專(zhuān)利名稱(chēng)：一種畜禽使用的兩性霉素b肺靶向微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥的技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及以?xún)尚悦顾谺為原料制備肺靶向制劑——兩性霉素B微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
兩性霉素B是臨床上常用的一種抗真菌類(lèi)藥物，該藥物的分子式為C47H73NO17，分子量為924.09。按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于850兩性霉素B單位；性狀為黃色至橙黃色粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，無(wú)味；有引濕性，在目光下易破壞失效；在二甲亞砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。
本藥物為抗深部真菌感染藥，與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起到抑菌的作用。用于隱球菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、芽生菌、孢子絲菌、念珠菌、曲菌等引起的內(nèi)臟或全身感染。
兩性霉素B具有抗菌譜廣、殺菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣泛，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性等特點(diǎn)，用于防治畜禽真菌性疾病，有顯著療效。
但由于長(zhǎng)期廣泛的使用，許多病原菌己對(duì)兩性霉素B產(chǎn)生了一定的耐藥性，從而導(dǎo)致藥物治療效果的降低。例如在治療肺部真菌感染時(shí)，要使藥物在肺部組織達(dá)到有效濃度，勢(shì)必要增加藥物的劑量，由此容易造成藥物在其它組織中殘留的增高以及產(chǎn)生一些對(duì)機(jī)體有害的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制一種兩性霉素B的新劑型，提高藥物的組織選擇性，延緩藥物釋放，增強(qiáng)療效，降低毒副作用，達(dá)到緩釋、長(zhǎng)效和靶向的目的。
本發(fā)明為達(dá)到上述目的，提供一種獸藥兩性霉素B微球，其特征在于，以?xún)尚悦顾谺為原料，以明膠為載體制成微球，兩性霉素B與明膠的比1∶2。
所述的獸藥兩性霉素B微球，其特征在于，制備方法是a、取明膠0.8g，置入8ml純化水溶液中，制成10％濃度的明膠溶液，在60℃溫水浴完全溶脹；
b、將兩性霉素B0.4g溶于上述明膠溶液中混合均勻，然后緩慢滴加入盛有1.05ml失水山梨醇油酸酯和60ml液體石蠟(1.75％濃度)的200ml燒杯中，在相同溫度水浴中電磁攪拌均勻，攪拌速度為1000r/min，繼續(xù)攪拌一定時(shí)間至乳白色，乳化時(shí)間為15min；冰浴迅速冷卻至5℃以下，以細(xì)流狀加入6ml戊二醛繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min；以異丙醇60ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；再用少許異丙醇、乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，室溫真空干燥24小時(shí)，即得兩性霉素B微球。制成后本劑型的載藥量可達(dá)23.12％，包封率可達(dá)43.81％。
所述的藥物兩性霉素B微球，其特征在于，制備的兩性霉素B微球粒徑范圍在7-30um，為肺靶向制劑。
使用帶有測(cè)微尺的光學(xué)顯微鏡測(cè)量?jī)尚悦顾谺微球的粒徑分布，其結(jié)果表明兩性霉素B微球平均粒徑12.35um，粒徑分布在7-30um范圍內(nèi)的微球占92.55％，微球形態(tài)圓整，較少粘聯(lián)，分散狀態(tài)良好，符合肺靶向的要求。
經(jīng)光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可以看出兩性霉素B微球的外觀、形態(tài)、含量、粒徑均幾乎無(wú)變化；滅菌試驗(yàn)用Co-60發(fā)射的1×104Gy輻射劑量，對(duì)封裝于小瓶中的兩性霉素B微球進(jìn)行輻照滅菌。輻照后的兩性霉素B微球達(dá)到了無(wú)菌要求，其外觀大小、形態(tài)及藥物的含量也無(wú)明顯改變。
將藥物包封在微球內(nèi)后，具有明顯的控制釋放及延長(zhǎng)藥物療效的作用，提高了藥物的組織選擇性，延緩藥物釋放，增強(qiáng)療效，降低毒副作用，達(dá)到了緩釋、長(zhǎng)效和靶向的目的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取明膠0.8kg，置入純化水溶液8L中〔10％濃度的明膠溶液〕，在60℃溫水浴完全溶脹，將兩性霉素B0.4kg溶于含明膠溶液中混合均勻，然后緩慢滴加入盛有1.05L失水山梨醇油酸酯和60L液體石蠟(1.75％濃度)的200L攪拌容器中，在相同溫度水浴中攪拌均勻，攪拌速度為1000r/min，繼續(xù)攪拌一定時(shí)間至乳白色，乳化時(shí)間為15min。冰浴迅速冷卻至5℃以下，以細(xì)流狀加入6L戊二醛繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min。以異丙醇60L脫水?dāng)嚢?0min，抽濾。再用少許異丙醇、乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，室溫真空干燥24小時(shí)，即得兩性霉素B微球。粒徑范圍在7-30um，水中分散性好靶向性一般微球主要是被動(dòng)靶向，小于7um時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，7um至30um之間的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械過(guò)濾方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。
實(shí)施例2將制備好的兩性霉素B肺靶向制劑用于治療畜禽因革蘭氏陰性菌引起的呼吸道、泌尿道、腹腔、胸膜、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)感染等。給藥方式為拌料或飲水給藥，畜禽0.006-0.025g/kg體重，一日2次，3-5天為一個(gè)療程。
權(quán)利要求
1.一種獸藥兩性霉素B微球，其特征在于，以?xún)尚悦顾谺為原料，以明膠為載體制成微球，兩性霉素B與明膠的比1∶2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸藥兩性霉素B微球，其特征在于，制備方法是a、取明膠0.8g，置入雙蒸水溶液8ml中，制成10％濃度的明膠溶液，在60℃溫水浴完全溶脹；b、將兩性霉素B0.4g溶于上述明膠溶液中混合均勻，然后緩慢滴加入盛1.05ml失水山梨醇油酸酯和60ml液體石蠟(1.75％濃度)的200ml燒杯中，在相同溫度水浴中電磁攪拌均勻，攪拌速度為1000r/min，繼續(xù)攪拌一定時(shí)間至乳白色，乳化時(shí)間為15min；冰浴迅速冷卻至5℃以下，以細(xì)流狀加入6ml戊二醛繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min；以異丙醇60ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；再用少許異丙醇、乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，室溫真空干燥24小時(shí)，即得兩性霉素B微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸藥兩性霉素B微球，其特征在于，制備的兩性霉素B微球粒徑范圍在7-30um，為肺靶向制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥的技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開(kāi)了兩性霉素B為原料制備肺靶向制劑－獸藥兩性霉素B微球及其制備方法，以?xún)尚悦顾谺為原料，以明膠為載體制成微球，兩性霉素B與明膠的比1∶2。將兩性霉素B溶于明膠溶液中混勻，然后滴加入失水山梨醇油酸酯和液體石蠟中，攪拌均勻至乳白色；冰浴迅速冷卻至5℃以下，以細(xì)流狀加入戊二醛繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化；以異丙醇脫水?dāng)嚢瑁闉V；再用少許異丙醇、乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，室溫真空干燥即得兩性霉素B微球；提高了藥物的組織選擇性，延緩藥物釋放，增強(qiáng)療效，降低毒副作用，達(dá)到緩釋、長(zhǎng)效和靶向目的。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1985840SQ20051012250
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者李旭東, 鮑恩東, 蘇建東 申請(qǐng)人:天津市潤(rùn)拓生物技術(shù)有限公司