專利名稱：利用可植入系統(tǒng)持續(xù)釋放活性物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物活性物質(zhì)的緩慢釋放。具體地說(shuō)，是涉及一種可植入的釋放系統(tǒng)，用以將活性物質(zhì)持續(xù)釋放到一個(gè)自然或人工的體腔內(nèi)的液體環(huán)境。
背景技術(shù)：
將活性物質(zhì)以控制的速率持續(xù)釋放治療疾病一直是藥物釋放領(lǐng)域的一個(gè)目標(biāo)。為釋放活性物質(zhì)曾采用了各種方法。
一種方法是使用可植入的擴(kuò)散系統(tǒng)。例如，Philip D.Darney在不孕癥和婦產(chǎn)科學(xué)今論(Current Opinion in Obstetrics and gynecology)1991，3470-476中所描述的用于避孕的皮下植入物。Norplant需要在皮下植入6個(gè)裝有左炔諾孕酮的硅橡膠膠囊。防止受孕可達(dá)5年。植入物以簡(jiǎn)單的擴(kuò)散形式運(yùn)作，即，活性物質(zhì)通過(guò)聚合物材料擴(kuò)散，其速率由活性物質(zhì)的組成和聚合物材料的性質(zhì)所控制。Darney還進(jìn)一步描述了稱為CapranorTM和炔諾酮丸的可生物降解的植入物。這些系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成釋放避孕藥約一年，而后溶化。CapranorTM系統(tǒng)包括其中裝有左炔諾孕酮的聚(ε-己內(nèi)脂)膠囊而小丸是10％純膽甾醇和90％炔諾酮。
已有報(bào)導(dǎo)可植入的輸液泵也被用于通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)和硬膜外的路徑釋放藥物。輸液泵通常用手術(shù)植入下腹部皮下組織的囊內(nèi)。在BBI Newsletter，第17卷，第12期，209-211頁(yè)，1994年12月中描述了用于控制疼痛、化學(xué)療法和胰島素釋放的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)可以提供較簡(jiǎn)單的擴(kuò)散系統(tǒng)更為精確地控制釋放。
一種特別有前景的方法包括如同在美國(guó)專利第3987790、4865845、5057318、5059423、5112614、5137727、5234692和5234693號(hào)中所描述的滲透驅(qū)動(dòng)裝置，這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。這些裝置可植入動(dòng)物體內(nèi)以控制方式以預(yù)定給藥期限釋放活性物質(zhì)。通常，這些裝置是通過(guò)由外部環(huán)境吸入液體并釋放相應(yīng)量的活性物質(zhì)進(jìn)行運(yùn)作的。
上述裝置可用于將活性物質(zhì)釋放到所應(yīng)用的液體環(huán)境中。雖然這些裝置已應(yīng)用于人類和獸醫(yī)的目的，但仍需要能夠釋放活性物質(zhì)，特別是極不穩(wěn)定物質(zhì)的裝置，以便能夠在持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)以控制的速率可靠地向人類釋放。

發(fā)明內(nèi)容
用可植入滲透系統(tǒng)向動(dòng)物體內(nèi)釋放活性物質(zhì)是眾所周知的。將這些系統(tǒng)適用于人類產(chǎn)生了一系列的難題。用于人類植入的裝置的尺寸需減小。裝置的強(qiáng)度必須足以保證系統(tǒng)的牢固性。須確保精確的和可重現(xiàn)的釋放速率以及持久性，并且由植入到啟動(dòng)釋放的時(shí)間間隔要縮小到最短。在體腔內(nèi)遇到升高溫度的情況下，活性物質(zhì)在持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)必須再現(xiàn)其純度和活性。
因此，本發(fā)明一方面是一種用于將活性物質(zhì)制劑釋放到所應(yīng)用的液體環(huán)境的液體-吸入裝置。該裝置包括水-膨脹的、半透性的材料，這種材料以與內(nèi)壁密封的形式被安裝在一個(gè)不可滲透儲(chǔ)存器的一端。該裝置還包括當(dāng)水-膨脹材料膨脹時(shí)從裝置被排出的活性物質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明涉及用于將活性物質(zhì)釋放到所應(yīng)用液體環(huán)境中的可植入裝置。該裝置包括一個(gè)儲(chǔ)存器和一個(gè)配套的逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管。活性物質(zhì)的流動(dòng)路徑包括一個(gè)在逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管的連接面和儲(chǔ)存器之間形成的通路。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于在預(yù)定的給藥期間在所應(yīng)用的液體環(huán)境中貯存活性物質(zhì)的裝置，該裝置包括一個(gè)含有活性物質(zhì)的儲(chǔ)存器。儲(chǔ)存器是不可滲透的并且至少部分是由金屬材料制成。儲(chǔ)存器接觸活性物質(zhì)的部分不與活性物質(zhì)起反應(yīng)，并由選自鈦及其合金類的材料制成。
再一方面，本發(fā)明是一種可植入的、液體-吸入的、活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)，系統(tǒng)包括一個(gè)不可滲透儲(chǔ)存器。儲(chǔ)存器帶有一個(gè)活塞，它將儲(chǔ)存器分為一個(gè)容納活性物質(zhì)的室和一個(gè)容納水-膨脹物質(zhì)的室。容納活性物質(zhì)的室?guī)в幸粋€(gè)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管。容納水-膨脹物質(zhì)的室?guī)в幸粋€(gè)半滲透的栓。栓或出口管可以在內(nèi)部壓力下從儲(chǔ)存器脫開，該內(nèi)部壓力低于由水-膨脹物質(zhì)所產(chǎn)生的最大滲透壓力。
