專利名稱：復(fù)方降脂滴丸的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及葛根、制首烏、山楂有效部位的提取和純化以及制造復(fù)方降脂滴丸的方法，屬于中藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)方降脂滴丸的處方來源于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》，以浸膏和藥材粗粉為主要制備工藝的純中藥復(fù)方片劑心安寧片，原為名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方。具有養(yǎng)陰寧心，化瘀通絡(luò)，降血脂之功能，用于血脂過高，心絞痛以及高血壓引起的頭痛、頭暈、耳鳴、心悸。二十多年的臨床使用證明心安寧片療效確切，深受患者歡迎。但是本品復(fù)方有效部位群的研究不夠明確，現(xiàn)有提取工藝相對(duì)粗糙，帶有一定的盲目性，中間提取物體積大，導(dǎo)致片劑服用量大，運(yùn)輸、攜帶、服用不方便?，F(xiàn)代研究表明方中葛根和山楂總黃酮、制首烏中二苯乙烯苷和山楂中的熊果酸可在不同的作用環(huán)節(jié)上降低血液中的TC、TG和升高HDL-C。如何將其有效成分提取制成高效、速效、體積小、單劑量小以及貯存、攜帶、服用方便的優(yōu)質(zhì)品種滴丸，是人們一直在研究的問題。
目前已有多種中藥滴丸申請(qǐng)了專利如葛根黃酮滴丸及制法(申請(qǐng)?zhí)朇N02117473.3)，山楂葉總黃酮滴丸制劑及其制備方法(申請(qǐng)?zhí)朇N02155200.2)，山楂精降脂滴丸，制備方法及其用途(申請(qǐng)?zhí)朇N200410008724.7)，首烏延壽滴丸(申請(qǐng)?zhí)朇N200510002473.6)，但是葛根、山楂和制首烏做為一個(gè)中藥復(fù)方制備滴丸還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是依據(jù)中醫(yī)藥理論，應(yīng)用分離精制技術(shù)提取純化葛根、制首烏、山楂的有效部位(黃酮、二苯乙烯苷)，達(dá)到中藥制劑的“三小”同時(shí)通過優(yōu)化復(fù)方降脂滴丸制劑技術(shù)，制備成療效穩(wěn)定、質(zhì)量可控的中藥制劑復(fù)方降脂滴丸，達(dá)到制劑“三效”。
本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸制備方法的步驟如下(1)制首烏醇回流---------加醇按重量份計(jì)算，稱取制首烏藥材粗粉1份，加4～12倍生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為40％～80％，每次60～120min，過濾，取液；(2)將(1)中所得醇液進(jìn)一步濃縮至無醇味；(3)將步驟(2)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進(jìn)行吸附，用30％～70％乙醇為洗脫溶劑洗脫，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流--------按重量份計(jì)算，稱取葛根、山楂藥材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比為1∶1～2，加6～15倍總生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為60％～90％，每次60～150min，過濾，取液；(5)將(4)中所得醇液進(jìn)一步濃縮至無醇味；(6)將步驟(5)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進(jìn)行吸附，用50％～90％的乙醇為洗脫溶液洗脫，可得總黃酮；(7)將步驟(3)中二苯乙烯苷，步驟(6)中總黃酮，按二苯乙烯苷比總黃酮1∶2～6的重量比混合得中間體，在中間體中按中間體比基質(zhì)聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基質(zhì)聚乙二醇(PEG)，在液體石蠟和甲基硅油中以滴制的技術(shù)方式得復(fù)方降脂滴丸。
上述的醇為甲醇或乙醇，大孔吸附樹脂為S-8或AB-8大孔樹脂，聚乙二醇(PEG)為PEG4000，PEG6000或它們按任意比例的混合物，滴制溫度為70℃～90℃，滴速為20d/min～50d/min。
本發(fā)明較目前現(xiàn)有的方法，將制首烏藥材使用醇法回流，然后用大孔樹脂進(jìn)行吸附，從而提高了二苯乙烯苷的得率和純度；對(duì)葛根、山楂藥材也同樣采用了醇回流的方法和大孔樹脂進(jìn)行吸附，提高了黃酮類成分的得率和純度，然后將二苯乙烯苷和黃酮類成分混合，以滴制的技術(shù)方式制得復(fù)方降脂滴丸；工藝過程簡(jiǎn)單，成本低，藥效顯著，食用方便并且減少了對(duì)環(huán)境的污染。


圖1為葛根、山楂有效部位群大孔吸附樹脂純化樣品HPLC圖譜。
圖2為制何首烏有效部位群大孔吸附樹脂純化樣品HPLC圖譜。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)踐中復(fù)方降脂滴丸的制備工藝及其藥用效果進(jìn)一步說明其工藝過程的優(yōu)化和醫(yī)藥用途。
葛根、山楂藥材用乙醇回流提取可采用不同濃度乙醇冷浸或回流和/或索氏提??；沉淀時(shí)可靜置，靜置方法可用冷藏靜置和/或常溫靜置；分離方法可采用離心分離，主要是去除雜質(zhì)，和冷藏靜置分離，主要是去除上浮油脂。樹脂柱純化分離時(shí)，事先可按常規(guī)將大孔樹脂進(jìn)行預(yù)處理。本發(fā)明制備方法中回收乙醇可采用常壓回收和/或減壓回收。干燥時(shí)，可采用烘箱干燥、真空干燥、冷凍干燥和/或噴霧干燥。本發(fā)明制備方法中，凡涉及濃縮工藝時(shí)，可采用減壓濃縮、常壓濃縮。本發(fā)明方法中凡涉及沉淀或析出物與液體分離時(shí)，可采用離心分離、膜分離和/或常壓或減壓過濾。粉碎可采用單獨(dú)粉碎和/或混合粉碎。
