專利名稱：鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物緩/控釋制劑領域，特別涉及一種可治療焦慮癥的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸和膠囊。
背景技術：
目前抗焦慮與抗抑郁藥物正迅速崛起，2000年全球抗抑郁藥物銷售額約110億美元。在中國，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑已逐漸占據(jù)了抗焦慮與抗抑郁藥物市場的絕對份額。2000年，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑所占的市場份額達到85％。
據(jù)東一信達醫(yī)藥市場研究中心的分析，中國的抗抑郁藥物市場的總體規(guī)模還相當小，2000年銷售額約15億元人民幣，占醫(yī)藥市場總額的比例很低?？紤]到精神類疾病呈上升趨勢和中國即將進入老齡化社會，抗焦慮與抗抑郁藥物市場的潛力會相當大。
鹽酸丁螺環(huán)酮(Buspirone Hydrochloride，簡稱BH)是一個新型的非苯二氮卓類抗焦慮藥物，其化學名稱是8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮雜螺[4，5]癸烷-7，9-二酮鹽酸鹽，化學分子式為C21H31N5O2·HCl，分子量是421.97，結構式如下 鹽酸丁螺環(huán)酮可用于治療廣泛性焦慮性障礙，不產(chǎn)生耐藥性，無濫用危險，抗焦慮的同時無明顯的鎮(zhèn)靜作用。據(jù)報道，人們也將其用于治療吸毒患者的戒斷焦慮癥狀。BH的口服片劑已經(jīng)被美國藥典收錄，口服BH片劑吸收迅速而完全，藥效肯定，目前未發(fā)現(xiàn)其依賴性。
鹽酸丁螺環(huán)酮口服吸收快而完全，0.5～1小時達血藥濃度峰值。丁螺環(huán)酮具有很強的首過效應，口服后只有大約治療劑量的4％以原型進入系統(tǒng)循環(huán)(Mayol et.al，Clin.Pharmacol.Ther.，37，210，1985)。丁螺環(huán)酮的吸收觀察到明顯的個體間差異，最高血藥濃度變化幅度差異近10倍(Gammans et.al，American J.Med.，80，Suppl.38，41-51，1986)。丁螺環(huán)酮在人體內(nèi)鑒別出兩個代謝物，不具有藥理活性的5-羥基丁螺環(huán)酮和具有丁螺環(huán)酮活性的1-(2-嘧啶基)-哌嗪，即1-PP，其活性約為丁螺環(huán)酮的20～25％。人體中丁螺環(huán)酮的半衰期很短，為2～11小時，活性代謝物1-PP消除較慢(Mayol et.al，Clin.Pharmacol.Ther.，37，210，1985)。
藥物的物理化學性質、藥物代謝動力學和藥理學特性通常決定著藥物如何被用于臨床治療。生物半衰期短的藥物為了維持血漿藥物濃度和藥理作用使得給藥間隔很短，這樣會很大程度上破壞病人的依從性，并且導致給藥間期血藥濃度無法達到有效值。理想的口服給藥形式是每日服用一次且能在24小時內(nèi)維持體內(nèi)治療藥物水平并且不產(chǎn)生不良反應的制劑。
丁螺環(huán)酮的藥物代謝動力學性質使患者每日需頻繁服用其普通片劑，對病人依從性有負面影響。由于丁螺環(huán)酮口服后被迅速吸收，服用普通片劑后很快出現(xiàn)高血藥峰值，會伴有不良事件的發(fā)生，尤其是首次給藥治療后。
口服緩釋或控釋制劑可以延長藥物釋放的時間，減慢藥物吸收速度，彌補藥物生物半衰期短的缺點。開發(fā)鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋制劑與普通片劑相比將有以下優(yōu)點普通片劑每日服用2～3次，緩/控釋制劑一般只需每日服用1次，可大大提高患者的依從性；緩/控釋制劑可以控制釋藥速率，緩慢、平穩(wěn)地釋放藥物，減少峰谷現(xiàn)象；鹽酸丁螺環(huán)酮的治療窗較窄，較低血藥濃度時就容易產(chǎn)生毒性，制成緩/控釋制劑可減少峰血藥濃度造成的不良反應。鹽酸丁螺環(huán)酮的維持治療時間一般需1個月至1年，長時期的方便用藥可給患者帶來的好處是十分顯著的。
