專利名稱：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物、它們的制備方法及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并二噻嗪化合物、它們的制備方法及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
現(xiàn)已認識到興奮性氨基酸、特別是谷氨酸，在神經(jīng)元可塑性的生理過程以及學習和記憶的機制中起著重要作用。病生理學研究清楚地表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與阿爾茨海默氏癥的發(fā)展密切相關(Neuroscience andBiobeheavioural Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-31)。
此外，近年來的大量研究證實了興奮性氨基酸受體亞型的存在以及它們的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體在生理性神經(jīng)元興奮性現(xiàn)象，特別是與記憶過程有關的現(xiàn)象中顯示出最大程度的相關性。例如，已證實學習和AMPA與其在海馬中的受體結合的增加有關，而海馬是對于記憶和認知過程非常重要的腦內(nèi)區(qū)域之一。前不久還報道了促智物質(zhì)如縮氨脲可以正性調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞的AMPA受體(Journal ofNeurochemistry，1992，58，1199-1204)。
文獻中，具有苯并酰胺結構的化合物被描述為具有相同的作用機制并能改善記憶功能(Synapse，1993，15，326-329)。在這些新的藥理學物質(zhì)中，化合物BA74具有最強活性。
最后，專利說明書EP692484記載了可以促進AMPA流的苯并噻二嗪化合物，專利申請WO99/42456特別記載了某些作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻二嗪化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物除了本身是新化合物之外，它們還出人意料地對AMPA流表現(xiàn)出明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術所述類似結構化合物活性的藥理學活性。它們可用作AMPA調(diào)節(jié)劑，用于治療或預防與下列因素有關的記憶和認知障礙年齡、焦慮或抑郁綜合征、進行性神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏癥、Pick病、杭廷頓舞蹈癥、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中R1表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR3R4基團或NR3基團，其中R3表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，且R4表示氫原子或鹵原子，或者A表示氮原子，并且與相鄰的-CHR1-基團一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3，Y表示(C2-C6)亞烷基鏈，該鏈可任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和鹵原子的取代基取代并且其中的一個-CH2-基團可以被基團 置換，其中p是1、2、3或4，或者
Y表示上面定義的基團 X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任選地被一或兩個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和 的基團取代)或雜環(huán)基，其中R5表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或P(O)OR13OR14基團，R6表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R5和R6與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)基，R8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者C(O)R15基團，R9表示羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任選地被一或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)，R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同，各自表示氫原子；可任選地被一個或多個鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直鏈或支鏈的；或者芳基，n和t，可以相同或不同，各自表示0、1或2，其中◆雜環(huán)基是指包含1-4個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子的、單環(huán)或雙環(huán)的、芳族或非芳族基團，該基團可任選地被一個或多個相同或不同的選自下列的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代(thioxo)、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?可任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰氨基，◆芳基是指單環(huán)芳族基團或者其中至少一個環(huán)是芳族基團的雙環(huán)基團，該芳族基團包含5-10個碳原子，可任選地被一個或多個相同或不同的選自下列的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(可任選地被一個或多個羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒅辨溁蛑ф?C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈?、氨基羰基(可任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?可任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、一-或二-((C1-C6)烷基磺?；?氨基、一-或二-(三氟甲基磺?；?氨基、PO(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb可以相同或不同，各自表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基、苯基(可任選地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的基團取代)。
可提及的可藥用酸(并非意味著限制)有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可提及的可藥用堿(并非意味著限制)有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
本發(fā)明尤其涉及如下式(I)化合物，其中A表示氮原子，并且與相鄰的-CHR1-基團一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3，更優(yōu)選表示環(huán) R2優(yōu)選是氫原子。
