專利名稱：一種鹽酸法舒地爾口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服藥物制劑，特別是一種用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善的鹽酸法舒地爾的口服藥物制劑。
背景技術(shù)：
鹽酸法舒地爾，英文名Fasudil，是一種蛋白激酶抑制劑即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，它是一種治療缺血性腦病的藥物，現(xiàn)有注射用的藥物制劑上市?，F(xiàn)有技術(shù)由于是注射用的制劑，使用不方便，同時(shí)由于鹽酸法舒地爾在溶液中不穩(wěn)定，制備工藝復(fù)雜，給大規(guī)模的制劑生產(chǎn)帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種鹽酸法舒地爾口服制劑。
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服制劑，以藥物活性成分鹽酸法舒地爾為原料，經(jīng)過優(yōu)選的制劑配方的選擇，得到了穩(wěn)定，有效，使用方便的口服藥物制劑。
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服制劑，是適合口服給藥的制劑，優(yōu)選的是片劑、膠囊或顆粒劑。
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服制劑，其中片劑的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量歐巴代AMB(Opadry) 6-25g羧甲基淀粉鈉(CMS Na)6-24g滑石粉 4-16g鈦白粉 3-12g優(yōu)選的制備方法將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。將得到顆粒加入羧甲基淀粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，制成素片。再將12.5g歐巴代AMB溶于160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液。在包衣鍋內(nèi)用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動(dòng)著的素片上，使均勻涂布，吹熱風(fēng)至干燥，如此反復(fù)操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
顆粒劑的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基淀粉鈉(CMS Na)6-24g優(yōu)選的制備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。
膠囊的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基淀粉鈉(CMS Na)6-24g滑石粉 4-16g乙醇適量優(yōu)選制備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。整粒后，再將預(yù)先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進(jìn)入流化室的顆粒、滑石粉進(jìn)行包衣。過篩整粒后，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑。
本發(fā)明片劑優(yōu)選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml歐巴代AMB(Opadry) 12.5g羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g鈦白粉 6g本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g乙醇100ml本發(fā)明顆粒劑優(yōu)選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾顆粒劑劑量范圍單劑量包裝顆粒劑劑量范圍可在10-100mg/包。
對于顆粒劑，以上處方為最優(yōu)選的處方，根據(jù)制劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代如乳糖可用微晶纖維素、預(yù)交化淀粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)可用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基淀粉替代。
羥丙基纖維素(HPC)可用歐巴代AMB(Opadry)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纖維素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據(jù)制劑學(xué)的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉(可壓性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質(zhì)氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤濕劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。崩解劑可用淀粉、羧甲基淀粉鈉(CMS Na)、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體硅酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、EudragitL、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾膠囊劑量范圍膠囊劑量范圍可在10-100mg/片，同時(shí)，處方作相應(yīng)調(diào)整。
對于膠囊劑，以上處方為最優(yōu)選的處方，根據(jù)制劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代乳糖可用微晶纖維素、預(yù)交化淀粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)可用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基淀粉替代。
羥丙基纖維素(HPC)可用歐巴代AMB(Opadry)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纖維素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據(jù)制劑學(xué)的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉(可壓性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質(zhì)氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤濕劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。崩解劑可用淀粉、羧甲基淀粉鈉(CMS Na)、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體硅酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服片劑量范圍口服片劑量范圍可在10-100mg/片，同時(shí)，處方作相應(yīng)調(diào)整。
對于片劑，以上處方為最優(yōu)選的處方，根據(jù)制劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代乳糖可用微晶纖維素替代。
羥丙基纖維素可用淀粉、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉替代。
水可用一定濃度的乙醇溶液替代。
歐巴代AMB可用羥丙基甲基纖維素、水不溶性丙烯酸樹脂替代。
羧甲基淀粉鈉可用淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據(jù)制劑學(xué)的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、蔽光劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉(可壓性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質(zhì)氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤濕劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。粘合劑可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉漿、糊精、糖漿、糖粉、明膠漿、阿拉伯膠漿、微晶纖維素、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、乙基纖維素(EC)、聚乙二醇(PEG)、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁等。崩解劑可用淀粉、羧甲基淀粉鈉(CMS Na)、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體硅酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠。蔽光劑可用鈦白粉。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方是經(jīng)過篩選得到的，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于，穩(wěn)定，釋放度好，生物利用度高，以上結(jié)論是經(jīng)過比較研究得到的。
本發(fā)明由于采用了優(yōu)選的配方，進(jìn)一步的要求對本發(fā)明的制劑進(jìn)行更加先進(jìn)的質(zhì)量控制，本發(fā)明還包括本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服制劑的質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，其中膠囊制劑的質(zhì)量控制方法如下鹽酸法舒地爾膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為鹽酸法舒地爾的普通膠囊劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N302S·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
性狀棄膠囊殼，本品為無色至微黃色顆粒狀固體。
鑒別(1)膠囊劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按膠囊劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查 膠囊劑外觀整潔，無粘結(jié)、變形或破裂，無異味。內(nèi)容物干燥，松緊適度，混合均勻。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法 取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質(zhì)總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％.