藥物廣泛或復雜的代謝方式使口服緩/控釋放制劑的設計非常困難，尤其當藥物生物活性全部或部分來自于代謝產(chǎn)物時，如丁螺環(huán)酮的情形。已有文獻報道由于吸收過程中代謝引起的系統(tǒng)利用度差異在緩/控釋制劑中會比藥物速釋制劑更大。因此有報道認為有較強首過清除的藥物不適于口服緩/控釋給藥。(J.R.Robinson and V.H.L.Lee，Controlled Drug Delivery.Fundamentals and Applications，Marcel Dekker Inc.，USA，1987，ISBN0-8247-7588-0)丁螺環(huán)酮存在明顯的首過效應，并且個體間藥物動力學的差異顯著，使得丁螺環(huán)酮的緩/控釋制劑開發(fā)相當困難，這也許是鮮有丁螺環(huán)酮緩/控釋制劑研究報道的原因，目前尚無丁螺環(huán)酮緩/控釋制劑應用于臨床治療。
歐洲專利申請EP 0313535 A1公開了丁螺環(huán)酮及其鹽的口服緩/控釋制劑，包括片劑、膠囊。通過骨架片和包衣的微丸或微囊膠囊的方式制備丁螺環(huán)酮的緩/控釋制劑，涉及的緩釋材料包括聚乙烯類、纖維素類、脂肪類、蠟類等。歐洲專利申請EP 1266656 A公開了丁螺環(huán)酮的陰離子交換高分子復合物，主要涉及以丙烯酸樹脂為骨架材料的丁螺環(huán)酮的陰離子交換高分子復合物緩釋片，工藝采用的是骨架片機制。美國專利US 5431922公開了丁螺環(huán)酮的給藥方法，涉及丁螺環(huán)酮或其藥用可接受鹽的口服以控釋/緩釋制劑的給藥方法，包括骨架片劑、包衣微丸等。其提及的包衣材料包括聚維酮、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸不同于現(xiàn)有技術中的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋制劑，采用與現(xiàn)有技術不同的方法制備。本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸含有鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯，并在丸芯外包有隔離層，最后包上緩釋層，緩釋效果佳。并且可將依據(jù)本發(fā)明制備的不同微丸混合裝入空心膠囊，進一步調(diào)節(jié)釋藥規(guī)律，滿足不同的臨床需要。
本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋/控釋微丸含有鹽酸丁螺環(huán)酮的藥物丸芯，以及包在藥物丸芯外的隔離層。我們在試驗研究中發(fā)現(xiàn)，當藥物丸芯外存在隔離層時，才能實現(xiàn)或者較好地達到緩/控釋效果。
本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸主要包括兩種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸。
本發(fā)明的第一種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸，鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯是由空白丸芯及噴在空白丸芯外層上的含鹽酸丁螺環(huán)酮藥物層組成，并在隔離層外包有緩釋衣層。本發(fā)明的第一種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸含有空白丸芯、藥物層、隔離層及緩釋衣層。其中隔離層起保護、隔離藥物丸芯與緩釋衣層的作用，能使緩釋衣層膜愈合的效果更佳。我們在試驗研究中發(fā)現(xiàn)，不含隔離層時，無論緩釋衣層包得多厚制備的制劑均不具備緩/控釋特性，無法實現(xiàn)緩釋目的，因此隔離層是必需的。
藥物空白丸芯包括骨架材料、粘合劑及潤滑劑?？瞻淄栊镜墓羌懿牧峡蛇x用微晶纖維素、蔗糖、甲基丙烯酸聚合物或乙基纖維素，優(yōu)選為微晶纖維素或蔗糖，其中骨架材料的含量占空白丸芯總重量的10％～90％，優(yōu)選為60％～80％；空白丸芯中的粘合劑為羥丙甲纖維素或糖粉，優(yōu)選為糖粉，其含量占空白丸芯總重量的1％～15％，優(yōu)選為3％～8％。潤滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