Y優(yōu)選表示未取代或取代的包含2或3個碳原子的亞烷基鏈。當存在時，代表Y的亞烷基鏈的取代基優(yōu)選是氟原子或甲基。
X優(yōu)選是NR5R6或者C(O)R9，更優(yōu)選是基團NHSO2R11，其中R11優(yōu)選表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(I)化合物，它們是
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代(dioxido)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺，●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸，●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺，●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺，●N-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺，●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)-2-丙磺酰胺，●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺，●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺，●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)-N，N-二甲基胺，●N-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于用式(II)化合物作為原料， 其中A、R1和R2如式(I)所定義，符號 表示單鍵或雙鍵，將其與式(III)的硼酸化合物在乙酸銅(II)的存在下反應，
其中Z表示直鏈或支鏈(C1-C6)?；⑵渲械腦和Y如式(I)所定義的基團-Y-X或者其中的Y如式(I)所定義且X′表示氰基或羧基的基團-Y-X′，直接地，或者在通過金屬氫化物還原(當符號 表示雙鍵時)和/或任選地將X′基團或酰基轉(zhuǎn)化后，得到式(I)化合物， 如果需要，可采用常規(guī)純化技術純化該式(I)化合物；如果合適，以常規(guī)分離技術將式(1)化合物分離為其異構體；并且如果需要，用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
上文定義的式(II)化合物通過常規(guī)有機化學反應，特別是WO03053979中描述的方法獲得。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的式(I)化合物和一種或多種適合的、惰性、無毒的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可提及的尤其是適于口服、非胃腸(靜脈或皮下)或者鼻給藥的那些，片劑或糖丸劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、注射劑、可飲用混懸劑等。
有益的劑量可依據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重在每日1-500mg范圍內(nèi)變化，該劑量可以一次性服用或分次服用。
下列實施例舉例說明了本發(fā)明，但并不以任何方式限制本發(fā)明。
使用的原料是已知產(chǎn)品或者按照本領域已知的操作規(guī)程制備。實施例中所述化合物的結構式是經(jīng)常規(guī)質(zhì)譜技術(紅外、NMR、質(zhì)譜等)證實的。
實施例實施例1N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺將25ml二氯甲烷、240μl(2.96mmol)吡啶、238mg(0.99mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、2.5g 4埃分子篩、340mg(1.48mmol)4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基硼酸和270mg(1.48mmol)Cu(OAc)2加到100ml錐形瓶中。將該懸浮液在室溫下敞口劇烈攪拌。4小時30分鐘后，反應混合物用另外的50ml二氯甲烷稀釋并過濾該懸浮液。將濾液蒸發(fā)至干，殘余物順序進行兩次硅膠柱色譜，第一次色譜過程用二氯甲烷/丙酮(96/4)洗脫，第二次用二氯甲烷/乙酸乙酯(70/30)洗脫。所得無色油狀物通過在乙醚和數(shù)滴異丙醇的混合液中研制結晶，過濾后，獲得白色粉末形式的標題化合物。
熔點99-102℃元素微量分析C H N S理論值％ 52.165.309.6014.66實驗值％ 52.575.429.6714.92實施例23-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸步驟A3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸甲酯按照實施例1的方法，將2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物與4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基硼酸反應獲得標題化合物，不同的是使反應時間延長至48小時。經(jīng)硅膠柱色譜用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脫進行純化。
熔點138-140℃元素微量分析C H N S理論值％59.99 5.037.00 8.01實驗值％59.96 5.126.90 7.51
步驟B3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸將580mg(1.45mmol)步驟A獲得的化合物在9ml 1N HCl中的懸浮液回流攪拌5小時。該反應混合物然后用水稀釋并過濾該懸浮液，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點216-222℃元素微量分析C HN S理論值％59.06 4.70 7.25 8.30實驗值％59.34 4.87 7.27 8.35步驟C3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸將62mg(1.63mmol)NaBH4加到210mg(0.54mmol)前一步驟的化合物在6ml乙醇中的懸浮液中。室攪攪拌2小時后，將反應溶液在冰浴中冷卻并加入1N HCl酸化。該粘性懸浮液用二氯甲烷萃??；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制，過濾形成的白色固體，得到標題化合物。
熔點178-183℃元素微量分析C HN S理論值％ 58.75 5.19 7.21 8.25實驗值％ 58.73 5.24 7.11 8.41實施例33-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺步驟A3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺將415mg(1.30mmol)TBTU加到實施例2步驟B獲得的化合物(500mg，1.30mmol)在25ml二氯甲烷中的懸浮液中。室溫下將該懸浮液攪拌10分鐘后加入293μl(1.68mmol)二異丙基乙基胺。該反應混合物形成溶液。繼續(xù)攪拌10分鐘。該溶液然后以氨氣飽和并繼續(xù)攪拌30分鐘。薄層色譜(乙酸乙酯)顯示所有原料已經(jīng)消失。然后加入1N HCl酸化反應混合物；潷去有機層，洗滌(用水，然后用飽和氯化鈉溶液)、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制，過濾形成的白色固體得到標題產(chǎn)物。
