jí)口服吸收的一室模型來(lái)描述。利用I期群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的群體參數(shù)估計(jì)值，預(yù)測(cè)在相同的III期臨床實(shí)驗(yàn)中每個(gè)患者化合物(I)的口服清除和分布的穩(wěn)態(tài)值(volume)的各個(gè)貝葉斯定理的估計(jì)值(bayesian estimates)。利用這些患者的平均posthoc口服清除(2.68L/h)和Vss/F(15.4L)值，預(yù)測(cè)用于所述藥代動(dòng)力學(xué)模式中每一種方案的平均濃度-時(shí)間曲線(圖1)。
化合物(I)的藥效學(xué)利用在化合物(I)的各種給藥之后、作為禁食血漿葡萄糖變化驅(qū)動(dòng)力的化合物(I)的藥代動(dòng)力學(xué)，開(kāi)發(fā)了一種修改過(guò)的間接反應(yīng)模式IV。使用ADAPT II Release 4(D’Argenio and Schumizky，1979)進(jìn)行模式擬合。
在缺乏化合物(I)的情況下，血漿葡萄糖水平受生成(kin)和利用(kout)的控制。化合物(I)的作用可描述為血漿葡萄糖利用的刺激S(t)，而S(t)在正文中被描述為FPG的減少(Eq.1)。Smax代表最大的刺激值，SC50是與半最大刺激值相關(guān)的化合物(I)的濃度，γ代表Hill類型函數(shù)的S型(signoidicity)參數(shù)(Eq.2)dFPGdt=kin-kout·S(t)·FPG---(Eq1).]]>其中S(t)=1+Smax·CpγSC50γ+Cpγ---(Eq2).]]>圖2中顯示了5個(gè)治療組的從給藥(時(shí)間0)前6周到治療26周的平均禁食血漿葡萄糖曲線。該P(yáng)K/PD模型包括研究期間的禁食血漿葡萄糖反應(yīng)的全部性質(zhì)，這些由于觀察到的和預(yù)期的禁食血漿葡萄糖濃度之間密切符合而得到證明(圖2)。將首次給藥和反應(yīng)發(fā)作之間的估計(jì)的滯后時(shí)間(292小時(shí))引入所述模型中。滯后時(shí)間使得模型可以描敘觀察到的給藥的前4周內(nèi)的化合物(I)作用的緩慢發(fā)作。
擬合的穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度反映了對(duì)改變?nèi)談┝亢筒煌o藥頻率(即每日1次對(duì)2次)的反應(yīng)的差異(圖2)。估計(jì)的藥效學(xué)參數(shù)值示于以下表中

根據(jù)這些數(shù)據(jù)，所述模型的Smax值提示最好FPG減少為160mg/dl。
盡管對(duì)于每日給予一次化合物(I)臨床上有重要意義的血糖(glycaemia)的減少是明顯的，研究024的觀察結(jié)果是每日給予兩次傾向于比每日一次更有效，這可以用在這些給藥方案中化合物(I)的濃度時(shí)間曲線中的差異來(lái)解釋。每日給予4mg 2次后，化合物(I)的濃度可保持在SC50以上達(dá)約21小時(shí)，與之相比每日給予8mg 1次，則只能保持14小時(shí)。
結(jié)論每日給藥1次與2次后對(duì)FPG減少的差別影響可以用PK/PD模式很好地描述。
參考文獻(xiàn)D’Argenio，DZ和Schumitzky，A(1979).。用于藥代動(dòng)力學(xué)中模擬與參數(shù)估計(jì)的程序包。Computer Programs in Biomedicine.9115-1134。
Dayneka NL，Garg V和Jusko WJ(1993)。間接藥效學(xué)反應(yīng)的四種基本模式的比較Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics.第21卷(第4期)457-478。
上述具體說(shuō)明和實(shí)施例公開(kāi)了如何制備并利用本發(fā)明的組合物。然而，本發(fā)明并不僅限于如上提到的特定實(shí)施方案，還包括其在如下權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有改進(jìn)形式。對(duì)于本文引用的雜志、、專利和其它出版物的各種參考文獻(xiàn)都通過(guò)引用完全納入本文。
權(quán)利要求
1.2型糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的病癥的治療方法，所述方法包括給予需要治療的人或非人類哺乳動(dòng)物有效非中毒量的一種胰島素致敏劑，以便提供其血漿濃度至少為所述胰島素致敏劑有效血漿水平范圍內(nèi)的閾值水平(“血漿閾濃度”)的所述胰島素致敏劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述血漿閾濃度在約40-200ng/nL范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述血漿閾濃度在約50-120ng/mL或約60-120ng/mL或約90-110ng/mL或約95-105ng/mL范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的最低值(或最低血漿閾濃度)是其SC50濃度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑的優(yōu)選血漿閾濃度為所述SC50濃度的兩倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑的血漿濃度基本上保持在所述最低血漿閾濃度到等于或高于所述優(yōu)選血漿閾濃度的水平的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-6的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)，而且所述SC50在40-65ng/mL范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中化合物(I)的SC50為51.4ng/mL。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)，所述優(yōu)選血漿閾濃度在約80-130ng/mL或約82.2-123.4ng/mL范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中化合物(I)的優(yōu)選血漿閾濃度為100ng/mL或102.8ng/mL。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)，且其血漿濃度基本上保持在40ng/mL至≥約130ng/mL或41.1ng/mL至≥約123.4ng/mL，例如為50ng/mL至≥約100ng/mL或51.4ng/mL至≥約102.8ng/mL的范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)，且其血漿濃度基本上保持等于或高于其優(yōu)選血漿閾濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述胰島素致敏劑為化合物(I)，且其血漿濃度保持等于或高于100ng/mL，或基本上保持等于或高于102.8ng/mL。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑為5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
16.包含一種胰島素致敏劑和一種藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，所述組合物適合于提供血漿濃度至少為胰島素致敏劑血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述組合物適合于在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)提供血漿濃度至少為血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
18.包括一種胰島素致敏劑和一種其藥學(xué)上可接受的載體的改進(jìn)釋放藥用組合物，所述組合物適合于提供血漿濃度至少為所述胰島素致敏劑血漿閾濃度的所述胰島素致敏劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)釋放組合物，所述組合物為延遲釋放組合物、脈沖釋放組合物或持續(xù)釋放組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的組合物，其適合于提供根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的治療方法。
21.一種通過(guò)以下步驟可以測(cè)定給定的抗糖尿病化合物的血漿閾濃度的方法1)首先，使用標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)室模型方法，得到所述化合物血漿濃度對(duì)時(shí)間的數(shù)據(jù)；2)然后將所述化合物的模型預(yù)測(cè)濃度反饋到所述模型之中，用來(lái)測(cè)定各種給藥后禁食血漿葡萄糖水平的變化；3)利用一個(gè)間接藥理學(xué)反應(yīng)模型，可以測(cè)定化合物的預(yù)測(cè)血漿濃度與禁食血漿葡萄糖之間的關(guān)系。
全文摘要
本發(fā)明提供2型糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的病癥的治療方法，所述方法包括給予需要治療的人或非人類哺乳動(dòng)物有效非中毒量的一種胰島素致敏劑，以便提供其血漿濃度至少為所述胰島素致敏劑有效血漿水平范圍內(nèi)的閾值水平(“血漿閾濃度”)的所述胰島素致敏劑，本發(fā)明還提供用于這種方法的組合物和用于這種方法中的活性劑血漿濃度的測(cè)定方法的組合物。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1771943SQ200510120158
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月12日
發(fā)明者L·貝里科薩, W·喬斯科 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司