本發(fā)明還涉及一種液體-吸入的、可植入的活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)，其釋放的啟動(dòng)時(shí)間少于預(yù)定的給藥時(shí)段的10％。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備可植入的、液體-吸入的活性物質(zhì)的釋放系統(tǒng)的方法。該方法包括在不可滲透的儲(chǔ)存器的端部注模一個(gè)半滲透的栓從而使栓受到儲(chǔ)存器的保護(hù)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種不可滲透的活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)用以釋放一種易于降解的活性物質(zhì)。儲(chǔ)存器帶有一個(gè)將儲(chǔ)存器分割成一個(gè)水-膨脹物質(zhì)室和一個(gè)活性物質(zhì)室的活塞。水-膨脹物質(zhì)室的開口端帶有一個(gè)半滲透的膜而活性物質(zhì)室的開口端帶有一個(gè)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管。該系統(tǒng)有效地將活性物質(zhì)室密封并將其與應(yīng)用環(huán)境隔離。
另一方面，本發(fā)明涉及用于活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)的逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管。出口管限定了流動(dòng)路徑、其長(zhǎng)度、內(nèi)部橫截面的形狀和面積，提供了活性物質(zhì)的平均線性流速，該流速大于所應(yīng)用的環(huán)境內(nèi)液體向內(nèi)的線性流動(dòng)。
本發(fā)明還涉及用于活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)的半滲透的栓。該栓是水-膨脹的且在釋放系統(tǒng)中必須是直線膨脹的以便在系統(tǒng)植入應(yīng)用的液體環(huán)境后開始泵送。
本發(fā)明還涉及用于釋放亮丙瑞林(Leuprolide)的可植入釋放系統(tǒng)。


所有的圖都不是按比例繪制的，是用于說(shuō)明本發(fā)明的各種實(shí)施方案的。相同的結(jié)構(gòu)用相同的數(shù)字表示。
圖1和2為本發(fā)明的釋放裝置兩個(gè)實(shí)施方案的部分橫剖面視圖。
圖3為圖1中逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管的放大的橫剖面視圖。
圖4為說(shuō)明管嘴直徑和長(zhǎng)度對(duì)藥物擴(kuò)散的影響的曲線。
圖5、6、7和8為根據(jù)本發(fā)明的儲(chǔ)存器的半滲透栓端部的另一個(gè)實(shí)施方案的放大的橫剖面圖。
圖9、10和11為系統(tǒng)采用亮丙瑞林(圖9)和藍(lán)色染料和不同的膜(圖10和11)的釋放速率曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于向應(yīng)用液體環(huán)境釋放活性物質(zhì)的裝置，其中活性物質(zhì)直到其被釋放之前必須得到保護(hù)以免受到液體環(huán)境的影響。實(shí)現(xiàn)了持續(xù)和受控釋放。
定義術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”是指可選擇地與可藥用載體和可選擇地與附加成分例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑等結(jié)合的活性物質(zhì)。
“預(yù)定的給藥時(shí)間”表示一個(gè)大于7天的時(shí)間段，通常在約30天到2年，優(yōu)選地約大于1個(gè)月并通常在1個(gè)月到12個(gè)月之間。
“啟動(dòng)”釋放的時(shí)間表示從植入所應(yīng)用的液體環(huán)境中到活性物質(zhì)真正以不小于預(yù)期的穩(wěn)定狀態(tài)速率的大約70％的速率釋放的時(shí)間。
術(shù)語(yǔ)“不可滲透”意味著材料對(duì)于環(huán)境液體以及給藥裝置中所含的成分是充分不可滲透的，從而通過(guò)不可滲透裝置進(jìn)入或移出裝置的這些材料的遷移非常之低以致在釋放期間對(duì)裝置的功能基本上沒有不利影響。
術(shù)語(yǔ)“半滲透”意指材料對(duì)于外部液體是可以滲透的但對(duì)于給藥裝置和使用的環(huán)境中所含的其它成分基本上是不可滲透的。
本發(fā)明采用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或“治療有效速率”是指產(chǎn)生預(yù)期的生物或藥理效果所需要的活性物質(zhì)的量或速率。
本發(fā)明的活性物質(zhì)釋放裝置在需要持續(xù)和控制釋放活性物質(zhì)的情況下得到應(yīng)用。在許多情況下，如果活性物質(zhì)在釋放前于使用環(huán)境接觸就易于降解，而該釋放裝置避免了這種接觸。
圖1為本發(fā)明裝置的一個(gè)實(shí)施方案。在圖1中示出一個(gè)液體-吸入系統(tǒng)10，它包括一個(gè)不可滲透的儲(chǔ)存器12。儲(chǔ)存器12被活塞16分成兩個(gè)室。第一室18適宜于盛裝活性物質(zhì)而第二室20適宜于盛裝液體-吸入物質(zhì)。一個(gè)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22被插入第一隔段18的開口端，在第二室20的開口端插進(jìn)一個(gè)水-膨脹半透栓24。圖1中逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22示為一個(gè)凸螺紋部件與儲(chǔ)存器12的光滑內(nèi)表面處于相連接的位置從而在其間形成一個(gè)螺旋形通道34。如圖3所示的儲(chǔ)存器12和逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22連接面之間所形成的螺旋形通道34的螺距(x)、幅度(y)和橫截面的面積和形狀是影響通道34防止外部液體逆擴(kuò)散進(jìn)入室18中的成分的效能和裝置中的回壓的因素。出口管22的幾何形狀可以防止擴(kuò)散進(jìn)入儲(chǔ)存器。通常，需選擇這些特征值以使螺旋形流動(dòng)通道34的長(zhǎng)度和通過(guò)其中的活性物質(zhì)的流動(dòng)速率足以防止外部液體通過(guò)流動(dòng)通道34的逆擴(kuò)散，同時(shí)不會(huì)明顯地增加回壓，因而在啟動(dòng)后活性物質(zhì)的釋放速率由滲透泵送的速率控制。