含量測定取本品，棄膠囊殼，將內(nèi)容物研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得。
裝量差異取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容物(不得損失囊殼)，用小刷拭凈硬膠囊殼，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝量，每粒裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的膠囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的1倍。(中國藥典2005年版二部附錄I E)崩解時(shí)限按中國藥典，采用吊籃法，取膠囊劑6粒，置崩解儀中進(jìn)行試驗(yàn)，膠囊劑應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解，如有1粒不能完全崩解，應(yīng)另取6粒，按上法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。(中國藥典2005年版二部附錄X A)微生物限度檢查細(xì)菌數(shù) 每1g不得超過1000個(gè)。
霉菌和酵母菌數(shù) 每1g不得過100個(gè)。
大腸埃希菌 每1g不得檢出。(中國藥典2005年版二部附錄XI J)本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，其中顆粒制劑的質(zhì)量控制方法如下鹽酸法舒地爾顆粒劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為鹽酸法舒地爾的普通顆粒劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N3O2S·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
性狀棄包裝，本品為無色至微黃色顆粒狀固體。
鑒別(1)顆粒劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按顆粒劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查 顆粒劑干燥，外觀均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等。
有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法 取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質(zhì)總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％.
含量測定取本品，棄包裝，將顆粒研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得。
粒度按中國藥典，照粒度和粒度分布測定法(中國藥典2005年版二部附錄IX E第二法(2))檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的15％。
干燥失重按中國藥典，照干燥失重測定法(中國藥典2005年版附錄VIII L)應(yīng)符合要求。
溶化性取供試品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，不得有異物(中國藥典2005年版附錄I N)裝量差異取供試品10袋，除去包裝，分別精密稱定每袋內(nèi)容物重量后，求出每袋內(nèi)容物裝量與平均裝量，每袋裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的顆粒劑不得多于2袋，并不得有1袋超出裝量差異限度的1倍。(中國藥典2005年版二部附錄I N)本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，其中片劑的質(zhì)量控制方法如下鹽酸法舒地爾口服片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為鹽酸法舒地爾的普通片劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N3O2S·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
性狀本品為白色至微黃色片狀固體。
鑒別(1)片劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按片劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查片型為扁圓柱狀，片形一致；片面完整光潔，邊緣整齊；色澤均勻，為白至淡黃色。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法 取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜志總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％.