熔點178-183℃步驟B3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺按照實施例2步驟C的方法，以步驟A獲得的化合物為原料進行制備。
熔點195-198℃元素微量分析C H N S理論值％ 58.95.4610.85 8.28實驗值％ 58.55 5.4710.40 8.24實施例43-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺步驟A3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基1-N，N-二甲基丙酰胺按照實施例3步驟A的方法進行制備，但用2M二甲胺的THF溶液代替氨氣。通過硅膠柱色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇98/2的混合液洗脫。
熔點77-80℃步驟B3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]-N，N-二甲基丙酰胺按照實施例2步驟C的方法，以步驟A獲得的化合物為原料進行制備。通過硅膠柱色譜進行純化，用二氯甲烷/丙酮90/10的混合液洗脫。
熔點189-192℃元素微量分析C HN S理論值％ 60.706.06 10.11 7.72實驗值％ 61.246.37 10.16 7.68實施例5N-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺步驟A(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺將192mg(5.06mmol)LiAlH4少量多次地加到實施例3步驟A獲得的化合物(390mg，1.01mmol)在20mg THF中的懸浮液中并將該反應混合物回流攪拌1小時30分鐘。將反應混合物在冰浴中冷卻并滴加氯化銨水溶液進行處理。濾出鋁鹽并用THF漂洗，然后用丙酮洗滌，濃縮濾液。濾液用二氯甲烷稀釋，并用1NHCl萃取標題的胺。酸性水相用二氯甲烷洗滌，用10％碳酸氫鈉溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。收集有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制，過濾形成的白色固體得到標題化合物。
熔點126-131℃步驟BN-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-cl[1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙基]甲磺酰胺0℃下，向冰浴中冷卻的步驟A獲得的化合物(106mg，0.28mmol)的2ml二氯甲烷溶液中加入59μl(0.43mmol)三乙胺，然后滴加溶于2ml二氯甲烷中的74mg(0.43mmol)甲磺酸。反應溶液攪拌2小時，同時使其恢復到室溫。有機相用1N HCl洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，將標題化合物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/丙酮95/5的混合液洗脫。
熔點65-69℃元素微量分析C H N S理論值％ 53.20 5.589.31 14.20實驗值％ 53.24 5.649.12 14.40實施例6N-((2S)-2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)丙烷-2-磺酰胺按照實施例1的方法，通過將2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物與4-{1-氟-2-[(異丙基磺?；?氨基]-1-甲基-乙基}苯基硼酸反應獲得標題化合物，不同的是使反應時間延長至16小時。順序進行兩次硅膠柱色譜進行純化，第一次色譜過程用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫，第二次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30)洗脫。
熔點90℃元素微量分析C H N S理論值％ 53.105.678.4412.89實驗值％ 53.815.768.2112.72實施例7N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺步驟A1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮按照實施例1的方法，將2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物與4-乙?；交鹚岱磻@得標題化合物，不同的是使反應時間延長至16小時。通過硅膠柱色譜進行純化，用二氯甲烷/丙酮(98/2)洗脫。
熔點150-152℃步驟B1-氨基-2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-醇向包含1.0g(2.79mmol)步驟A獲得的化合物、23mg(0.09mmol)18-冠-6-醚和18.5mg(0.28mmol)KCN的25mlTHF溶液中滴加840μl(6.26mmol)TMSCN。反應溶液在室溫攪拌3小時，然后少量多次地加入424mg(11.2mmol)LiAlH4。1小時30分鐘后，滴加飽和氯化鈉水溶液水解過量氫化物。將反應混合物過濾，固體用THF沖洗數(shù)次并蒸發(fā)濾液，得到白色固體狀標題化合物。
熔點76-78℃步驟CN-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-羥基丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟B獲得的化合物(640mg，1.64mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入354μl(2.53mmol)三乙胺，然后滴加溶于10ml二氯甲烷的441mg(2.53mmol)甲磺酸酐。將反應溶液攪拌2小時，同時使其恢復到室溫。有機相用1N HCl洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇96/4混合液洗脫。
熔點90-92℃步驟DN-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟C獲得的化合物(230mg，0.49mmol)的15ml二氯甲烷溶液中滴加133μl(0.99mmol)DAST。將反應溶液攪拌2小時，同時使其恢復到室溫。有機相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫。
熔點84-86℃元素微量分析C HN S理論值％51.16 5.15 8.95 13.66實驗值％51.34 5.48 8.91 14.16實施例8N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺步驟A2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙腈將840mg(4.30mmol)甲苯磺?；谆碳拥綄嵤├?步驟A的化合物(700mg，1.95mmol)在25ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。將反應溶液冷卻到-25℃，滴加6ml(6mmol)1M叔丁醇鉀的THF溶液。該反應混合物在-25℃攪拌30分鐘后，經(jīng)1小時使其恢復到室溫。加入1N鹽酸后，反應混合物用乙酸乙酯萃??；收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫得到白色固體狀標題化合物。