圖2為帶有儲(chǔ)存器12，活塞16和栓26的本發(fā)明的裝置的第二個(gè)實(shí)施方案。在該實(shí)施方案中，流動(dòng)通道36是由帶螺紋的逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管40和儲(chǔ)存器12內(nèi)表面上構(gòu)成的螺紋38之間所形成的。逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管40和儲(chǔ)存器12的螺紋部分的幅度是不相同的因而在儲(chǔ)存器12和逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管40之間形成一個(gè)流動(dòng)通道36。
分別示于圖1和2中的水-膨脹半滲透的栓24和26被插入儲(chǔ)存器以使儲(chǔ)存器的壁同心地環(huán)繞著并保護(hù)著栓。在圖1中，栓24的頂部50暴露在使用環(huán)境中，可以構(gòu)成一個(gè)覆蓋在儲(chǔ)存器12端部的帶有凸緣的端蓋部分56。半滲透的栓24與儲(chǔ)存器12的內(nèi)表面為彈性地嚙合，在圖1中示出配有螺脊60以起到使半滲透的栓24和儲(chǔ)存器12內(nèi)表面有摩擦地相嚙合的作用。另外，螺脊60用以生成附加的環(huán)向密封，在半滲透栓24因水化而膨脹之前起到密封的作用。螺脊60和儲(chǔ)存器12內(nèi)表面間的間隙可防止水化膨脹作用在儲(chǔ)存器12上的應(yīng)力，這種應(yīng)力可以導(dǎo)致儲(chǔ)存器12被拉壞或?qū)⑺?4壓壞或剪壞。圖2為半滲透栓26的第二個(gè)實(shí)施方案，其中栓是用注模法注入儲(chǔ)存器的頂部并且半滲透栓26的頂部與儲(chǔ)存器12的頂部62齊平。在該實(shí)施方案中，栓的直徑顯著小于儲(chǔ)存器12的直徑。在兩個(gè)實(shí)施方案中栓24和26在暴露于體腔內(nèi)的液體時(shí)將會(huì)膨脹從而形成與儲(chǔ)存器12間的更為緊密的密封。
上述實(shí)施例的部件新穎的構(gòu)造提供了非常適于植入人體的可植入裝置，并保證釋放裝置能在體溫下的長(zhǎng)時(shí)間貯存不穩(wěn)定成分，該裝置具有小于給藥時(shí)間段10％的啟動(dòng)時(shí)間并可設(shè)計(jì)成高度可靠的和具有可預(yù)知的故障自動(dòng)保險(xiǎn)的形式。
儲(chǔ)存器12必須足夠堅(jiān)固以保證其不致于漏滲、斷裂、破壞或變形從而在應(yīng)該不可滲透的使用期間需承受的應(yīng)力作用下釋放出其活性物質(zhì)。特別是，其應(yīng)設(shè)計(jì)成能以抵抗室20中水-膨脹材料所產(chǎn)生的最大滲透壓力。儲(chǔ)存器20還應(yīng)該是化學(xué)惰性的和生物相容的，即，它必須是不與活性物質(zhì)成分以及人體起反應(yīng)的。適合的材料通常包括不起反應(yīng)的聚合物或生物相容的金屬或合金。聚合物包括丙烯腈聚合物，例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物等；鹵化聚合物，例如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亞胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯；等。在下述文獻(xiàn)中報(bào)告了水氣透過(guò)用于形成儲(chǔ)存器的組成物的速率藥學(xué)雜志(J.Pham.Sci.)，第29卷，1634-37頁(yè)(1970)；Ind.Eng.Chem.，第45卷，2292-2306頁(yè)(1953)；材料工程學(xué)(Materials Engineering)，第5卷，38-45頁(yè)(1972)；Ann.Book of ASTMStds.，第8卷第2期，208-211頁(yè)和584-587頁(yè)(1984)；和工業(yè)與工程化學(xué)(Ind.and Eng.Chem.)，第49卷，1933-1936頁(yè)(1957)。在通用聚合物手冊(cè)(Handbook of Common Polymers，Scott和Roff，CRC Press，ClevelandRubber Co.，Cleveland，OH)中公開了一些聚合物。本發(fā)明中使用的金屬材料包括不銹鋼、鈦、鉑、鉭、黃金及其合金以及鍍金鐵合金、鍍鉑鐵合金、鈷-鉻合金和氮化鈦涂覆的不銹鋼。由鈦或含有高于60％，通常高于85％鈦的鈦合金制成的儲(chǔ)存器特別適用于大多數(shù)尺寸要求嚴(yán)格的情況，適用于高負(fù)載能力和長(zhǎng)期使用的情況和使用在植入部位對(duì)機(jī)體化學(xué)敏感的成分的情況或機(jī)體對(duì)成分敏感的情況。優(yōu)選的系統(tǒng)在37℃于14個(gè)月后至少保留有70％的活性物質(zhì)并且至少有約9個(gè)月的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，或者優(yōu)選在2-8℃至少有約兩年的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。最優(yōu)選將系統(tǒng)在室溫下貯存。在某些實(shí)施方案中，對(duì)于不同于特殊說(shuō)明的液體-吸入裝置的使用情況，其中不穩(wěn)定的成分是在室18之中，特別是蛋白質(zhì)和/或肽成分，對(duì)于與這些成分接觸的金屬部件必須使用如上所述的鈦或其合金制作。
本發(fā)明的裝置提供了一個(gè)密封的室18，該室有效地將活性成分與液體環(huán)境隔離。儲(chǔ)存器12由一種剛性的、不可滲透的和堅(jiān)固的材料制成。水-膨脹半滲栓24由低硬度材料構(gòu)成并與儲(chǔ)存器的形狀相適應(yīng)從而在變濕時(shí)與儲(chǔ)存器12內(nèi)側(cè)形成一種液體-緊固的密封。流動(dòng)通道34使室18與環(huán)境液體的逆擴(kuò)散隔開?；钊?6將室18與被允許由半滲透栓24和26進(jìn)入室20的環(huán)境液體相隔離，從而在穩(wěn)-態(tài)流動(dòng)情況下使用時(shí)，活性物質(zhì)自出口管22以相應(yīng)于通過(guò)半滲透栓24和26由環(huán)境流入室20中的水-膨脹材料的水的速率排出。因此，栓和活性物質(zhì)成分即使在儲(chǔ)存器變形的情況下也不致受到損害且其功能也不會(huì)影響。另外，避免了密封膠和粘結(jié)劑的使用同時(shí)也解決了附帶的生物相容性問(wèn)題以及便于制造的問(wèn)題。