藥物層含有鹽酸丁螺環(huán)酮、親水性成膜材料羥丙甲纖維素與聚乙二醇。其中，羥丙甲纖維素的規(guī)格優(yōu)選為3～50mPa.s；聚乙二醇的規(guī)格可以是1000、1500、2000、3000、4000或6000，優(yōu)選為PEG4000。羥丙甲纖維素的濃度在2％～15％范圍，PEG4000的濃度在0.2～2.0％范圍。鹽酸丁螺環(huán)酮與空白丸芯的重量比可以在1∶5～50，更佳范圍為1∶10～15；鹽酸丁螺環(huán)酮與羥丙甲纖維素及聚乙二醇的重量比可以在15～5∶1及10～50∶1。優(yōu)選在藥物層中還含有滑石粉。
隔離層是由羥丙甲纖維素、聚乙二醇及滑石粉組成的。其中，羥丙甲纖維素的規(guī)格優(yōu)選為3～50mPa.s；聚乙二醇的規(guī)格可以是1000、1500、2000、3000、4000或6000，優(yōu)選為PEG4000。羥丙甲纖維素的濃度在2％～15％范圍，PEG4000的濃度在0.2～2.0％范圍。
緩釋衣層含有乙基纖維素膜包衣材料或丙烯酸樹脂膜包衣材料。對鹽酸丁螺環(huán)酮這樣的水溶性藥物而言，優(yōu)選乙基纖維素膜包衣材料。更優(yōu)選采用已商品化的乙基纖維素水分散體Surelease，固體物含量為25％，內(nèi)除乙基纖維素外還加有增塑劑及抗粘著劑等。鹽酸丁螺環(huán)酮與乙基纖維素水分散體的固體物的重量比可以在1∶0.5～5，這一比例直接影響鹽酸丁螺環(huán)酮的釋放速度。
本發(fā)明的第二種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸，緩/控釋微丸含有由鹽酸丁螺環(huán)酮與輔料混合形成的藥物丸芯并在丸芯外面包有隔離層，最后包有緩釋衣層。鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯含有活性藥物鹽酸丁螺環(huán)酮及適宜的輔料。藥物丸芯中的適宜輔料選自現(xiàn)有技術US 5431922中公開的適于制備鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸的輔料。本發(fā)明的第二種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸中的隔離層和緩釋衣層與本發(fā)明的第一種鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸中的隔離層和緩釋衣層相同。
本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋膠囊，由本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸填裝入空心膠囊得到。對于第一種緩/控釋微丸，本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋膠囊可由一種膜厚度的緩釋微丸裝入空心膠囊得到，也可由不同膜厚度的微丸按照一定比例混合，裝入空心膠囊得到，緩釋效果更佳。本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋膠囊，優(yōu)選由空白丸芯、藥物層、隔離層及緩釋衣層組成的緩釋微丸進行填充。
本發(fā)明的第一種鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋微丸，是通過將鹽酸丁螺環(huán)酮以包衣的方式包在空白丸芯上形成藥物丸芯，再在藥物丸芯外包一層起保護作用的隔離層，在隔離層外還包有緩釋衣層，制得鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋微丸。
以上藥物層、隔離層與緩釋衣層的包衣均可以通過流化床實施，亦通過高效包衣鍋等其他設備實施。
采用流化床包衣制備緩釋微丸時，使用的工藝參數(shù)范圍進風溫度為40℃～80℃，物料溫度30℃～60℃，風量75～150m3/h，噴霧壓力為1～4×105Pa。
本發(fā)明中第二種緩釋微丸的制備方法是先按照現(xiàn)有技術US 5431922中公開的方法將鹽酸丁螺環(huán)酮制成緩/控釋微丸(小丸)。該微丸(小丸)的制備方法可采用粉末層積法、混懸液上藥法或濕制丸法等，所采用的設備可以是離心鍋包衣造粒機、流化床、擠出滾圓機等，制成緩釋微丸，然后包上隔離層和/或緩釋層后，按需要的制劑規(guī)格再裝入膠囊。