步驟B(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺將200mg(5.25mmol)LiAlH4少量多次地加入485mg(1.31mmol)步驟A的化合物在15mlTHF中的溶液中。反應3小時后，滴加飽和氯化鈉水溶液水解過量氫化物。將反應混合物過濾，固體用THF沖洗數(shù)次并蒸發(fā)濾液，得到白色固體狀標題化合物。
步驟CN-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c ][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟B獲得的化合物(394mg，1.06mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入441μl(3.17mmol)三乙胺，然后滴加溶于5ml二氯甲烷的404mg(2.32mmol)甲磺酸酐。將反應溶液攪拌2小時，同時使其恢復到室溫。有機相用1N HCl洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫。熔點83-85℃元素微量分析C H NS理論值％ 53.25.58 9.31 14.2實驗值％ 53.53 5.67 9.05 14.26實施例9(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲基胺步驟A{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸甲酯按照實施例1的方法，將2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][11，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物與4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸反應獲得標題化合物，不同的是使反應時間延長至16小時。經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫。
熔點140-142℃步驟B{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸將步驟A獲得的酯(538mg，1.38mmol)在6ml氫氧化鈉溶液中的懸浮液于100℃攪拌3小時30分鐘。該反應溶液用1N HCl酸化，濾出白色沉淀得到標題化合物。
熔點166-169℃
步驟C2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺按照實施例3步驟A的方法，但用2M二甲胺的THF溶液代替氨氣并且用步驟B獲得的化合物代替3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酸。通過硅膠柱色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫，然后用水結晶。
熔點154℃元素微量分析C HN S理論值％59.835.77 10.47 7.99實驗值％59.785.81 10.28 7.95步驟D(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲胺按照實施例8步驟B的方法進行制備。通過硅膠柱色譜進行純化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.3混合液洗脫，然后在乙醚中結晶。
熔點159℃元素微量分析C H NS理論值％ 61.99 6.5 10.84 8.58實驗值％ 62.25 6.64 10.50 8.25實施例10N-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺步驟A[1-(4-碘苯基)環(huán)丙基]胺將7.09ml(24.01mmol)Ti(OiPr)4加到4-碘苯甲腈(5.0g，21.83mmol)的140ml無水乙醚溶液中并使反應混合物冷卻到-65℃。然后向所得溶液中滴加16ml(48.00mmol)3M乙基溴化鎂的乙醚溶液，使反應混合物回復至室溫。在室溫繼續(xù)攪拌1小時后，加入5.53ml(43.66mmol)BF3·OEt2。在室溫繼續(xù)攪拌1小時15分鐘，加入65ml1NHCl。獲得兩相懸浮液；加入300ml乙醚和200ml 1N氫氧化鈉溶液。過濾該懸浮液，濾液用乙醚萃取兩次。收集有機相，洗滌(水、飽和氯化鈉溶液)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至一半。殘留溶液用1NHCl萃取，用濃氫氧化鈉溶液將其調(diào)至堿性，由此沉淀出預期的胺。
熔點69-72℃元素微量分析C H N S理論值％ 41.72 3.89 5.41 48.98實驗值％ 41.79 3.96 5.35 49.35步驟BN-[1-(4-碘苯基)環(huán)丙基]甲磺酰胺向步驟A獲得的化合物(3g，11.58mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入2.7ml(18.05mmol)DBU，然后滴加用20ml二氯甲烷稀釋的2.09g(12mmol)甲磺酸酐。將該溶液在室溫攪拌過夜，然后加入20ml1NHCl。潷去有機相，洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)后，將殘余物進行硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)獲得標題化合物。
熔點101-102℃步驟CN-{1-[4-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]環(huán)丙基]甲磺酰胺將1.75g(5.19mmol)步驟B獲得的化合物、1.71g(7.27mmol)二(頻那醇)二硼、1.53g(15.57mmol)AcOK和127mg(0.156mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2在20ml DMSO中的混合物在氮氣氛下于85℃攪拌30分鐘。室溫下，加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取三次。收集有機相，洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)后，將殘余物進行硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯96/4)得到標題化合物。
元素微量分析C H N S理論值％56.987.174.15 9.51實驗值％57.117.204.19 9.70步驟D(4-{1-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)硼酸將810mg(2.40mmol)步驟C獲得的化合物、1.95g(9.12mmol)NaIO4在25ml丙酮和7ml 1M乙酸銨水溶液的混合液中的懸浮液在室溫攪拌24小時。過濾固體并用大量丙酮沖洗。將濾液濃縮至一半，殘留溶液用乙酸乙酯萃取。將有機相洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)后，獲得標題化合物。