制作半滲透栓的材料為半滲透的并在變濕時(shí)能與儲(chǔ)存器的形狀相適應(yīng)以及能夠粘附于儲(chǔ)存器的剛性表面上的。當(dāng)半滲透栓被置于液體環(huán)境因其水合作用而膨脹，從而在栓和儲(chǔ)存器間的連接面形成密封。所設(shè)計(jì)的儲(chǔ)存器12與出口管22之間以及儲(chǔ)存器12與栓24和26之間的密封強(qiáng)度應(yīng)能承受由裝置所產(chǎn)生的最大滲透壓力。在另一個(gè)優(yōu)選的方案中，所設(shè)計(jì)的栓24和26應(yīng)能承受至少10倍的滲透物質(zhì)室20的運(yùn)作壓力。在又一個(gè)方案中，在一定的內(nèi)部壓力下栓24和26可從儲(chǔ)存器脫開，該壓力低于使逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管脫開所需的壓力。在此故障自動(dòng)保險(xiǎn)的實(shí)施方案中，水-膨脹物質(zhì)室將被打開并降低壓力，從而避免了擠出擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管和相伴隨的大量活性物質(zhì)的釋放。在其它情況下，其中故障自動(dòng)保險(xiǎn)系統(tǒng)需釋放出活性物質(zhì)成分而不是水-膨脹物質(zhì)成分，半滲透栓必須在一定的壓力下脫開，該壓力大于出口管的壓力。
不論是那一種情況，半滲透栓必須長(zhǎng)得足以在運(yùn)作的情況下與儲(chǔ)存器壁密封地嚙合，即，其必須具有1∶10和10∶1之間的長(zhǎng)度與直徑比，優(yōu)選地長(zhǎng)度直徑比至少約1∶2，并通常在7∶10和2∶1之間。栓必須能夠吸入約為其重量0.1％和200％之間的水。栓的直徑應(yīng)能使其在作為一個(gè)或更多的環(huán)形區(qū)域密封接觸的結(jié)果即吸水前密封地安裝在儲(chǔ)存器內(nèi)，并能在吸水后就地膨脹從而形成與儲(chǔ)存器更為緊密的密封。制作半滲透栓的聚合物材料可依泵送速率和裝置構(gòu)造的要求而不同，可以包括但不限于可塑纖維素材料、增強(qiáng)的聚甲基丙烯酸甲酯例如羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和高彈材料例如聚亞胺酯和聚酰胺、聚醚-聚酰胺共聚物、熱塑共聚多酯等。
活塞16將室20中的水-膨脹物質(zhì)與室18中的活性物質(zhì)隔離并能夠在壓力下在儲(chǔ)存器12中密封地移動(dòng)?；钊?6優(yōu)選地與一種較儲(chǔ)存器12硬度低的材料制成并能變形以裝入儲(chǔ)存器的腔內(nèi)并與儲(chǔ)存器12形成一種液體-緊固的壓力密封。制作活塞的材料優(yōu)選地為高彈材料，該種材料是不可滲透的，包括但不限于聚丙烯，橡膠例如EPDM、硅橡膠、丁基橡膠等，以及熱塑高彈體例如可塑聚氯乙烯、聚亞胺酯、Santoprene、C-FlexTPE(固化聚合物技術(shù)公司(ConsolidatedPolymer Technologies Inc.))等。活塞可以設(shè)計(jì)成自動(dòng)-加載或壓力-加載的。
逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22形成釋放通道，通過(guò)該通道活性物質(zhì)由室18流入植入的部位，活性物質(zhì)在此被吸收。出口管22和儲(chǔ)存器12間的密封可以設(shè)計(jì)成能夠承受在裝置內(nèi)生成的最大滲透壓力或如上所述的故障自動(dòng)保險(xiǎn)的形式。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22脫開所需的壓力至少為10倍移動(dòng)活塞16所需的壓力和/或至少為10倍室18中的壓力。
活性物質(zhì)的流出路徑為在逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22和儲(chǔ)存器12的連接面間形成的通道34。通道的長(zhǎng)度，出口管路徑34或36的內(nèi)部橫-截面的形狀和面積的選擇應(yīng)使流出的活性物質(zhì)的平均線速度大于所應(yīng)用的環(huán)境中的物質(zhì)因擴(kuò)散或滲透而引起的向內(nèi)的線性通量，從而減少或降低逆擴(kuò)散及其污染泵的內(nèi)部、破壞穩(wěn)定性、稀釋或其它改變成分的有害的效果。活性物質(zhì)的釋放速率可以通過(guò)改變出口管通道的幾何特性加以改變，其間的關(guān)系如下所示。
活性物質(zhì)自出口管22向外的流動(dòng)是由系統(tǒng)的泵送速率和室20中的活性物質(zhì)的濃度所限定并可用算式表示如下Qca＝(Q)(Ca) (1)其中Qca為以mg/日計(jì)的向外轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)AQ為以cm3/日計(jì)的向外轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)及其稀釋液的總量Ca為以mg/cm3計(jì)的室20中組成成分中物質(zhì)A的濃度物質(zhì)A通過(guò)出口管22中的材料的擴(kuò)散流動(dòng)為物質(zhì)濃度、流動(dòng)路徑34或36的橫-截面形狀、物質(zhì)擴(kuò)散能力和流動(dòng)路徑34或36的長(zhǎng)度的函數(shù)，并可表示如下Qda＝Dπr2ΔCa/L (2)其中Qda為以mg/日計(jì)的擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)AD為以cm2/日計(jì)的通過(guò)路徑34或36中材料的擴(kuò)散能力r為cm計(jì)的流動(dòng)路徑的有效內(nèi)半徑ΔCa為以mg/cm3計(jì)的儲(chǔ)存器中物質(zhì)A的濃度與出口管22外身體內(nèi)的濃度之差L為以cm計(jì)的流動(dòng)路徑的長(zhǎng)度通常，儲(chǔ)存器內(nèi)物質(zhì)的濃度遠(yuǎn)大于管口外身體內(nèi)的物質(zhì)的濃度，因此其差異，ΔCa可以近似地用儲(chǔ)存器內(nèi)物質(zhì)的濃度Ca表示。
Qda＝Dπr2Ca/L (3)通常需要將物質(zhì)的擴(kuò)散流量保持在小于向外流動(dòng)的10％。這可由下式表示Qda/Qca＝Dπr2Ca/QCaL＝Dπr2/QL0.1 (4)式4表示相對(duì)擴(kuò)散流量隨容量流動(dòng)速率和路徑長(zhǎng)度的增加而降低，隨擴(kuò)散能力和通道半徑的增加而增加，并與藥物濃度無(wú)關(guān)。將式4作為長(zhǎng)度(L)和直徑(d)的函數(shù)對(duì)于D＝2×10-6cm2/秒和Q＝0.36μl/日作圖，以圖4表示。