含量測定取本品，研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得。
片重差異具體檢測方法為，取同一批號的產(chǎn)品20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，按中國藥典規(guī)定的片重差異限度的要求(中國藥典2005年版附錄二I A)，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
硬度采用國產(chǎn)片劑四用儀，將藥片立于兩個(gè)壓板之間，沿直徑方向徐徐加壓，剛剛破碎時(shí)的壓力即為該片劑的硬度，片劑能承受29.4-39.2N的壓力即認(rèn)為合格。每批產(chǎn)品取10片藥片，測得各片破碎時(shí)承受的壓力，取平均值作為硬度測定值。
脆碎度采用羅許脆碎儀法，將同一批號的產(chǎn)品至少20片，刷去表面粘附的細(xì)粉，稱量，放入以25r/min轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的鼓中互相碰撞和摩擦。試驗(yàn)4-5分鐘或轉(zhuǎn)動(dòng)100轉(zhuǎn)后，停止轉(zhuǎn)動(dòng)，取出片劑稱重，與原重量相比，計(jì)算片劑損失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％為合格。
崩解時(shí)限按中國藥典，采用吊籃法，取藥片6片，置崩解儀中進(jìn)行試驗(yàn)，各藥片均在30min內(nèi)全部崩解成能通過直徑2mm篩孔的顆?；蚍勰?，崩解度合格(中國藥典2005年版二部附錄二X A)。
微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)每1g不得超過1000個(gè)。
霉菌和酵母菌數(shù) 每1g不得過100個(gè)。
大腸埃希菌 每1g不得檢出。(中國藥典2005年版二部附錄XI J)以上質(zhì)量控制方法中，其中所述“本品”，對于膠囊劑是根據(jù)實(shí)施例3方法制備的制劑，對于顆粒劑是根據(jù)實(shí)施例2方法制備的制劑，對于片劑是根據(jù)實(shí)施例1方法制備的制劑。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。
鹽酸法舒地爾膠囊劑穩(wěn)定性考察(批號20030512)
鹽酸法舒地爾片劑穩(wěn)定性考察(批號 20030520)
鹽酸法舒地爾顆粒劑穩(wěn)定性考察(批號 20030307) 本發(fā)明的鹽酸法舒地爾口服制劑，經(jīng)過優(yōu)選的制劑配方的選擇，得到了穩(wěn)定，有效，使用方便的口服藥物制劑。本發(fā)明優(yōu)選的片劑，膠囊，顆粒劑配方，經(jīng)過比較實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其特別的穩(wěn)定，而且生物利用度高，制備簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)，貯存期延長了，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1片劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml歐巴代AMB(Opadry) 12.5g羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g鈦白粉 6g制備方法將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。將得到顆粒加入羧甲基淀粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，制成素片。再將12.5g歐巴代AMB溶于160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液。在包衣鍋內(nèi)用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動(dòng)著的素片上，使均勻涂布，吹熱風(fēng)至干燥，如此反復(fù)操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
實(shí)施例2顆粒劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g制備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。
實(shí)施例3膠囊劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 8g水 560ml羧甲基淀粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g乙醇80ml制備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。整粒后，再將預(yù)先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進(jìn)入流化室的顆粒、滑石粉進(jìn)行包衣。過篩整粒后，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑。
實(shí)施例4顆粒劑鹽酸法舒地爾40g乳糖75g羥丙基纖維素(HPC) 2g水 400ml羧甲基淀粉鈉(CMS Na)6g制備方法為將40g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將2g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將75g乳糖和6g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。
實(shí)施例5顆粒劑鹽酸法舒地爾160g乳糖300g羥丙基纖維素(HPC) 8g水 400羧甲基淀粉鈉(CMS Na)24g制備方法為將160g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將8g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。采用流化沸騰制粒法，將300g乳糖和24g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸法舒地爾制劑，其特征在于，是經(jīng)口服用的，由活性成分鹽酸法舒地爾和適合制成口服藥物的藥物可接受的載體組成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，是片劑、膠囊或顆粒劑。
3.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，其中所述適合制成口服藥物的藥物可接受的載體選自乳糖、羥丙基纖維素、水、歐巴代AMB、羧甲基淀粉鈉、滑石粉、鈦白粉、乙醇。
4.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述制劑，對于1000片片劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC)2-8g水 適量歐巴代AMB(Opadry)6-25g羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 6-24g滑石粉 4-16g鈦白粉 3-12g
5.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述制劑，對于1000粒膠囊劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC)2-8g水 適量羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 6-24g滑石粉 4-16g乙醇 適量
6.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述制劑，對于1000包顆粒劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基淀粉鈉(CMS Na)6-24g
7.權(quán)利要求1的制劑的制備方法，其特征在于，對于顆粒劑經(jīng)過以下步驟a.將80g鹽酸法舒地爾溶于250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液；將4g羥丙基纖維素溶于150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液；采用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基淀粉鈉放進(jìn)流化室篩網(wǎng)上于60℃的熱空氣中呈沸騰狀態(tài)，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態(tài)的乳糖和羧甲基淀粉鈉的混合物與主藥開始聚結(jié)成粒狀，經(jīng)過反復(fù)噴霧、干燥，得顆粒；b.對于膠囊劑還經(jīng)過將預(yù)先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進(jìn)入流化室的顆粒、滑石粉進(jìn)行包衣；過篩整粒后，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑；c.對于片劑還經(jīng)過將a步驟得到的顆粒加入羧甲基淀粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，制成素片；再將12.5g歐巴代AMB溶于160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液；在包衣鍋內(nèi)用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動(dòng)著的素片上，使均勻涂布，吹熱風(fēng)至干燥，如此反復(fù)操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