本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊的制備，是通過將含有5mg～30mg鹽酸丁螺環(huán)酮，直徑在0.5～10mm的本發(fā)明的緩/控釋球形藥物微丸填裝入空心膠囊制備。
對本發(fā)明具體實施例制備的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊進行的體外生物釋放度測定，結果表明，本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊具有良好的緩/控釋特性。
對本發(fā)明具體實施例制備的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊進行了比格犬體內(nèi)藥代動力學的測定，其結果與鹽酸丁螺環(huán)酮普通片劑的比格犬體內(nèi)藥代動力學特性差異顯著，證明本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊具有良好的體內(nèi)緩/控釋特性。
本專利申請中的“緩/控釋”是指緩釋或控釋。


圖1根據(jù)本發(fā)明具體實施例制備的3批鹽酸丁螺環(huán)酮的緩釋膠囊釋放曲線。
圖2六條比格犬單劑量口服緩釋膠囊和普通片平均藥-時曲線。
具體實施例方式
下面通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，具體實施例并不構成對本發(fā)明的限制。
實施例1鹽酸丁螺環(huán)酮60g空白丸芯500g羥丙甲纖維素(6mPa.s)20g聚乙二醇4000(PEG4000) 4g滑石粉 3g乙基纖維素水分散體 200g水 適量具體包衣過程如下1)稱取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，設定設備參數(shù)，控制進風溫度為61℃，物料溫度50℃，風量120m3/h，噴霧壓力為2×105Pa，使用包衣液1*對空白丸芯進行包衣。
2)將上藥層包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，進行隔離層包衣。
3)包衣后，取包衣液2*進行緩釋衣層的包衣。
4)按照規(guī)格(如，每粒15mg或30mg)進行空心膠囊的填裝。
*包衣液1稱取10g HPMC，加水100ml，混勻，加PEG4000 3.5g，磁力攪拌，加滑石粉3g，加丁螺環(huán)酮60g，混勻。
包衣液2EC水分散體(Surelease)200g，加水200ml，混勻。
實施例2鹽酸丁螺環(huán)酮 60g空白丸芯 500g羥丙甲纖維素(6mPa.s) 20g聚乙二醇4000(PEG4000) 4g滑石粉3g乙基纖維素水分散體200g水適量1)稱取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，設定設備參數(shù)，控制進風溫度為61℃，物料溫度50℃，風量120m3/h，噴霧壓力為2×105Pa，使用包衣液1*對空白丸芯進行包衣。
2)將上藥層包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，進行隔離層包衣。
3)包衣后，取包衣液2*進行緩釋衣層的包衣。
4)包完緩釋衣后，在適宜溫度下固化24h。
5)按照規(guī)格(如，每粒15mg或30mg)進行空心膠囊的填裝。
*包衣液1稱取10g HPMC，加水100ml，混勻，加PEG4000 3.5g，磁力攪拌，加滑石粉3g，加丁螺環(huán)酮60g，混勻。
包衣液2丙烯酸樹脂水分散體(Eudragit)200g，加水300ml，混勻。
實施例3鹽酸丁螺環(huán)酮 60g空白丸芯 500g羥丙甲纖維素(6mPa.s) 20g聚乙二醇4000(PEG4000)4g滑石粉 3g乙基纖維素水分散體 374g水 適量具體包衣過程如下1)稱取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，設定設備參數(shù)，控制進風溫度為61℃，物料溫度50℃，風量120m3/h，噴霧壓力為2×105Pa，使用包衣液1*對空白丸芯進行包衣。
2)將上藥層包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，進行隔離層包衣。