在管口開向室18內(nèi)，水的擴(kuò)散流量可以近似地表示為Qwd(res)＝C0Qe(-QL/DwA)(5)其中C0為以mg/cm3計(jì)的水的濃度分布Q為以mg/日計(jì)的質(zhì)量流動(dòng)速率L為以cm計(jì)的流動(dòng)路徑的長(zhǎng)度Dw為以cm2/日計(jì)通過(guò)流動(dòng)路徑中材料的水的擴(kuò)散能力A為cm2計(jì)的流動(dòng)路徑的橫-截面面積通過(guò)管口的流體動(dòng)力學(xué)壓力的降低可由下式計(jì)算ΔP＝8QLμ/πr4(6)聯(lián)立求解式(4)，(5)和(6)所得結(jié)果示于表1，其中Q＝0.38μl/日Ca＝0.4mg/μlL＝5cmDa＝2.00E-06cm2/秒μ＝5.00E+02cpCw0＝0mg/μlDw＝6.00E+06cm2/秒表1

計(jì)算表明管嘴直徑在約3和10mil之間和長(zhǎng)為2到7cm對(duì)于具有上述運(yùn)行條件的裝置是最佳的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)管口的壓力降低小于將逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22脫開所需壓力的10％。
逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管22優(yōu)選地形成一個(gè)螺旋形通道34或36包括一個(gè)長(zhǎng)的流動(dòng)路徑，通過(guò)一種裝置將出口管機(jī)械地連接在儲(chǔ)存器中而不用粘結(jié)劑或其它密封膠。逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管由一種惰性的和生物相容的材料制成，材料選自但不限于金屬，包括但并不限于鈦、不銹鋼、鉑及其合金以及鈷-鉻合金等；聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯等。流動(dòng)路徑的長(zhǎng)度通常在約0.5和20cm之間，優(yōu)選地長(zhǎng)度在約1和10cm之間，直徑在約0.001和0.020英寸之間，優(yōu)選地在約0.003和0.015英寸之間，以便使流動(dòng)在約0.02和50μl/日之間，通常是0.2到10μl/日而時(shí)常為0.2到2.0μl/日。另外，可將一個(gè)導(dǎo)管或其它系統(tǒng)連接在逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管的端部以便對(duì)釋放的活性物質(zhì)成分提供一個(gè)從植入物取出的位置。這種系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是熟知的，并在例如美國(guó)專利第3,732,865和4,340,054中作了描述，這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。另外，流動(dòng)路徑的設(shè)計(jì)對(duì)于在這里具體敘述的液體-吸入裝置以外的系統(tǒng)可能也是有用的。
上述的本發(fā)明裝置的構(gòu)造同樣也適用于由啟動(dòng)到穩(wěn)-態(tài)流動(dòng)速率的最小滯后時(shí)間段的情況。這部分地是由半透栓24或26的構(gòu)造實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)水被半透栓吸入時(shí)，栓膨脹了。其徑向膨脹為剛性的儲(chǔ)存器12所限，所以膨脹必定沿直線發(fā)生，從而推動(dòng)室18中的水-膨脹物質(zhì)，物質(zhì)又推動(dòng)活塞16。這將使泵送在水到達(dá)水-膨脹物質(zhì)之前就開始，否則在開始泵送之前是要求水到達(dá)膨脹介質(zhì)的。為便于可靠地啟動(dòng)，流動(dòng)路徑34可預(yù)先用室18中的活性物質(zhì)充填。另外，出口管22的幾何特性為初始釋放提供了方便，它受到藥物沿出口管的長(zhǎng)度的濃度梯度的影響。啟動(dòng)時(shí)間段小于預(yù)定的釋放時(shí)間的約25％，時(shí)常是小于約10％，通常小于預(yù)定的釋放時(shí)間的約5％。在一個(gè)一年用的系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少達(dá)到穩(wěn)-態(tài)流動(dòng)速率70％的時(shí)間是14天。
室20中的水-膨脹物質(zhì)成分優(yōu)選地為一種組織耐受性成分，其高滲透壓力和高可溶性可在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)推動(dòng)活性物質(zhì)同時(shí)在半透膜所容許的水中保持為飽和溶液。水-膨脹物質(zhì)優(yōu)選選擇皮下組織所耐受的，至少以泵送速率和推測(cè)濃度能夠允許自比標(biāo)記時(shí)間更長(zhǎng)地保留在患者體內(nèi)的植入裝置中的偶然送藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，水-膨脹物質(zhì)在正常運(yùn)作條件下不通過(guò)半滲栓24或26產(chǎn)生任何顯著的滲濾或滲透(例如小于8％)。滲透物質(zhì)，例如帶有適量的壓片劑(潤(rùn)滑劑和黏合劑)和粘度調(diào)節(jié)劑的NaCl，例如羧甲基纖維素鈉或聚丙烯酸鈉都是優(yōu)選的水-膨脹物質(zhì)。其它用作水-膨脹物質(zhì)的滲透物質(zhì)包括易滲聚合物和易滲劑并在例如美國(guó)專利第5,413,572號(hào)中進(jìn)行了敘述，這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。水-膨脹物質(zhì)成分可以是一種漿狀物、小片、鑄?；驍D壓材料或本領(lǐng)域中所熟知的其它形式?？蓪⒁环N液體或凝膠添加劑或填充劑加入室20中以便排除滲透機(jī)械周圍空間的空氣。從裝置排除空氣意在減少標(biāo)定的外部壓力改變(例如，±7磅/英寸2(±5標(biāo)準(zhǔn)大氣壓))對(duì)釋放速率的影響。
