專(zhuān)利名稱(chēng)：龍膽總苷滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)腸胃消化功能的藥物組合物，特別涉及以中藥秦艽的有效部位龍膽總苷為原料制備而成的一種口服制劑。
背景技術(shù)：
胃病是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病之一，據(jù)報(bào)道(SDA南方所市場(chǎng)調(diào)研部)我國(guó)胃病發(fā)病率之高、發(fā)病人數(shù)之眾已居世界首位，在我國(guó)社會(huì)人口中，有近10％的人患有胃潰瘍，將近有30％的人患有各種胃炎，目前全國(guó)胃病患者的總?cè)藬?shù)經(jīng)粗略估計(jì)有近3億人，而且有40％病情嚴(yán)重。經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所調(diào)查估計(jì)整個(gè)北京市胃病用藥市場(chǎng)規(guī)模為1.8億元左右。從京、滬、穗三地醫(yī)藥胃病用藥劑型分析來(lái)看，口服劑在三城市中所占比例均超過(guò)其用藥市場(chǎng)的70％，說(shuō)明口服劑型占胃病用藥市場(chǎng)主導(dǎo)地位。目前國(guó)內(nèi)胃藥OTC市場(chǎng)需求量?jī)H次于感冒藥，表明市場(chǎng)需求大，因此研究開(kāi)發(fā)有效的用于胃病治療的藥物，特別是中藥制劑，有著重大的意義。
目前臨床上用于促進(jìn)腸胃消化的藥物很多，西藥有嗎叮啉、胃舒平等，中藥有保和丸、山楂丸等。嗎丁啉的毒副作用較大，患者服后，對(duì)腸胃刺激大，經(jīng)常出現(xiàn)嘔吐，食欲減少。胃舒平只能中和胃酸，療效不甚顯著。保和丸和山楂丸久服最伐胃氣，不宜長(zhǎng)期服用。而“艽龍膠囊”是由中藥龍膽科植物秦艽中提取的有效部位“龍膽總苷”制成的現(xiàn)代化中藥制劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明其具有促進(jìn)正胃內(nèi)容物排空、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、對(duì)抗胃腸推進(jìn)延遲、鎮(zhèn)痛、消炎等藥理作用，可用于功能性消化不良屬肝胃郁熱證者，癥見(jiàn)胃脘飽脹，脘部燒灼，口干口苦等的治療。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)明顯和生物利用度低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團(tuán))的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時(shí)由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過(guò)舌下黏膜直接吸收并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過(guò)效應(yīng)，也避免了某些藥物對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。然而，利用固體分散技術(shù)制備滴丸時(shí)，藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類(lèi)及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度、滴制速度等許多因素都影響著滴丸的成型和質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種既能夠符合國(guó)家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，又具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計(jì)量準(zhǔn)確、服用方便，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的龍膽總苷滴丸。本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸，以提取自中藥秦艽的有效部位龍膽總苷為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案，即可得到本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸[制備方法]1.原料從中藥秦艽中提取的有效部位龍膽總苷2.基質(zhì)選自聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.龍膽總苷與基質(zhì)的配比以g或kg為單位，龍膽總苷∶基質(zhì)＝1∶0.8～1∶5；4.按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取龍膽總苷和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)分次加入龍膽總苷，直至得到含有龍膽總苷和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在60℃～100℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部50℃～30℃，底部10℃～-10℃的狀態(tài)；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有龍膽總苷和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
注冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
取秦艽，加工粉碎成20目細(xì)度，用8～10倍秦艽量的75～95％的乙醇先浸漬20～50小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集秦艽4～6倍量的滲漉液，其余滲漉液套用，回收滲漉液中的乙醇，放冷，加1～2量的水稀釋?zhuān)瑸V過(guò)，濾液上大孔樹(shù)脂吸附柱，先靜置10～12小時(shí)，讓其充分吸附，然后用秦艽8～10倍量的去離子水沖洗大孔樹(shù)脂吸附柱，洗去單糖類(lèi)雜質(zhì)，用20～30的乙醇沖洗大孔樹(shù)脂吸附柱，得到提取液，用75～95％的乙醇洗去大孔樹(shù)脂吸附柱上的雜質(zhì)，使大孔樹(shù)脂吸附柱再生，將提取液回收乙醇，減壓濃縮，干燥，粉碎，得被命名為龍膽總甙的提取物，在龍膽總甙中龍膽苦甙的含量應(yīng)在50％以上；將上述所制備的龍膽總甙均以龍膽苦甙計(jì)，按1∶0.25～11.5重量比與常規(guī)藥物固體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成固體口服藥劑；將上述所制備的龍膽總甙均以龍膽苦甙計(jì)，按1∶50～100重量比與常規(guī)藥物液體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成液體口服藥劑。本發(fā)明的固體口服藥荊為片劑、顆粒劑、膠囊劑.本發(fā)明的液體口服藥劑為糖漿劑。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團(tuán))的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時(shí)由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過(guò)舌下黏膜直接吸收并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過(guò)效應(yīng)，也避免了某些藥物對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。