3)包衣后，用包衣液2*Surelease進行緩釋衣層的包衣。
4)將制備的緩釋微丸按每粒含鹽酸丁螺環(huán)酮15mg填裝膠囊，照如下描述的方法測定釋放曲線。
*包衣液1稱取10g HPMC，加水100ml，混勻，加PEG4000 3.5g，磁力攪拌，加滑石粉3g，加丁螺環(huán)酮60g，混勻。
包衣液2EC水分散體(Surelease)374g，加水500ml，混勻。
實施例4鹽酸丁螺環(huán)酮60g空白丸芯500g羥丙甲纖維素(6mPa.s)20g聚乙二醇4000(PEG4000) 4g滑石粉 3g乙基纖維素水分散體 374g水 適量具體包衣過程如下1)稱取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，設定設備參數(shù)，控制進風溫度為61℃，物料溫度50℃，風量120m3/h，噴霧壓力為2×105Pa，使用包衣液1*對空白丸芯進行包衣。
2)將上藥層包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，進行隔離層包衣。
3)包衣后，用緩釋包衣液2*、包衣液3*分別進行緩釋衣層的包衣。
4)包上藥層與隔離層的微丸標記為微丸I，之后包緩釋包衣液2的微丸標記為微丸II，之后包緩釋包衣液3的微丸標記為微丸III。將不同包衣用量的微丸按比例(1∶5∶4)混合，并按每粒含鹽酸丁螺環(huán)酮15mg填裝膠囊。按此處方工藝進行3批中試工藝放大，制備的膠囊劑批號分別為041201、041202與041203。照如下描述的方法測定釋放曲線。
*包衣液1稱取10g HPMC，加水100ml，混勻，加PEG4000 3.5g，磁力攪拌，加滑石粉3g，加丁螺環(huán)酮60g，混勻。
包衣液2EC水分散體(Surelease)374g，加水300ml，混勻。
包衣液3EC水分散體(Surelease)200g，加水200ml，混勻。
實施例5鹽酸丁螺環(huán)酮15g微晶纖維素 135g聚維酮K30 5g羥丙甲纖維素(6mPa.s)3g聚乙二醇4000(PEG4000) 1g滑石粉 1g乙基纖維素水分散體 40g水 適量取處方量的鹽酸丁螺環(huán)酮、微晶纖維素，置離心造粒機中，設定適當?shù)膬x器參數(shù)，加聚維酮K30水溶液，制成含藥丸芯。取出，置流化床中，設定設備參數(shù)，控制進風溫度為55℃，物料溫度40℃，風量120m3/h，噴霧壓力為2×105Pa，使用取8％HPMC+0.8％PEG4000 50ml，對含藥丸芯進行隔離層包衣。再用40g包衣液加30ml水稀釋后包緩釋衣。
釋放度的測定釋放度是緩/控釋制劑的重要指標，在研制過程中建立了鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋膠囊的釋放度測定方法。照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，以0.2％的十二烷基硫酸鈉水溶液為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)1小時、4小時與8小時，各取溶液5ml，濾過，并同時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在235nm的波長處測定吸光度，另取鹽酸丁螺環(huán)酮對照品適量，精密稱定，加釋放介質溶解并定量稀釋制成每1ml中含15μg的溶液，同法測定。計算，即得。
3批工藝放大膠囊的釋放曲線見圖1。
圖1釋放曲線表明本發(fā)明具體實施例制備的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊具有良好的緩/控釋特性。
鹽酸丁螺環(huán)酮體內(nèi)藥代動力學的測定對實施例4的樣品進行了犬體內(nèi)單次與多次口服的藥代動力學情況進行考察，并與普通片劑進行比較。采用雙周期兩制劑隨機交叉試驗設計，以抵消實驗周期對試驗結果的影響，單次給藥和多次給藥試驗結合進行。6條比格犬隨機等分成兩組，每組3條犬。第一組先服用試驗制劑(T)，后服用參比制劑(R)；第二組先服用參比制劑(R)，后服用試驗制劑(T)，見表1。兩個周期間隔7天(凈化期)。