本發(fā)明的裝置適用于各種各樣的活性物質(zhì)。這些物質(zhì)并非限定地包括藥理學(xué)的活性肽和蛋白質(zhì)、基因和基因制品、其它基因治療物質(zhì)及其它小分子。多肽并非限定地包括生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素類似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素-C、促性腺激素釋放激素、促卵泡成熟激素、促黃體生成素、LHRH、LHRH類似物(例如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑、生長(zhǎng)激素釋放因子、降鈣素、秋水仙素、促性腺激素(例如絨膜促性腺激素)、催產(chǎn)素、奧曲肽、生長(zhǎng)激素加氨基酸、后葉加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長(zhǎng)因子、催乳激素、生長(zhǎng)抑素、生長(zhǎng)激素加蛋白質(zhì)、α1-24促腎上腺皮質(zhì)激素(osyntropin)、賴氨酸加壓素；多肽例如促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、腸促胰液肽、腸促胰酶素、腦啡肽、高血糖素、內(nèi)分泌的和血流中分布的內(nèi)分泌物質(zhì)等。其它可釋放的物質(zhì)包括α1抗胰蛋白酶、凝血因子VIII、凝血因子IX和其它凝結(jié)因子，胰島素和其它肽激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素和其它垂體激素，干擾素α、β、和δ，促紅細(xì)胞生成素，生長(zhǎng)因子例如GCSF、GMCSF、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、組織血漿酶原激活劑、CD4、dDAVP、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子、胰酶、乳糖酶、細(xì)胞激動(dòng)素、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素-2、腫瘤壞死因子受體、腫瘤抑制劑蛋白質(zhì)、細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)以及重組抗體和抗體片斷等。
上述物質(zhì)適用于治療各種適應(yīng)癥，包括但不限于血友病和其它血液病、生長(zhǎng)障礙、糖尿病、白血病、肝炎、腎衰、HIV感染、遺傳疾病(例如腦甙脂酶缺損和腺甙脫氨酶缺乏)、高血壓、敗血性休克、自體免疫疾病(例如多發(fā)性硬化癥、格雷夫斯病、全身性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、休克和消耗性障礙、膀胱纖維化、不耐乳糖、節(jié)段性回腸炎、炎性腸疾病、胃腸和其它癌癥。
活性物質(zhì)可以是無(wú)水的或含水的溶液，懸浮液或是與可藥用賦形劑或載體的配合物從而形成一種可流動(dòng)的成分，并可擱置或冷藏儲(chǔ)存很長(zhǎng)的時(shí)間，以及儲(chǔ)存在植入釋放系統(tǒng)中。所述成分可以包括可藥用載體和其它惰性成分?；钚晕镔|(zhì)可以是各種形式的，例如不帶電的分子、分子配合物成分或可藥用鹽。同樣，也可使用易于在身體pH、酶等條件下水解的物質(zhì)的簡(jiǎn)單衍生物(例如前藥、醚、酯、酰胺等)。
應(yīng)該理解可以將多于一種的活性物質(zhì)加入到本發(fā)明裝置的活性物質(zhì)成分中，使用術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)”并不排除使用兩種或多種這樣的活性物質(zhì)。本發(fā)明的給藥裝置可應(yīng)用于例如人類或其它動(dòng)物。所應(yīng)用的環(huán)境為液體環(huán)境并可包括任何皮下位置或體腔，例如腹膜或子宮，但這可以是也可不等同于活性物質(zhì)成分最終釋放點(diǎn)。在一個(gè)治療過(guò)程中可以采用單個(gè)給藥裝置或數(shù)個(gè)給藥裝置向被治療對(duì)象給藥。裝置被設(shè)計(jì)成在一個(gè)預(yù)定的給藥時(shí)間內(nèi)保持植入狀態(tài)。如果在給藥后裝置未被取出，它將被設(shè)計(jì)成能夠抵抗水-膨脹物質(zhì)的最大滲透壓力或被設(shè)計(jì)成帶有一個(gè)分流通路以釋放裝置內(nèi)所產(chǎn)生的壓力。
本發(fā)明的裝置在使用前優(yōu)選地應(yīng)該是無(wú)菌的，特別是當(dāng)這種應(yīng)用是植入時(shí)。這可以通過(guò)分別對(duì)每個(gè)部件進(jìn)行消毒來(lái)完成，例如用γ輻射、蒸汽消毒或無(wú)菌過(guò)濾，然后組裝成最終的系統(tǒng)?；蛘呦冉M裝裝置，然后利用適合的方法最終進(jìn)行消毒。
本發(fā)明裝置的制造儲(chǔ)存器12優(yōu)選地通過(guò)機(jī)械加工一個(gè)金屬棒或壓鑄或注模聚合物進(jìn)行制造。儲(chǔ)存器的頂部可以是開敞的如圖1所示或帶有一個(gè)空腔如圖2所示。
在儲(chǔ)存器12如圖1所示為敞開時(shí)，由儲(chǔ)存器外部機(jī)械地插入一個(gè)水-膨脹半透栓24，并在放入活塞和水-膨脹物質(zhì)成分之前或之后都不采用粘結(jié)劑。儲(chǔ)存器12可以帶有與栓24上的棱或螺紋相嚙合的槽或螺紋。
在儲(chǔ)存器12如圖2所示帶有一個(gè)空腔時(shí)，空腔的形狀可以是圓柱形的，如圖5所示；可以是階梯狀的，如圖6所示；可以是螺旋狀的，如圖7所示；或可以是留有空間的形狀，如圖8所示。然后將半透栓26注入，插入，或用其它方法組裝進(jìn)入空腔從而與儲(chǔ)存器壁形成密封。
在機(jī)械地或通過(guò)焊接或注入的方式將栓26插入以后，將水-膨脹物質(zhì)裝入儲(chǔ)存器，接下來(lái)插入活塞，采取適當(dāng)?shù)牟襟E排除裹進(jìn)的空氣。活性物質(zhì)用注射器或精密的送藥泵充入裝置。通常用轉(zhuǎn)動(dòng)或螺旋的動(dòng)作，或用軸向壓力將擴(kuò)散減速器插入裝置中。
以下的例子是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的。這些例子并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。按照本發(fā)明公開以及本文附圖和權(quán)利要求，這些例子的改變和等同對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講是很明顯的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例例1-帶有HDPE儲(chǔ)存器的裝置的制造一個(gè)含有用于治療前列腺癌的醋酸亮丙瑞林的系統(tǒng)是由以下部件組裝而成的儲(chǔ)存器(HDPE)(外徑5mm，內(nèi)徑3mm)活塞(Santoprene)潤(rùn)滑劑(硅酮藥用液)