步驟EN-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺將由290ml(1.21mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、465mg(1.82mmol)步驟D獲得的化合物、330mg(1.82mmol)乙酸銅(II)、294μl(3.64mmol)吡啶和約3.5g 4埃分子篩組成的在35ml二氯甲烷中的懸浮液在室溫攪拌5小時。將反應混合物過濾并用二氯甲烷/甲醇(1/1)漂洗。將濾液濃縮并直接上樣于硅膠柱，用二氯甲烷/丙酮96/4洗脫。收集包含預期化合物的餾份并蒸發(fā)，將殘余物加到少量乙醚中。過濾固體，收集得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點192-194℃元素微量分析C H N S理論值％53.44 5.16 9.35 14.27實驗值％53.52 5.53 9.08 14.76
本發(fā)明化合物的藥理學研究爪蟾卵母細胞中由AMPA誘導的興奮性電流的研究a-方法通過硫氰酸胍/苯酚/氯仿法由雄性Wistar大鼠的大腦皮質(zhì)制備mRNA。采用寡-dT纖維素色譜分離聚(A+)mRNA并以每個卵母細胞50ng的水平注射。將卵母細胞在18℃培養(yǎng)2-3天以使受體表達，然后將其在8-10℃貯存。通過雙電極“電壓-鉗”法，在OR2介質(zhì)中，在Plexiglass室中于20-24℃進行電生理記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，將第三個電極置于浴液中作為參考。
所有化合物均經(jīng)由培養(yǎng)介質(zhì)施用并在施用期結束時測量電流。AMPA以10μM濃度使用。對于研究的每種化合物，測定其使僅由AMPA誘導的電流強度(5-50nA)加倍(EC2X)或者五倍化(EC5X)的濃度。
b-結果本發(fā)明化合物顯著增強AMPA的興奮性作用并且它們的活性明顯高于文獻化合物的活性。
例如，實施例1化合物的EC2X為0.1μM。
藥物組合物制備1000片的配方，其中每片含100mgN-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺(實施例1)…………………100g羥丙基纖維素……………………………………………………………2g小麥淀粉…………………………………………………………………10g乳糖………………………………………………………………………100g硬脂酸鎂…………………………………………………………………3g滑石………………………………………………………………………3g
權利要求
1.式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中R1表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR3R4基團或NR3基團，其中R3表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，且R4表示氫原子或鹵原子，或者A表示氮原子，并且與相鄰的-CHR1-基團一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3，Y表示(C2-C6)亞烷基鏈，該鏈可任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和鹵原子的取代基取代并且其中的一個-CH2-基團可以被基團 置換，其中p是1、2、3或4，或者Y表示上面定義的基團 X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任選地被一或兩個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和 的基團取代)或雜環(huán)基，其中R5表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或P(O)OR13OR14基團，R6表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R5和R6與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)基，R8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者C(O)R15基團，R9表示羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任選地被一或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)，R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同，各自表示氫原子；可任選地被一個或多個鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直鏈或支鏈的；或者芳基，n和t，可以相同或不同，各自表示0、1或2。
2.權利要求1的式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中A表示氮原子并且與相鄰的-CHR1-基團一起形成環(huán)
3.權利要求1的式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R2表示氫原子。
4.權利要求1的式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中Y表示包含2或3個碳原子的亞烷基鏈。
5.權利要求1的式(I)化合物及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中X表示NR5R6或者C(O)R9。
6.權利要求1的式(I)化合物，它是N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺及其對映體和非對映體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
7.權利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于用式(II)化合物作為原料， 其中A、R1和R2如式(I)所定義，符號 表示單鍵或雙鍵，將其與式(III)的硼酸化合物在乙酸銅(II)的存在下反應， 其中Z表示直鏈或支鏈(C1-C6)?；⑵渲械腦和Y如式(I)所定義的基團-Y-X或者其中的Y如式(I)所定義且X′表示氰基或羧基的基團-Y-X′，直接地，或者在通過金屬氫化物還原(當符號 表示雙鍵時)和/或任選地將X′基團或酰基轉(zhuǎn)化后，得到式(I)化合物， 如果需要，可采用常規(guī)純化技術純化該式(I)化合物；如果合適，以常規(guī)分離技術將式(I)化合物分離為其異構體；并且如果需要，用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
8.藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1-6任一項的化合物和一種或多種惰性、無毒的可藥用賦形劑或載體。
9.用作AMPA調(diào)節(jié)藥物的權利要求8的藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1-6任一項的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其異構體和加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/549GK1785982SQ20051013012
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月12日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者P·德索斯, A·科爾迪, P·萊斯塔格, L·達諾貝爾 申請人:瑟維爾實驗室