實(shí)施例1制取何首烏藥材300g，加入40％乙醇1200ml回流提取兩次，每次60min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用30％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根150g，山楂150g，加入60％乙醇1800ml回流提取2次，每次60min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用50％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶2混合得中間體，在中間體中按1∶2加入輔料PEG4000，以液體石蠟∶甲基硅油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為70℃，滴速30d/min，熔融，滴制，冷卻后用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基硅油，即得本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸。
實(shí)施例2制取何首烏藥材300g，加入50％乙醇1800ml回流提取兩次，每次80min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用40％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根240g，山楂360g，加入70％乙醇4800ml回流提取2次，每次90min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用60％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶3混合得中間體，在中間體中按1∶3加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝7∶3，以液體石蠟∶甲基硅油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為80℃，滴速40d/min，熔融，滴制，冷卻后用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基硅油，即得本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸。
實(shí)施例3
制取何首烏藥材300g，加入60％乙醇2400ml回流提取兩次，每次100min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用50％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根300g，山楂600g，加入80％乙醇9000ml回流提取2次，每次120min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用70％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶4混合得中間體，在中間體中按1∶4加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝5∶5，以液體石蠟∶甲基硅油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為75℃，滴速35d/min，熔融，滴制，冷卻后用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基硅油，即得本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸。
實(shí)施例4制取何首烏藥材300g，加入70％乙醇3000ml回流提取兩次，每次110min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用60％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根545g，山楂655g，加入90％乙醇14400m]回流提取2次，每次130min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用80％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶5混合得中間體，在中間體中按1∶5加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝3∶7，以液體石蠟∶甲基硅油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為85℃，滴速45d/min，熔融，滴制，冷卻后用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基硅油，即得本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸。
實(shí)施例5制取何首烏藥材300g，加入80％乙醇3600ml回流提取兩次，每次120min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用70％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根111g，山楂189g，加入80％乙醇4500ml回流提取2次，每次150min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用90％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶6混合得中間體，在中間體中按1∶6加入輔料PEG6000，，以液體石蠟∶甲基硅油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為90℃，滴速50d/min，熔融，滴制，冷卻后用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基硅油，即得本發(fā)明復(fù)方降脂滴丸。