8.權(quán)利要求1的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于膠囊劑其步驟如下性狀棄膠囊殼，本品為無色至微黃色顆粒狀固體；鑒別(1)膠囊劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按膠囊劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；檢查外觀檢查膠囊劑外觀整潔，無粘結(jié)、變形或破裂，無異味，內(nèi)容物干燥，松緊適度，混合均勻；有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；測定法取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質(zhì)總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％；含量測定取本品，棄膠囊殼，將內(nèi)容物研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得；裝量差異取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容物(不得損失囊殼)，用小刷拭凈硬膠囊殼，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝量，每粒裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的膠囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的1倍；崩解時(shí)限按中國藥典，采用吊籃法，取膠囊劑6粒，置崩解儀中進(jìn)行試驗(yàn)，膠囊劑應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解，如有1粒不能完全崩解，應(yīng)另取6粒，按上法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定；微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)每1g不得超過1000個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過100個(gè)；大腸埃希菌每1g不得檢出；
9.權(quán)利要求1的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于顆粒劑其步驟如下性狀棄包裝，本品為無色至微黃色顆粒狀固體；鑒別(1)顆粒劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按顆粒劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；檢查外觀檢查顆粒劑干燥，外觀均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等；有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；測定法取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質(zhì)總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％；含量測定取本品，棄包裝，將顆粒研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得；粒度按中國藥典，照粒度和粒度分布測定法(中國藥典2005年版二部附錄IX E第二法(2))檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的15％；干燥失重按中國藥典，照干燥失重測定法(中國藥典2005年版附錄VIII L)應(yīng)符合要求；溶化性取供試品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，不得有異物；裝量差異取供試品10袋，除去包裝，分別精密稱定每袋內(nèi)容物重量后，求出每袋內(nèi)容物裝量與平均裝量，每袋裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的顆粒劑不得多于2袋，并不得有1袋超出裝量差異限度的1倍；
10.權(quán)利要求1的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，對于片劑其步驟如下性狀本品為白色至微黃色片狀固體；鑒別(1)片劑樣品主成分UV檢測取含量測定項(xiàng)下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結(jié)果是否有干擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料制成空白片，按含量測定項(xiàng)下配制溶液的方法配制溶液，再按片劑樣品主成分UV檢測項(xiàng)下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無干擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；檢查外觀檢查片型為扁圓柱狀，片形一致；片面完整光潔，邊緣整齊；色澤均勻，為白至淡黃色；有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動(dòng)相；檢測波長為275nm，理論板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算，應(yīng)不低于6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；測定法取本品，研碎后加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續(xù)濾液加流動(dòng)相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜志總量不得超過1.0％，單一雜質(zhì)不得超過0.3％；含量測定取本品，研碎，加水制成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得；片重差異具體檢測方法為，取同一批號的產(chǎn)品20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，按中國藥典規(guī)定的片重差異限度的要求，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍；硬度采用國產(chǎn)片劑四用儀，將藥片立于兩個(gè)壓板之間，沿直徑方向徐徐加壓，剛剛破碎時(shí)的壓力即為該片劑的硬度，片劑能承受29.4-39.2N的壓力即認(rèn)為合格；每批產(chǎn)品取10片藥片，測得各片破碎時(shí)承受的壓力，取平均值作為硬度測定值；脆碎度采用羅許脆碎儀法，將同一批號的產(chǎn)品至少20片，刷去表面粘附的細(xì)粉，稱量，放入以25r/min轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的鼓中互相碰撞和摩擦；試驗(yàn)4-5分鐘或轉(zhuǎn)動(dòng)100轉(zhuǎn)后，停止轉(zhuǎn)動(dòng)，取出片劑稱重，與原重量相比，計(jì)算片劑損失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％為合格；崩解時(shí)限按中國藥典，采用吊籃法，取藥片6片，置崩解儀中進(jìn)行試驗(yàn)，各藥片均在30min內(nèi)全部崩解成能通過直徑2mm篩孔的顆粒或粉末，崩解度合格；微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)每1g不得超過1000個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過100個(gè)；大腸埃希菌每1g不得檢出。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾口服制劑，特別是一種用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善的鹽酸法舒地爾的口服藥物制劑，優(yōu)選的是片劑、膠囊和顆粒劑。
文檔編號A61K9/48GK1813762SQ20051013009
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日
發(fā)明者姚小青 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司