單次給藥受試動物給藥前禁食12h，第一天早晨6:10單次口服鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋膠囊(15mg/粒)1?；螓}酸丁螺環(huán)酮普通片(5mg/片)3片。用手將犬嘴掰開，用長鑷子夾住膠囊或藥片放到喉嚨口，用10ml水沖服，然后快速合上犬嘴雙手緊握使犬頭仰起，觀察吞咽下去即給藥成功。如膠囊或藥片沒有吞咽下去被咬破而吐出，該犬暫時不能使用，須飼養(yǎng)2周后再用于試驗。服藥后2h可給水喝，服藥后4h可喂食。
多次給藥比格犬第一天單次給藥后，繼第二天開始，每天早晨6:30口服鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋膠囊(15mg/粒)1粒，連續(xù)給藥7天或6:30第一次口服鹽酸丁螺環(huán)酮普通片(5mg/片)1片，14:30第二次口服鹽酸丁螺環(huán)酮普通片(5mg/片)1片，22:30第三次口服鹽酸丁螺環(huán)酮普通片(5mg/片)1片，連續(xù)給藥7天。在第4、5、6、7天早晨給藥前采集血樣測定谷濃度。
末次給藥比格犬連續(xù)給藥7天血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，第8天早晨6:10單劑量口服鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋膠囊(15mg/粒)1粒或鹽酸丁螺環(huán)酮普通片(5mg/片)1片。
血樣采集比格犬在第1天單次給藥和第8天末次給藥后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24h分別于腿靜脈取血1ml，每次記錄取血的確切時間。采集的血樣置冰箱冷藏室2h，3500r/min離心15min，分離血漿，移取血漿0.2ml到10ml試管中(同一樣品要留有備份)，標注試驗號、比格犬的隨機號及采血時間，血樣放置冰箱冷凍室保存待處理分析。
儀器與分析條件采用LC/MS/MS系統(tǒng)。美國Finnigan公司TSQ Quantum型液相色譜-質譜聯(lián)用儀(LC/MS/MS)，由Finnigan Surveyor LC泵、Surveyor AS自動進樣器、電噴霧離子化電離源(ESI)及三級串聯(lián)質譜組成。控制軟件為Xcalibur1.4，質譜數(shù)據(jù)分析采用Lcquan2.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。
HPLC條件色譜柱為ZORBAX SB-C18柱(2.1mm×100mm，3.5μm)，美國Agilent公司；流動相為甲醇-水-甲酸(40∶60∶0.1)；流速0.2ml·min-1；進樣量10μl；柱溫為室溫。
串聯(lián)質譜條件LC接口采用氣動輔助電噴霧離子化電離源(ESI)，源電壓(IS)4.8KV；加熱毛細管溫度(TEM)300℃；鞘氣N2，流速29(ARB)；輔助氣N2，流速4(ARB)；碰撞氣(CAD)Ar，壓力1.5(ARB)；源內(nèi)碰撞誘導解離(Source CID)能量為12(ARB)，二級碰撞能量分別為34(ARB)(丁螺環(huán)酮)和16(ARB)(內(nèi)標，曲馬多)；正離子方式檢測；質譜掃描方式為選擇反應監(jiān)測(SRM)，分別測定鹽酸丁螺環(huán)酮和內(nèi)標(曲馬多)正離子m/z386.2→121.97和m/z264.3→58.0；掃描時間為0.5S。
血漿樣品的處理與測定精密量取血漿樣品200μl，置于10ml具塞試管中，加50μl內(nèi)標水溶液(鹽酸曲馬多10ng·ml-1)混勻，再加50μl飽和碳酸氫鈉溶液→渦流混勻20s→加環(huán)己烷2ml在微型混合器上渦流振蕩2min(提取一次)→離心(3500r/min)15min分層，取出上層環(huán)己烷于另一試管中，置37℃水浴中，氮氣流吹干。測定前用流動相100μl定溶，渦旋混溶3min，高速(10000r/min)離心10min，取上清液10μl進樣檢測。測定的血藥濃度結果見下表表1 比格犬單劑量口服鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋膠囊(15mg)血藥濃度

表2 比格犬單劑量口服鹽酸丁螺環(huán)酮普通片(15mg)血藥濃度

表3 單劑量口服緩釋膠囊和普通片主要動力學參數(shù)配對t檢驗

*有顯著性差異(P＜0.01)比格犬單劑量口服緩釋膠囊和普通片平均藥-時曲線見圖2。