壓縮的滲透起動(dòng)部件(60％ NaCl、40％羧甲基纖維素鈉)膜栓(Hytrel聚醚-酯塊狀共聚物，注塑成所需的形狀)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管(聚碳酸酯)活性物質(zhì)(60％丙二醇和40％醋酸亮丙瑞林0.78g)組裝活塞和儲(chǔ)存器內(nèi)徑用硅酮藥用液稍加潤(rùn)滑。活塞16被插入室20的開口端。然后將兩個(gè)滲透起動(dòng)片(40mg每片)插入在活塞16頂部。在植入后，滲透起動(dòng)部件與儲(chǔ)存器端部齊平。膜栓24是通過(guò)將其與儲(chǔ)存器對(duì)準(zhǔn)并輕輕推動(dòng)植入直到栓完全嚙合在儲(chǔ)存器中?；钚晕镔|(zhì)被裝入一個(gè)注射器，而后由開口端將材料注入開口管而充入室18中直到制劑成分距端部為約3mm。填滿的儲(chǔ)存器進(jìn)行離心分離(出口管端在“上”)以便將在充填時(shí)裹進(jìn)制劑成分中的氣泡排出。出口管22是擰入儲(chǔ)存器開口端的直至其完全嚙合。當(dāng)出口管被擰進(jìn)時(shí)，多余的制劑成分由管口逸出以保證標(biāo)準(zhǔn)的充填。
例2-例1中裝置的插入例1中裝置的插入是在無(wú)菌條件下用一個(gè)與植入Norplant避孕植入物時(shí)所用的相似的套針將裝置放入皮下。插入的部位典型地在上臂內(nèi)側(cè)，在肘上8到10cm。
使該部位麻醉并通過(guò)皮膚作一切口。切口約4mm長(zhǎng)。將套針插入切口直到套針的尖端位于距切口4到6cm的距離。而后將塞子從套針移開并將例1中的裝置插入套針。裝置隨即用塞子推進(jìn)到套針的開口端。然后塞子固定在適當(dāng)?shù)奈恢蒙希瑥亩估?中的裝置保持不動(dòng)同時(shí)將套針自裝置和塞子上拉出。將塞子移開從而將植入物留在得到很好地控制的部位。開口的邊緣用皮膚閉合罩固定。該部位被覆蓋并保持干燥2到3天。
例3-例1中裝置的取出例1中的裝置以如下方式取出通過(guò)觸摸上臂部位以探明裝置的位置。在植入物一端的部位實(shí)行麻醉并通過(guò)皮膚和所有環(huán)繞植入物區(qū)域的纖維包膜組織作一個(gè)約4mm的垂直切口。推動(dòng)裝置相對(duì)切口相反的一端從而將裝置相對(duì)于切口的近端自切口被推出。用手術(shù)刀切斷其它纖維組織。取出后，可以接著按例2的過(guò)程植入一個(gè)新的裝置。
例4-例1中裝置的釋放速率在一些玻璃試管中裝入35ml蒸餾水，然后放入37℃的水浴中。將如例1所述的單個(gè)裝置放入每個(gè)試管中，這些試管周期地進(jìn)行改換。自系統(tǒng)中釋放的速率曲線示于圖9。系統(tǒng)沒有任何啟動(dòng)時(shí)間，因?yàn)橄到y(tǒng)顯示一個(gè)初始高釋放時(shí)間段隨后是一個(gè)約為200天時(shí)間段的較低的穩(wěn)定釋放狀態(tài)。
例5-釋放速率曲線在一些玻璃試管中裝入35ml蒸餾水，然后放入37℃的水浴中。在試管達(dá)到溫度后，如圖1所示的單個(gè)裝置被放入每個(gè)試管中，該裝置還帶有如下所述的膜材料，并含有1％FD&C藍(lán)色染料水溶液作為藥物成分。來(lái)自試管中的水通過(guò)膜的滲透導(dǎo)致系統(tǒng)將成分(藍(lán)色染料)泵送進(jìn)入試管里周圍的水中。在固定的時(shí)間間隔，系統(tǒng)被轉(zhuǎn)換到新的試管中。釋放的染料的量利用分光光度計(jì)測(cè)定每個(gè)試管中藍(lán)色染料的濃度來(lái)確定。泵送速率可由總的染料釋放量，試管中水的體積，染料的初始濃度和系統(tǒng)在試管中的時(shí)間間隔計(jì)算出來(lái)。兩組不同的試驗(yàn)結(jié)果示于圖10和11。圖10表示3個(gè)具有不同栓材料(Hytrel2、3和12個(gè)月的系統(tǒng))的不同的系統(tǒng)，圖11表示4個(gè)具有不同栓材料的系統(tǒng)。這些材料是膜 材料1個(gè)月 Pebax 25(聚酰胺)
2個(gè)月Pebax 22(聚酰胺)3個(gè)月聚亞胺酯(HP60D)12個(gè)月 Pebax 24(聚酰胺)這些系統(tǒng)的釋放時(shí)間段可以是由2到12個(gè)月，這依賴于所應(yīng)用的膜。
例6-具有鈦儲(chǔ)存器的釋放裝置的制造一個(gè)含有用于治療前列腺癌的含醋酸亮丙瑞林系統(tǒng)是由以下部件組裝而成的儲(chǔ)存器(鈦，Ti6A14V合金)(外徑4mm，內(nèi)徑3mm)活塞(C-Flex)潤(rùn)滑劑(硅酮藥用液)壓縮的滲透起動(dòng)部件(76.4％ NaCl、15.5％羧甲基纖維素鈉、6％聚乙烯吡咯烷酮、0.5％硬脂酸鎂、1.6％水)PEG 400(8mg，添加于滲透起動(dòng)工具中以充填空氣空間)膜栓(聚亞胺酯聚合物，注塑成所需的形狀)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管(聚乙烯)藥物成分(0.150g的60％水和40％醋酸亮丙瑞林)組裝活塞和儲(chǔ)存器內(nèi)徑稍加潤(rùn)滑?；钊谀さ亩瞬坎迦雰?chǔ)存器約0.5cm。將PEG400加入儲(chǔ)存器。然后將兩個(gè)滲透起動(dòng)片(每個(gè)40mg)由膜的端部插入儲(chǔ)存器。插入后，滲透起動(dòng)部件與儲(chǔ)存器端部齊平。膜栓是通過(guò)將其與儲(chǔ)存器對(duì)準(zhǔn)并輕輕推進(jìn)直到栓的保持形狀是完全嚙合于儲(chǔ)存器中。劑型成分被裝入注射器中，而后用其由出口管的端部通過(guò)將劑型成分注入開口管從而充入儲(chǔ)存器，直到成分距離端部為約3mm處。充滿的儲(chǔ)存器進(jìn)行離心過(guò)濾(出口管端在“上”)以將在充填時(shí)裹進(jìn)制劑成分中的氣泡排出。將出口管擰進(jìn)儲(chǔ)存器開口端直至完全嚙合。當(dāng)擰進(jìn)出口管后，多余的制劑成分將自管嘴逸出以保證標(biāo)準(zhǔn)的充填。
例7-具有鈦儲(chǔ)存器的醋酸亮丙瑞林釋放裝置的制造一種含有用于治療前列腺癌的醋酸亮丙瑞林的系統(tǒng)是由以下部件組裝而成的儲(chǔ)存器(鈦Ti6A14V合金)(外徑4mm，內(nèi)徑3mm，長(zhǎng)4.5cm)活塞(C-FlexTPE高彈體，可由Consolidated PolymerTechnologies，Inc.購(gòu)得)潤(rùn)滑劑(硅酮藥用液360)壓縮的滲透起動(dòng)片(76.4％ NaCl、15.5％羧甲基纖維素鈉、6％聚乙烯吡咯烷酮、0.5％硬脂酸鎂、1.5％水，總計(jì)50mg)PEG 400(8mg，添加到滲透起動(dòng)部件以充填空氣空間)膜栓(聚亞胺酯聚合物攝入20％的水，注塑成所需的形狀3mm直徑×4mm長(zhǎng))逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管(聚乙烯，帶有6mil×5cm通道)藥物成分(將醋酸亮丙瑞林溶進(jìn)DMSO直到所量測(cè)的亮丙瑞林含量為65mg)組裝如例6所示，利用無(wú)菌操作組裝經(jīng)γ-輻射的部件組裝系統(tǒng)，并無(wú)菌地充入經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的亮丙瑞林DMSO制劑成分。