上述實(shí)施例的藥效試驗(yàn)
本發(fā)明提供的復(fù)方降脂滴丸有良好的降脂作用。已經(jīng)過動(dòng)物試驗(yàn)證明，藥效試驗(yàn)報(bào)告如下1、樣品復(fù)方降脂滴丸2、試驗(yàn)動(dòng)物200±20g雄性SD大鼠3、試驗(yàn)方法(1)分組及建立模型取200±20g雄性SD大鼠80只，隨機(jī)分為8組，每組10只，設(shè)立對(duì)照組(喂常規(guī)飼料)，其它7組喂高脂飼料(10％蛋黃粉、5％豬油、0.5％膽鹽、85％基礎(chǔ)飼料)，至給藥結(jié)束，其中5組給予復(fù)方降脂滴丸(實(shí)例1，實(shí)例2，實(shí)例3，實(shí)例4，實(shí)例5)，1組給予心安寧膠囊，另外1組作為高脂飼料對(duì)照組。除對(duì)照組外其它7組喂高脂飼料7天后，灌胃給藥，共給藥25天。于給藥最后一日下午16點(diǎn)起禁食16h(由16:00～翌日8:00)后，稱重，斷頭取血，測(cè)定血清TC、TG、HDL-C，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
(2)血脂測(cè)定血液凝固后離心取血清以酶法測(cè)定TC、TG、HDL-C。
4、試驗(yàn)結(jié)果表1復(fù)方降脂滴丸對(duì)血清中TC、TG的影響(n＝10，x±SD)

#P＜0.05，##P＜0.01，和空白對(duì)照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型組比與普通組相比高脂飼料組TC和TG明顯升高(分別為P＜0.05和P＜0.01)，與高脂組相比復(fù)方降脂滴丸試驗(yàn)1，實(shí)例2，實(shí)例3，實(shí)例4，實(shí)例5，都能明顯降低血清TC含量。復(fù)方降脂滴丸試驗(yàn)1，實(shí)例2，實(shí)例3，實(shí)例4，實(shí)例5也能明顯降低血清TG含量。
表2 復(fù)方降脂滴丸對(duì)血清中HDL-C和AI值的影響(n＝10，x±SD)

#P＜0.05，##P＜0.01，和空白對(duì)照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型組比與普通飼料組相比高脂組的血清HDL-C明顯降低(P＜0.05)。與高脂組相比復(fù)方降脂滴丸試驗(yàn)1，實(shí)例2，實(shí)例3，實(shí)例4，實(shí)例5，有明顯升高血脂HDL-C作用(P＜0.05，P＜0.01)。
試驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方降脂滴丸有明顯的降血脂作用。
權(quán)利要求
1.復(fù)方降脂滴丸制造方法，其特征在于(1)制首烏醇回流---------加醇按重量份計(jì)算，稱取制首烏藥材粗粉1份，加4～12倍生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為40％～80％，每次60～120min，過濾，取液；(2)將(1)中所得醇液進(jìn)一步濃縮至無醇味；(3)將步驟(2)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進(jìn)行吸附，用30％～70％乙醇為洗脫溶劑洗脫，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流---------按重量份計(jì)算，稱取葛根、山楂藥材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比為1∶1～2，加6～15倍總生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為60％～90％，每次60～150min，過濾，取液；(5)將(4)中所得醇液進(jìn)一步濃縮至無醇味；(6)將步驟(5)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進(jìn)行吸附，用50％～90％的乙醇為洗脫溶液洗脫，可得總黃酮；(7)將步驟(3)中二苯乙烯苷，步驟(6)中總黃酮，按二苯乙烯苷比總黃酮1∶2～6的重量比混合得中間體，在中間體中按中間體比基質(zhì)聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基質(zhì)聚乙二醇(PEG)，在液體石蠟和甲基硅油中以滴制的技術(shù)方式得復(fù)方降脂滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方降脂滴丸制造方法，其特征在于上述的醇為甲醇或乙醇，大孔吸附樹脂為S-8或AB-8大孔樹脂，聚乙二醇(PEG)為PEG4000，PEG6000或它們按任意比例的混合物，滴制溫度為70℃～90℃，滴速為20d/min～50d/min。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方降脂滴丸的制備方法，該方法應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)提取純化葛根、山楂、制何首烏的有效部位，同時(shí)通過優(yōu)化復(fù)方降脂滴丸制劑處方和提取工藝，制備成療效穩(wěn)定、質(zhì)量可控的中藥制劑復(fù)方降脂滴丸。所得滴丸圓整度好，色澤均一，且有丸重差異小、硬度高，輔料用量少，溶出快，提高了藥物的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1836695SQ200510123010
公開日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日
發(fā)明者歐陽臻, 江濤濤, 繆亞東 申請(qǐng)人:江蘇大學(xué)