由以上數(shù)據(jù)可以看出，對本發(fā)明具體實施例制備的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊進行了比格犬體內(nèi)藥代動力學的測定，與鹽酸丁螺環(huán)酮普通片劑的比格犬體內(nèi)藥代動力學特性差異顯著，表明本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊具有良好的體內(nèi)緩/控釋特性。
權利要求
1.一種鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋微丸，其特征在于該微丸含有鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯以及包在鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯外的隔離層。
2.權利要求1所述的緩/控釋微丸，其中隔離層是由羥丙甲纖維素、聚乙二醇及滑石粉組成。
3.權利要求2所述的緩/控釋微丸，其中隔離層中羥丙甲纖維素的規(guī)格是3mPa.s～10mPa.s，聚乙二醇的規(guī)格是PEG1000～4000。
4.權利要求1～3中任一所述的緩/控釋微丸，其中鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯是由空白丸芯及噴在空白丸芯外層上的含鹽酸丁螺環(huán)酮藥物層組成，并在隔離層外包有緩釋衣層。
5.權利要求4所述的緩/控釋微丸，其中鹽酸丁螺環(huán)酮藥物層含有鹽酸丁螺環(huán)酮和親水性成膜材料羥丙甲纖維素與聚乙二醇。
6.權利要求4或5所述的緩/控釋微丸，其中緩釋衣層選用乙基纖維素膜包衣材料或丙烯酸樹脂膜包衣材料。
7.權利要求6所述的緩/控釋微丸，其中緩釋衣層為乙基纖維素膜包衣材料Surelease。
8.權利要求1～3中任意一項所述的緩/控釋微丸，其中鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯是將鹽酸丁螺環(huán)酮與輔料混合后制丸而成。
9.一種鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋膠囊，將權利要求1～3中任意一項所述的一種緩/控釋微丸或幾種不同膜厚度的緩/控釋微丸混合均勻后裝入空心膠囊中得到。
10.權利要求4所述緩/控釋微丸的制備方法，鹽酸丁螺環(huán)酮以包衣的方式包在空白丸芯上形成藥物丸芯，再在藥物丸芯外包一層起保護作用的隔離層，在隔離層外還包有緩釋衣層，制得鹽酸丁螺環(huán)酮的緩/控釋微丸，藥物層、隔離層與緩釋衣層的包衣可以通過流化床實施，也可通過高效包衣鍋實施。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可治療焦慮癥的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸和膠囊以及它們的制備方法。本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸，含有鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯并在丸芯外包有隔離層。鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯可以由空白丸芯及噴在空白丸芯外層上的含鹽酸丁螺環(huán)酮的藥物層組成，并在丸芯外包有隔離層和緩釋衣層。鹽酸丁螺環(huán)酮藥物丸芯也可以通過將鹽酸丁螺環(huán)酮與輔料混合制丸而成，并也可在丸芯外在包裹隔離層和緩釋層。將本發(fā)明的鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋微丸按需要的規(guī)格裝入空心膠囊中得到鹽酸丁螺環(huán)酮緩/控釋膠囊。
文檔編號A61P25/00GK1977845SQ200510126198
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月1日 優(yōu)先權日2005年12月1日
發(fā)明者龍永鵬, 陳燕, 王晉 申請人:北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司