釋放速率系統(tǒng)釋放亮丙瑞林成分約0.35μl/日，其中平均每日釋放總量為150μg亮丙瑞林。裝置可以這一速率釋放亮丙瑞林至少一年。該系統(tǒng)經(jīng)14天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)釋放量的約70％。
植入與取出系統(tǒng)的植入將如例2中對(duì)晚期前列腺癌患者在局部麻醉下利用切口和套針進(jìn)行。
一年后，系統(tǒng)將如例3所述在局部麻醉下取出。
例8-前列腺癌的治療醋酸亮丙瑞林，一種LHRH興奮劑，在連續(xù)地并按治療劑量給藥時(shí)可起到一種促性腺激素分泌的有效抑制劑作用。對(duì)動(dòng)物和人類的研究表明，在一個(gè)初始刺激之后長(zhǎng)期釋放醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致抑制睪丸甾類物的產(chǎn)生。這一效果在停止藥物治療以后是可以逆轉(zhuǎn)的。施用醋酸亮丙瑞林可導(dǎo)致抑制某些激素-依賴型腫瘤的生長(zhǎng)(Noble和Dunning雄鼠中的前列腺腫瘤和雌鼠中DMBA-引發(fā)的乳房腫瘤)以及生殖器官的萎縮。在人類中，施用醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致初始的促黃體生成素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)循環(huán)水平的增加，引起性腺類固醇(男性中的睪酮和二氫睪酮)水平的瞬時(shí)增加。然而，連續(xù)使用醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致LH和FSH水平的降低。在男性中，睪酮減至閹割的水平。這種降低發(fā)生在開始治療之后的二至六周之內(nèi)，在前列腺癌的患者中睪酮的閹割水平曾顯示可達(dá)多年之久?？诜r(shí)醋酸亮丙瑞林沒有活性。
系統(tǒng)按例7中所述進(jìn)行制造，然后如所描述的予以植入。使用這種系統(tǒng)連續(xù)釋放亮丙瑞林一年，將使睪酮降至閹割的水平。
以上所進(jìn)行的描述僅是為了便于理解。不應(yīng)從中理解出不必要的限制，因?yàn)樾揎棇?duì)于本領(lǐng)域的普通專業(yè)人員來(lái)講是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種用于將活性物質(zhì)釋放到所應(yīng)用的液體環(huán)境中的液體-吸入裝置，所說(shuō)的裝置包括一種水-膨脹半滲透材料，該材料以密封的形式放置在一個(gè)不可滲透的儲(chǔ)存器一端的內(nèi)表面，還包括當(dāng)水-膨脹材料膨脹時(shí)從該裝置釋出的活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于栓的長(zhǎng)度與直徑之比為1∶10到10∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于半滲透材料是裝配進(jìn)儲(chǔ)存器的一個(gè)開口端的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于半滲透材料是裝配進(jìn)所說(shuō)的儲(chǔ)存器的一個(gè)腔內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的裝置，其特征在于腔的形狀是選自包括圓柱形，階梯形，螺旋形和具有間隔的一組形狀中。
6.一種用于將活性物質(zhì)在預(yù)定的給藥期間儲(chǔ)存在所應(yīng)用的液體環(huán)境中的裝置，該裝置包括一個(gè)含有活性物質(zhì)的儲(chǔ)存器，所說(shuō)的儲(chǔ)存器至少應(yīng)部分地由金屬材料制成，所述儲(chǔ)存器與所述活性物質(zhì)接觸的部分與活性物質(zhì)應(yīng)是不起反應(yīng)的，與活性物質(zhì)接觸的所說(shuō)的金屬材料選自鈦及其合金。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的裝置，其特征在于鈦合金至少含有60％的鈦。
8.一種液體-吸入的可植入的活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)，用以將活性物質(zhì)在預(yù)定的給藥期間內(nèi)釋放到所應(yīng)用的液體環(huán)境中，其中啟動(dòng)時(shí)間少于預(yù)定的給藥時(shí)間的10％。
9.一種制造液體-吸入的可植入的活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)用于在預(yù)定的給藥時(shí)間內(nèi)將活性物質(zhì)釋放到所應(yīng)用的液體環(huán)境，所說(shuō)的方法包括注塑一個(gè)半滲透的栓到不可滲透的儲(chǔ)存器的端部中從而使半滲透的栓得到儲(chǔ)存器的保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及將活性物質(zhì)成分在預(yù)定給藥期間進(jìn)行釋放的裝置。將一個(gè)不可滲透的儲(chǔ)存器劃分為一個(gè)水－膨脹物質(zhì)室和一個(gè)活性物質(zhì)成分室。來(lái)自環(huán)境的液體通過(guò)半滲透栓被吸入到水－膨脹物質(zhì)室并且通過(guò)逆擴(kuò)散調(diào)節(jié)出口管釋放活性物質(zhì)成分。釋放期間高達(dá)到兩年。
文檔編號(hào)A61M5/145GK1795940SQ20051012532
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期1997年1月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月2日
發(fā)明者J·R·佩里, K·E·迪奧尼, F·A·蘭德勞, S·D·拉特巴奇, J·A·馬魯?shù)? J·C·賴特, J·B·埃克恩霍夫 申請(qǐng)人:阿爾薩公司