然而，利用固體分散技術(shù)制備滴丸時(shí)，藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類(lèi)及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度、滴制速度等許多因素都影響著滴丸的成型和質(zhì)量。由于龍膽總苷本身的物理特性，在利用現(xiàn)有技術(shù)制備本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸時(shí)成型固化較為困難，圓整率指標(biāo)的合格率在70％以下，丸重差異指標(biāo)只能達(dá)到30％左右，硬度差的很遠(yuǎn)，用手指輕捏即變形。而根據(jù)國(guó)家藥典對(duì)滴丸的指標(biāo)要求，滴丸的圓整率應(yīng)該不低于90％，丸重差異不高于10％。我們通過(guò)大量試驗(yàn)，恰當(dāng)選擇了基質(zhì)及制備工藝條件，采用聚乙二醇等表面活性劑作為基質(zhì)，藥物的熔融溫度為60℃～100℃，同時(shí)把冷凝劑的表面溫度提高到30℃～50℃，把冷凝劑的底部溫度控制在10℃～-10℃，從而使得本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸的成品率大大提高，具備了工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際意義。
同時(shí)，本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸還具有下述優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸，利用聚乙二醇等表面活性劑為基質(zhì)，與龍膽總苷一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。
3.本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述龍膽總苷滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。
1.原料——提取自中藥秦艽的有效部位龍膽總苷2.基質(zhì)——聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇100003.龍膽總苷與基質(zhì)的配比——以g或kg為單位，龍膽總苷∶基質(zhì)分別為1∶0.8、1∶1.3、1∶3、1∶54.滴頭溫度——70℃、80℃、90℃5.冷凝劑溫度——上部50℃、底部10℃；上部40℃，底部0℃；上部30℃、底部-10℃[試驗(yàn)結(jié)果]表1 龍膽總苷滴丸圓整率指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果(％) 表2 龍膽總苷滴丸丸重差異指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果(％)
表3 龍膽總苷滴丸硬度指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果 附表中的硬度表示方法將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種用于促進(jìn)腸胃消化功能的龍膽總苷滴丸，以中藥秦艽的有效部位龍膽總苷為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中(1)基質(zhì)選用聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；(2)以g或kg為單位，龍膽總苷∶基質(zhì)＝1∶0.8～1∶5；(3)按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取龍膽總苷和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)分次加入龍膽總苷，直至得到含有龍膽總苷和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；(4)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在60℃～100℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部50℃～30℃，底部10℃～-10℃的狀態(tài)；(5)待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有龍膽總苷和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的龍膽總苷滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000。
3.如權(quán)利要求1所述的龍膽總苷滴丸，其特征在于所述龍膽總苷與所述基質(zhì)的混合比例為1∶0.8～1∶3。
4.如權(quán)利要求1所述的龍膽總苷滴丸，其特征在于所述滴丸機(jī)的滴頭溫度是70℃～90℃。
5.如權(quán)利要求1所述的龍膽總苷滴丸，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于促進(jìn)腸胃消化功能的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種既能夠符合國(guó)家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，又具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計(jì)量準(zhǔn)確、服用方便，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的龍膽總苷滴丸。本發(fā)明所涉及的龍膽總苷滴丸，以提取自中藥秦艽的有效部位龍膽總苷為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1813880SQ20051012780
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者曲韻智, 鄧玉清, 許志紅 申請(qǐng)人:西安正大制藥有限公司, 北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司